Niedobory

immunologiczne

Immunostymulacja,

Immunosupresja

Wykład 10

Funkcje układu

immunologicznego

1. Odporność przeciwzakaźna
2. Nadzór immunologiczny

:

- eliminacja komórek zmienionych

antygenowo

3. Regulacja odpowiedzi immunologicznej:

- tolerancja własnych antygenów
- ograniczanie odpowiedzi nadmiernej
- hamowanie proliferacji komórek

układu immunologicznego

• Sprawnie funkcjonujący układ

immunologiczny uczestniczy w
obronie przed zewnątrzpochodnymi
patogenami, nowotworami, usuwaniu
produktów reakcji immunologicznych i
obumarłych tkanek

• Wszystkie jego elementy są ze sobą

związane i odgrywają rolę regulacyjną

Niedobór (defekt)

immunologiczny

• To

brak efektywności działania jakiegoś

elementu układu immunoloicznego

i

jego następstwa w postaci:

• - podatności na zakażenia, również

mało chorobotwórczymi drobnoustrojami
i rozwój chorób w ich następstwie

• - rozwoju nowotworów
• - zaburzeń regulacji – choroby

autoimmunologiczne i alergie

Niedobory

immunologiczne

• Pierwotne

– wrodzone, związane z

genetycznie uwarunkowanymi
defektami mechanizmów
odpornościowych

• Wtórne

– nabyte, wynikające z innych

zaburzeń chorobowych lub
uwarunkowań środowiskowych

Niedobory odporności

• Złożone

– dotyczące kilku mechanizmów i

obejmujące zarówno reakcje humoralne jak i
komórkowe, swoiste i nieswoiste

• Z przewagą zaburzeń produkcji

przeciwciał(humoralne)

• Z przewagą upośledzenia reakcji komórkowych
• Wybiórcze

defekty mechanizmów

nieswoistych – komórek żernych lub
dopełniacza

• Wybiórcze (selektywne)

defekty odporności

humoralnej

Złożone niedobory

odporności

• Najcięższe upośledzenie odporności

wynika z braku aktywności komórek
macierzystych szpiku oraz komórek
fagocytujących

• Defekt dotyczy wówczas zarówno

odporności humoralnej
(przeciwciałowej) jak i swoistej i
nieswoistej komórkowej oraz regulacji
immunologicznej

Humoralne defekty

odporności

• Brak, obniżenie stężenia lub produkcja

przeciwciał niepełnowartościowych
→

zaburzenia opsonizacji i fagocytozy

• Zwiększona podatność na zakażenia

drobnoustrojami fizjologicznie
niszczonymi w reakcjach humoralnych –
bakteriami pasożytującymi
zewnątrzkomórkowo, zwłaszcza
otoczkujacymi (pneumokoki,
meningokoki, pałeczki Haemophilus)

Komórkowe defekty

odporności

• Ich ciężkość zależy od nasilenia defektu

i rodzaju komórek których dotyczy.

• Niedobory komórkowe limfocytów T

objawiają się podatnością na
zakażenia drobnoustrojami
oportunistycznymi o charakterze
wewnątrzkomórkowym (wirusy,
grzyby, pierwotniaki, prątki gruźlicy)

Pierwotne (wrodzone)

niedobory odporności

• Pierwotne niedobory immunologiczne

występują głównie u dzieci, dziedziczą
się często w sposób sprzężony z płcią

• Bruton w 1952 r po raz pierwszy wykrył i

opisał niedobór immunologiczny u 8-
letniego chłopca z ciężkimi,
nawracającymi zakażeniami. W jego
surowicy nie było gammaglobulin
→

agammaglobulinemia Brutona

Objawy pierwotnych

niedoborów odporności

• Nawracające zakażenia dróg

oddechowych i uszu w okresie

noworodkowym i niemowlęcym

(powyżej 8 epizodów)

• Brak przyrostu masy ciała i

upośledzenie rozwoju fizycznego

• Nawracające ropnie skórne lub

narządowe

• Przewlekła drożdżyca j. ustnej lub

skóry u dzieci powyżej 1 r. ż.

