UWAGA ! NINIEJSZY MATERIAŁ JEST POPIERDOLONY !

PIERWOTNY NIEDOBÓR IMMUNOLOGICZNY – powodowany przez defekt genetyczny
WTÓRNY – nabyty, spowodowany czynnikiem zewnętrznym, np. chorobowym.
→ stwarzają zagrożenie zakażeniami.

Spowodowane nimi choroby są bardzo rzadkie, ujawniają się we wczesnym dzieciostwie. Leczenie
idzie do przodu, stosuje się substytucję brakujących enzymów, terapię genową.

Mutacja danego genu może powodowad różne zespoły chorobowe objawiające się w inny sposób.

Podział niedoborów związany z brakiem lub defektem komórek:



Limfocytów B



Limfocytów T



Komórek NK



Komórek żernych i składników dopełniacza.



Komórek dendrytycznych (prezentujących antygen)

Inny podział, ze względu na mechanizm, którego upośledzenie prowadzi do defektu:



Dojrzewanie limfocytów



Przełączanie klas p-ciał



Prezentacja antygenów



Migracja leukocytów



Mechanizmy zabijania patogenów



Regulacja odpowiedzi immunologicznej, apoptozy limfocytów



Mechanizmy naprawy DNA

Niedobory z przewagą zaburzeo wytwarzania przeciwciał:

1. Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona)

Zmutowany gen Btk kodujący kinazy tyrozynowe. Kinaza uczestniczy w dojrzewaniu
limfocytów B, przekazywaniu sygnału o przyłączeniu antygenu przez BCR. Całkowity brak
przeciwciał, znikoma ilośd limfocytów B krążących. Ilośd limfocytów T normalna. Pierwsze
objawy pojawiają się po ‘wyczerpaniu’ przeciwciał matki po urodzeniu. Pojawiają się
nawracające zakażenia dróg oddechowych (bakteryjne), brak leczenia których prowadzi do
przewlekłego zapalenia zatok i zmian oskrzeli. Sprawna odpowiedź p-wirusowa (nie dotyczy
enterowi rusów). Śmierd najczęściej spowodowane przewlekłym enterowirusowym
zapaleniem mózgu. Leczenie: terapia zastępcza – podawanie przeciwciał.

2. Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

W 10% przypadków nie wykrywa się mutacji Btk. Mutacje genów dla α i μ łaocuchów
ciężkich, oraz λ łaocuchów lekkich. Mutacje występują często ale tylko homozygoty wykazują
objawy kliniczne.

3. Pospolity niedobór odporności (CVID) oraz izolowany niedobór IgA

Zmniejszone stężenie IgG, IgA, IgM (u połowy). Limfocyty B prawidłowe lub obniżone,
odpowiedź na antygen normalna. Nawracające zakażenia dróg oddechowych, zespół złego
wchłaniania. Większa częstośd chorób autoimmunizacyjnych. Małopłytkowośd, neutropenia,
niedokrwistośd hemolityczna, wyższe ryzyko chłoniaków i nowotworów ukł. Pokarmowego.
Izolowany niedobór IgA – najczęstszy niedobór. Stężenie IgA (obu klas) w wydzielinach i
surowicy <0,05g/l, podczas gdy inne przeciwciała prawidłowe. Nawracające zakażenia dróg
oddechowych. Najczęściej przebiega bezobjawowo, wykryty przypadkowo.
Obydwa zespoły uważa się za różne postacie tej samej choroby. Zespoły mogą przechodzid w
siebie (IgA→CVID, odwrotnie rzadko). Pochodzenie molekularne nieznane, podejrzewa się
gen dla cząsteczki ICOS, ulegająca ekspresji na limfocytach T i łączy się z ICOSL na limfocytach
B – w ten sposób uczestniczy w przekazywaniu sygnału do syntezy przeciwciał. Podejrzewa
się białka o podobnej funkcji CD19, BAFFR, TACI. Leczenie: podawanie Ig.