• Występowanie rodzinne

Złożone pierwotne

niedobory odporności

• Często skojarzone są z innymi defektami,

mają przebieg ciężki, zwykle letalny

• -

Ciężki złożony niedobór odporności

–

zaburzenia dojrzewania i różnicowania

komórek macierzystych szpiku

• Defekt syntezy cząstek MHC kl II =

zespół

nagich limfocytów

, brak receptora dla IL-

2 – defekt dotyczy czynności limfocytów T i

B

• Zespół Wiskott-Aldricha

(małopłytkowość) i

ataxia teleangiektazja

Objawy złożonych

niedoborów odporności

• Ujawniają się ok. 4 mies. życia w postaci

nawracających, ciężkich zakażeń dróg

oddechowych i ucha, biegunek

spowodowanych drobnoustrojami

oportunistycznymi, powikłań po

szczepieniu żywymi drobnoustrojami

(BCG,polio,odra)

• Zwykle podwyższone wartości IgE z alergią,

bywa obniżenie IgM.

• Zaburzenia chemotaksji makrofagów i

↓liczby limfocytów T i B. Zanik grasicy

• Częsty rozwój nowotworów i chorób

autoimmunologicznych

Niedobory immunologiczne

z przewagą zaburzeń

produkcji przeciwciał

• Agammaglobulinemia sprzężona z

chr.X (Brutona) – brak dojrzałych

limfocytów B -defekt produkcji przeciwciał

wszystkich klas

• Pospolity zmienny niedobór odporności

–zaburzenia interakcji pomiędzy

limfocytem T i B brak transformacji do

plazmocytów→niedobór przeciwciał

wszystkich klas przy prawidlowej liczbie

limfocytów B

Niedobory immunologiczne

z przewagą zaburzeń

produkcji przeciwciał cd.

• Przemijająca

hipogammaglobulinemia dziecięca
(przejściowa hipogammaglobulinemia
niemowląt)

• Izolowane niedobory poszczególnych

klas immunoglobulin – w następstwie
zaburzeń syntezy lub defektów
przełączenia z IgM do innych klas

Humoralne niedobory

immunologiczne

Pospolity zmienny niedobór odporności

Hypogammaglobulinemia dziecięca

Zaburzenia różnicowania

Agammaglobulinemia Brutona

Selektywne niedobory przeciwciał

Kom.

macierzysta

Kom.
plazmatyczna

przeciwcialo

Izolowane niedobory

przeciwciał

• Selektywny niedobór IgA

(typ4): - jedno

z najczęstszych zaburzeń odporności
wrodzonej (1/700 osób)

• Przebieg łagodny. Ujawnia się ok. 4 roku

życia w części przypadków później w postaci
nawracających zakażeń płuc, ucha,
biegunek. Może przebiegać bezobjawowo.
Niektóre leki (np. preparaty złota) pogłębiają
niedobór.

• Często towarzyszy alergia wziewna lub

pokarmowa

• Selektywny niedobór IgM

– słaba

odporność w stosunku do

polisacharydów bakterii otoczkujących→

ciężkie zakażenia dwoinkami zapalenia

płuc i zap. opon mózgowych

• Przemijająca

hipogammaglobulinemia niemowląt

– dotycząca głównie IgG utrzymuje się

pomiędzy 6 m a 2-3 rż. U niektórych

dzieci, ustępuje samoistnie

Objawy niedoborów

humoralnych

• Nawracające, uporczywe, trudno

poddające się leczeniu infekcje
pospolitymi patogenami wywołującymi

infekcje ropne

(zapalenia płuc, ucha

środkowego, zatok) i pierwotniakowe

• Uporczywe

biegunki i nietolerancja

pokarmowa

• Współistnienie

atopii i chorób

autoimmunizacyjnych

Niedobory z przewagą

zaburzeń odporności

komórkowej

• Niedorozwój grasicy i przytarczyc-

zespół DiGeorg′a – dominują objawy
endokrynologiczne, towarzyszą wady
serca i dużych naczyń

• Selektywny niedobór limfocytów T
• Zaburzenia odporności z podatnością na

zakażenia oportunistyczne (grzybicze i
pierwotniakowe), wywoływane przez
prątki oraz nowotworzenie, alergie i
autoimmunizację

Defekty odporności

nieswoistej

Zaburzenia fagocytozy:
• ↓liczby granulocytów -

neutropenie

(rodzinne, niemowlęce, cykliczne)

• Zaburzenia ruchliwości i chemotaksji

fagocytów (

zespół leniwych

makrofagów

)

• Defekty zabijania w mechanizmie

tlenowym–

przewlekła choroba

ziarniniakowa

Objawy zaburzeń

fagocytozy

• Nawracające

zakażenia zwłaszcza

gronkowcowe i drożdżakowe

• W przypadku defektów zabijania –

długotrwałe działanie chemotaktyczne
drobnoustrojów katalazo-dodatnich
→

ropnie

, nawracające zakażenia skóry

i błon śluzowych,

powiększenie węzłów

chłonnych, wątroby i śledziony

.

Niedobory dopełniacza

• występują rzadko (dziedziczenie recesywne)

• Rola dopełniacza=opsonizacja→

fagocytoza

bezpośrednia

liza

drobnoustrojów

usuwanie kompleksów

antygen-

przeciwciało

• Najczęściej występuje niedobór składowej C2

(1/10 000)

o różnym nasileniu→upośledzenie

klasycznej drogi aktywacji – skłonność do chorób
autoimmunologicznych z powodu
upośledzenia eliminacji fizjologicznie
powstających kompleksów immunologicznych

Niedobory dopełniacza

cd.

• Niedobór properdyny i składowych

drogi alternatywnej →zaburzenia
fagocytozy zwłaszcza bakterii
otoczkujących→

zakażenia

pneumokokowe i meningokokowe

Niedobór inhibitora

czynnika C1q dopełniacza

• Inhibitor C1q hamuje drogę klasyczną

dopełniacza oraz pośrednio układ kinin i
krzepnięcia

• Brak hamowania (↑C4 i kininy C2)

→Nawracające obrzęki skóry i tkanki
podskórnej pod wpływem bodźców
mechanicznych

• Napady obrzęku pojawiają się we wczesnym

dzieciństwie i występują rodzinnie
(dziedziczenie dominujące)

• Brak reakcji na leki przeciwhistaminowe

Obrzęk naczynioruchowy

Czynniki środowiska

wpływające na układ

immunologiczny

• Zanieczyszczenie środowiska
• Stres
• Palenie tytoniu
• Używki
• Stosowanie leków (immunosupresja

jatrogenna, antybiotyki,

parafarmaceutyki)

• Niewłaściwe nawyki żywieniowe
• Stosowanie szczepień selektywnymi

antygenami

Wpływ odżywiania na układ

immunologiczny

• Białka odpornościowe -immunoglobuliny i

cytokiny a także enzymy (dopełniacz)
wymagają do swej syntezy

aminokwasów

pochodzenia egzogennego podobnie jak
struktury komórkowe limfocytów

• Wiele enzymów wewnątrzkomórkowych

wymaga jako kofaktorów mikroelementów
(

jony Zn, Fe, Se, wit B6 i A)

• Niedobory białkowe powodują u dzieci

zaburzenia rozwoju (zanik) grasicy, u
dorosłych obniżenie nieswoistej i swoistej
odporności komórkowej

Wtórne (nabyte) niedobory

odporności

• Niedożywienie i wyniszczenie organizmu
• Choroby nowotworowe, zwłaszcza rozrosty

limfo-retikularne

• Immunosupresja farmakologiczna

(przewlekła sterydoterapia, chemioterapia
nowotworów, transplantologia)

• Urazy wielonarządowe i rozległe oparzenia
• Choroba popromienna
• Zanik aktywności układu

immunologicznego z wiekiem

Zespół nabytego

upośledzenia odporności

(AIDS)

• E: retrowirus HIV (HTLV-III), RNA- wirus
• Liczbę zakażonych szacuje się na ok. 30 ml

• Wirus wykazuje tropizm do cząstki CD4-

atakuje komórki Th i makrofagi, komórki

dendrytyczne oraz aktywowane limfocyty B

• Do rozwoju infekcji potrzebny jest dodatkowy

kofaktor (zakażenie innym wirusem latentnym

np.HSV6, CMV lub cząstka receptorowa)

• Wirus posiada białka o właściwościach

antygenowych: otoczki (gp120 i gp41), rdzenia

(p18,p24) i enzym odwrotną transkryptazę

Mechanizm uszkodzenia

komórek zakażonych HIV

• 1.Ekspresja białek wirusa w czasie jego replikacji

na powierzchni komórek APC w połączeniu z

antygenami MHC kl II→ indukcja powstawania

przeciwciał wiążących dopełniacz→

ADCC w

stosunku do komórki zakażonej

• 2. Białka wirusa połączone z cząstką MHC

kl.I→

inndukcja limfocytów Tc

→śmierć komórki

zakażonej

• 3.