4. Zespół hiper-IgM

Dotyczy w zasadzie limfotytów T. Grupa kilku zespołów łączących się w jeden defekt w
dojrzewaniu limfocytów B. Nawracające zapalenie dróg oddechowych i przewodu
pokarmowego. Znikome stężenie IgA i IgG, przy zwiększonym IgM (u połowy normalne
stężenie). Limfocyty B prawidłowe. Może byd dziedziczony z chromosomem X (mutacja genu
dla ligandu dla CD40). Brak CD40 powoduje niemożnośd przekazania sygnału o zamianie
izotypu IgM na IgG, IgA, IgE. Zakażenia oportunistyczne – zapalenie płuc. Częste choroby
wątroby, nowotwory. Reakcje autoimmunizacyjne u 20%. Leczenie: podawanie przeciwciał,
chociaż rokowanie jest złe, dlatego ważne wczesne wykrycie. Wysoka śmiertelnośd w
młodym wieku. Próbuje się podawanie komórek hematopoetycznych.
Inne postacie choroby spowodowane są mutacjami w genach:
AICDA – koduje indukowaną deaminazę cytydynową – obróbka DNA i RNA odpowiedzialnego
za przełączanie klas.
UNG – koduje glikozydazę uracylu – uczestniczy w przełączaniu klas.
TNFRSF5 – koduje CD40.

5. Niedobory podklas IgG

Najczęściej bezobjawowe. Obniżenie ilości poszczególnych podklas bez zwiększonej
podatności na infekcje. Najczęściej niedobór IgG3 u dorosłych a IgG2 u dzieci. Rolę IgG2 w
rozpoznawaniu antygenów wielocukrowych przejmuje IgG1. Może byd niedobór IgG4, ale
występuje taki także u ludzi zdrowych. Leczenie: podawanie przeciwciał.

6. Zespół hiper-IgE (Joba)

Duże stężenie IgE, nawracające ropnie skóry, ciężkie, nawracające zapalenia płuc. W
większości pojawia się spontanicznie, lecz może byd dziedziczony. Większa częstośd
występowania nowotworów (chłoniaków). Przyczyną prawdopodobnie zachwianie
równowagi między Th1 a Th2.

Niedobory z przewagą zaburzeo czynności limfocytów T:

1. Zespół Di George’a

Mikrodelecje w chromosomie 22 powoduje deformację części twarzowej czaszki, wady serca,
wady dużych naczyo (gen Tbx1), brak lub niedorozwój grasicy lub przytarczyc. Możliwa
obniżona ilośd limfocytów T lub całkowity ich brak. Zespół wielogenowy. Leczenie: przeszczep
grasicy lub szpiku.

2. Selektywny niedobór limfocytów T ze zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydów

purynowych
Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Defekt genu kodującego PNP. Gromadzą się
toksyczne produkty przemian deoksyguanozy i dGTP. Limfocyty T bardziej wrażliwe na
akumulację tych produktów od limf. B, przebieg łagodniejszy niż niedobór deaminazy
adenozynowej. Występują nawracające zakażenia wirusowe.

3. Niedobór odporności z brakiem limfocytów CD8

+

Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Defekt kinazy tyrozynowej ZAP-70, uczestniczącej w
przekazywaniu sygnału w limfocytach T. Duża różnorodnośd i nasilenie objawów. Przy braku
CD8

+

podwyższona ekspresja CD4

+

Niedobory o charakterze mieszanym (z upośledzeniem odporności humoralnej i
komórkowej):

1. Zespół Wiskotta-Aldricha

Dziedziczony z płcią. Występuje skaza krwotoczna. Krwawe biegunki, wybroczyny skórne,
atopowe zapalenie skóry, infekcje bakteryjne i wirusowe, autoimmunizacje, nowotwory
(głównie chłoniaki). Czas życia<15 lat. Małopłytkowośd, zmniejszona ilośd limfocytów T,
normalne stężenie przeciwciał – zaburzenia dotyczą rozpoznawania antygenów. Zmutowany
gen kodujący białko WASP, wiążące się z Cdc42, co stymuluje do syntezy filamentów. Brak
WASP – upośledzona zdolnośd do polaryzacji i ruchliwośd makrofagów oraz ich zdolności
fagocytarne.