Indukcja apoptozy lub liza komórki zakażonej

• 4. Działanie superantygenowe

– zaburzenia

regulacji układu immunologicznego

• 5. Defekt cytopatyczny

komórki zakażonej

Następstwa zakażenia

• Defekt rozpoznawania i prezentacji

antygenu

oraz interakcji pomiędzy

komórkami układu immunologicznego

• Spadek liczby

limfocytów Th

i

stężenia IL-2

• Poliklonalna stymulacja limfocytów B

(przez antygeny grasiczo-niezależne i na
skutek działania superantygenowego
wirusa) →

hipergammaglobulinemia

z

osłabieniem reakcji na nowe antygeny

Fazy AIDS

•

Ostra choroba retrowirusowa

•

Zakażenie bezobjawowe

•

Zespół związany z AIDS (ARC)

•

Pełnoobjawowy AIDS

– infekcje

oportunistyczne

- nowotwory oportunistyczne
Do zaburzeń w funkcjonowaniu układu

immunologicznego dochodzi zanim liczba
limfocytów Th spadnie poniżej poziomu
granicznego (Th:Ts<1, prawidłowo stosunek ten
wynosi 2)

Zaburzenia odporności w

AIDS

• Upośledzenie odporności komórkowej

→podatność na oportunistyczne

zakażenia

grzybicze

(Pneumocystis carini),

pierwotniakowe

(Toxoplasma gondi) i

wirusowe

,

zakażenia prątkami

oraz na

rozwój nowotworów

• Większość patogenów to reaktywowane

latentne drobnoustroje gospodarza oraz mało
chorobotwórcze mikroorganizmy z otoczenia

• Stany zapalne dotyczą układu oddechowego,

pokarmowego i nerwowego oraz skóry

Nowotworzenie w zespole

AIDS

• Mięsak Kaposiego (nowotwór

wywodzący się ze śródbłonków
naczyń)

• Nowotwory układu chłonnego (z

limfocytów B)

• Nowotwory skóry i błon śluzowych

Odpowiedź immunologiczna

w zakażeniu HIV

• Wirus indukuje zarówno odpowiedź

humoralną jak i komórkową

• Następstwem replikacji wirusa jest

antygenemia p24 (białko rdzenia) i

gp41(otoczka) – jej wyrazem są

objawy tz. ostrej choroby

retrowirusowej (1-6 tygodni po

zakażeniu), ustępuje ona w korelacji z

narastaniem miana przeciwciał

przeciw antygenom wirusa

p 24

anty p24

Stężenie przeciwciał w surowicy

antygenemia

Odporność humoralna na

zakażenie HIV

• Przeciwciała neutralizujące

– skierowane

przeciw antygenowi gp120 blokują

adhezję wirusa do komórki

• Najwyższe stężenie osiągają w fazie

zakażenia bezobjawowego

• Przeciwciała uczestniczące w ADCC

–

przeciw gp120 i gp41

• Rokownicze znaczenie mają przeciwciała

przecw p24. Wzrostowi ich stężenia

towarzyszy spadek antygenemii

Odporność komórkowa w

zakażeniu HIV

• Najefektywniejsze w zwalczaniu

wirusa są limfocyty T
cytotoksyczne(CD8)

atakujące białka

wirusa na powierzchni zakażonych
komórek

• Powodem niedostatecznej efektywności

tych komórek oraz limfocytów NK w
odpowiedzi na zakażenie HIV jest brak
kooperacji i wspomagania ze strony
zakażonych limfocytów Th

Immunomodulacja

• Działanie środków modyfikujących

odporność zależy od wielu czynników w

tym indywidualnej reaktywności

• Immunostymulacja – wzmaganie

odporności (niedostatecznej)

• Immunosupresja – hamowanie reakcji

immunologicznych (nadmiernych,

nieprawidłowych lub odpornościowych w

transplantologii)

• Immunoregulacj

a

- modyfikowanie

reakcji immunologicznych dla uzyskania

normy

Immunostymulacja

• Środki pochodzenia naturalnego o dużej

immunogenności: endotoksyny bakteryjne-
LPS, adiuwanty – pochodzenia prątkowego-
BCG, dipeptyd muramylowy; pałeczki
krztuśca, antygeny maczugowców, preparaty
zawierające mieszaniny zabitych bakterii
(Polyvaccina, Panodina, Broncho-vaxom)

• Immunostymulatory roślinne – Biostymina

(wyciąg z aloesu), echinacyna – mają działać
biostymulujaco w przewlekłych zakażeniach

Inne środki

immunostymulujące

• Pochodzenia endogennego: hormony

grasicy (TFX- wyciąg z grasicy cielęcej)

• Cytokiny : IL-2 (LAK,TIL), IFN
• Surowice odpornościowe
• Koncentraty immunoglobulin
• Syntetyczne immunomodulatory :

lewamizol, isoprinosine, cymetydyna –
słabe działanie na odporność komórkową

Imiquimod (Aldara

®

)

• Immunomodulator do leczenia

miejscowego – brodawek, stanów
przednowotworowych i raków
powierzchownych skóry (nabłoniaki,
rzadziej raki kolczystokomórkowe)

• Wzmaga produkcję interferonów i

TNFα przez komórki układu
immunologicznego w miejscu
aplikacji

Immunoterapia

nowotworów

• 1.Poprawa mechanizmów odporności

nieswoistej

- immunogenne szczepionki BCG i adiuwanty
-

IFNγ, TNFα, IL-2

- hormony grasicy

• 2.