2. Ciężkie złożone niedobory odporności SCID

Głębokie upośledzenie albo całkowity brak odpowiedzi humoralnej i komórkowej.
Jednoznaczne złe rokowania. Biegunki, infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, zatrzymanie
wzrostu. Szczepionki ‘atenuowane’ mogą stanowid śmiertelne zagrożenie. Dziedziczy się
autosomalnie recesywnie lub z płcią. 4 podstawowe fenotypy:



T(-) B(+) NK(-)
Dziedziczony z płcią, mutacja łacucha γc dla podjednostki (biorącej udział w
przekazywaniu sygnału przez kinazę Jak3 do wnętrza komórki) receptora dla IL. Brak
dojrzałych limfocytów T (brak kostymulacji do przełączania klas), komórek NK (brak
sygnału przekazywanego przez IL-15) , dominują limfocyty B. Nie zachodzi
przełączanie klas przeciwciał. Obwodowe narządy limfatyczne hipoplastyczne. Może

byd też mutacja genu kodującego CD45 (reguluje przekazywanie sygnału przez kinazy
w limfocytach T i B).



T(-) B(+) NK(+)
Spowodowany mutacją genu kodującego łaocuch α receptora dla IL-7. Prawidłowa
ilośd NK. Zablokowane dojrzewanie limfocytów T. Może byd także mutacja genów
kodujących CD3 (δ, ε) – fenotyp podobny.



T(-) B(-) NK(+)
Mutacja genów RAG1 i RAG2, kodujące swoiste dla limfocytów białka
odpowiedzialne za rearanżację genów kodujących fragmenty zmienne TCR i BCR i
przeciwciał. Podobny fenotyp – mutacja w genie DCLRE1C kodujący enzym
naprawiający złamane DNA, wtedy dodatkowo wrażliwośd na promieniowanie
jonizujące.



T(-) B(-) NK(-)
Niedobór deaminazy adenozynowej - mutacja genu dla ADA. Limfocyty są wrażliwe
na działanie produktów metabolizmu adenozyny (np. dATP – blokuje enzymy
syntetyzujące DNA). Daje najwcześniejsze objawy kliniczne. Limfopenia głębsza.
Dodatkowe objawy to wady układu kostnego, ślepota korowa, dystonia.



Inne postacie:
Dysgenezja siateczki – zaburzenia różnicowania komórek limfoidalnych i
mieloidalnych.

TERAPIA: przeszczep komórek krwiotwórczych (natychmiast po urodzeniu !). Jeżeli dawca nie
jest zgodny z układem HLA pobiera się szpik np. od rodzica i usuwa limfocyty T. Niedobór ADA
próbuje się nadrobid przez substytucję enzymu. Terapia genowa!

Niedobory związane z zaburzeniami ekspresji MHC:

1. Brak cząsteczek MHC II (zespół ‘nagich limfocytów’)

Brak MHC II na cząsteczkach prezentujących antygen przy normalnej obecności MHC I.
Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Niedobór odporności nie tak głęboki jak przy SCID.
Prawidłowa ilośd limfocytów T CD8

+

, przy bardzo małej ilości CD4

+

. Liczba limfocytów B

prawidłowa. Bez przeszczepu szpiku długośd życia <10 lat. Geny dla MHC II prawidłowe (na 6
chromosomie), ale geny kodujące czynniki transkrypcyjne do ich ekspresji są zmutowane
(CIITA, RFX5, RFXAP, RFXANK). Leczenie: przeszczep szpiku, terapia genowa w fazie
przygotowao.

2. Brak MHC I

Mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 – dostarczają peptydy antygenowe do siateczki
śródplazmatycznej, gdzie są wiązane z MHC. Brak transportu -> MHC zanika. Nawracające
zakażenia bakteryjne, zmiany skórne ze skłonnością do martwicy. Prawidłowa ilośd
limfocytów T CD4

+

, przy bardzo małej ilości CD8

+

. Liczba komórek NK i limfocytów Tγδ

powiększona. Odpornośd przeciwko wirusom.