Wpływ na mechanizmy swoiste: zwi

ę

kszenie

immunogenno

ś

ci komórek nowotworowych

(traktowanie ich neuraminidaz

ą

odsłania

antygeny TAA)

podawanie wyizolowanych komórek

nowotworowych po ich napromieniowaniu

pozaustrojowym

Immunoterapia

nowotworów cd.

• Immunoterapia bierna

: podawanie

przeciwciał przeciw antygenom kom.
nowotworowym (anty TAA)
sprzężonych z lekami

N

Cytostatyk,

Izotop

toksyna

-Komórki LAK (komórki Nk stymulowane IL-2)
-Komórki TIL (LimfocytyTc izolowane z guza + IL-
2)

-Użycie szczepionek rekombinowanych V-p97NY
(TAA-wirus krowianki)

Czynn
a:

Immunosupresja

• Metody fizyczne : promieniowanie

jonizujące (rtg i γ) i UV – silniej działają

na odporność komórkową, efekt zależy

od dawki pochłoniętej

• Środki farmakologiczne –

glikokortykosteroidy , leki

cytostatyczne, pochodne kalcyneuryny

– cyklosporyna A, takrolimus,

pimekrolimus

• Przeciwciała przeciwko limfocytom lub

receptorom komórkowym

Immunosupresja

farmakologiczna

• Glikokortykosteroidy -działają poprzez

receptory w jądrze komórkowym – hamowanie
produkcji białek odpornościowych (przeciwciał
i cytokin) indukcja białek hamujacych reakcję
zapalną

• Cyklosporyna A i jej pochodne –hamowanie

produkcji IL-2 przez limfocyty T w odpowiedzi
na stymulację→hamowanie aktywacji i
proliferacji limfocytów T

• Cytostatyki : azatiopryna, cyklofosfamid,

metotrexat – hamują podziały komórkowe w
tym proliferację limfocytów

Wskazania do

immunosupresji

• Transplantologia – dla zapobiegania

odrzuceniu przeszczepu

• Choroby autoimmunologiczne
• Choroby alergiczne

Powikłania

immunosupresji

• Środki immunosupresyjne, zwłaszcza

fizyczne i farmakologiczne działają mało
wybiórczo i powodują nabyty niedobór
odporności o charakterze złożonym

• Następstwa: podatność na zakażenia w

tym oportunistyczne

• zaburzenia mechanizmów tolerancji

→autoimmunizacja

• Spadek odporności

przeciwnowotworowej

Zagadnienia obowiązujące

do egzaminu

• Obwodowe i centralne narządy układu

limfatycznego

• SALT (układ immunologiczny związany ze skórą)
• Pojęcia: antygen, hapten, epitop, determinanta
• Komórki fagocytujące, etapy fagocytozy
• Komórki prezentujące antygen
• Biologiczna rola dopełniacza
• Mediatory reakcji zapalnej
• Rola poszczególnych klas przeciwciał
• Komórki efektorowe swoistej odpowiedzi

humoralnej i komórkowej

• Działanie IL-1, IL-2 i IFN γ w odpowiedzi

immunologicznej

• Rola interferonów w odporności

przeciwwirusowej

• Powinowactwo i awidność przeciwciał
• Różnice pomiędzy pierwotną a wtórną

odpowiedzią immunologiczną

• Mechanizmy unikania ataku układu

immunologicznego przez drobnoustroje

i nowotwory

• Antygeny nowotworowe
• Antygeny transplantacyjne

• Odporność przeciwbakteryjna, przeciwwirusowa i

przeciwnowotworowa

• Rodzaje przeszczepów. Reakcja przeszczep

przeciwko biorcy

• Alergia i nietolerancja
• I-IV mechanizm immunologiczny, alergeny,

pojęcia atopii i anafilaksji

• Komórki efektorowe I i IV typu reakcji

alergicznych

• Mediatory reakcji anafilaktycznych
• Teorie regulacji w układzie immunologicznym
• Choroby o podłożu autoimmunologicznym
• Objawy niedoborów immunologicznych
• Immunosupresja i immunostymulacja