Niedobory związane z upośledzeniem mechanizmów naprawy DNA:

1. Ataksja teleangiektazja

Dziedziczona autosomalnie recesywnie. Różnorodny obraz kliniczny. Niezbornośd ruchowa,
rozszerzenie naczyo obwodowych, hipogonadyzm, nowotwory, nawracające zakażenia dróg

oddechowych. Brak wspólnej cechy występujących u wszystkich chorych. Niedobór
odporności rozwija się u ok. 70% chorych. Zmniejszone stężenie IgA i IgG2. Defekt
dojrzewania limfocytów B, niedorozwój grasicy. Limfopenia. Wysoka wrażliwośd na
promieniowanie jonizujące. Zmutowany gen koduje kinazę serynowo-treoninową ATM,
najważniejszą w procesie rozpoznawania uszkodzeo DNA.

2. Zespół ATLD

Zbliżony fenotypowo do w/w, objawia się później i wolniej się rozwija. Przyczyną jest mutacja
w genie Mre11, kodującym enzym tworzący kompleks w rozpoznawaniu złamao DNA i ich
naprawie.

3. Zespół Nijmegen

Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Brak ataksji i teleangiektazji. Opóźnienie wzrostu,
mikrocefalia, upośledzenie umysłowe, nawracające zakażenia dróg oddechowych,
hipogammaglobulinemia, limfopenia. Uszkodzone białko Nbs1, o funkcji jak Mre11.

Niedobory związane z zaburzeniami regulacji aktywności odpowiedzi immunologicznej:

1. Zespół IPEX

Sprzężony z chromosomem X. Zespół immunoderegulacyjny. Autoimmunizacje, biegunki,
zapalenia skóry. Mutacja genu Foxp3 - kodujący czynnik transkrypcyjny. W leczeniu stosuje
się leki immunosupresyjne.

2. Zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (XLP)

Niekontrolowana proliferacja limfocytów T po zakażeniu wirusem Epsteina-Barr. Mutacja w
genie SH2D1A kodującym białko SAP – wiąże białko SLAM hamując jego aktywnośd. Także
mutacja w genie XIAP – inhibitor apoptozy. Zmniejszona liczba i aktywnośd komórek NKT.

3. Zespoły APECED i ALPS

APECED – mutacja w genie AIRE – choroby przewlekłe skóry i zapalenia błon śluzowych.
ALPS – heterogenny genetycznie (może byd gen dla kaspaz, dla CD95, CD95L). Splenomegalia,
adenopatia, zespoły autoimmunizacyjne, ryzyko chłoniaków, nawracające zakażenia.

Niedobory związane z zaburzeniami komórek żernych:

1. Wrodzona neutropenia



Cykliczna neutropenia:
Upośledzenie odporności przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. Dziedziczona
autosomalnie recesywnie. Charakterystyczne cykliczne niedobory neutrofilów. Kiedy
są normalnie obecne, żadnych objawów. W niedoborze zakażenia. Mutacja dla
elastazy ELA2 – powoduje niszczenie tkanek w miejscu zapalnym.



Ciężka wrodzona neutropenia
Nawracające zakażenia bakteryjne, tworzenie ropni, zapaleo otrzewnej, mózgowo-
rdzeniowych. Blokada w dojrzewaniu komórek mieloidalnych. Leczenie terapią
rekombinowanych G-CSF, mimo że chory ma normalne stężenie własnego czynnika.



Zespół WHIM
Mieszany niedobór odporności z neutropenią. Nawracające zakażenia. Łagodny
przebieg. Odpowiedź przeciwwirusowa prawidłowa, z wyjątkiem HPV. Defekt genu

CXCR4 – receptor dla chemokin. Efektem jest zatrzymanie neutrofilów w szpiku,
dopiero duże stężenia mediatorów prozapalnych powodują chemotaksję. Leczenie:
podawanie Ig, zrekombinowanych G-CSF i GM-CSF.



Zespół Shwachmana-Diamonda
Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Niewydolnośd trzustki, deformacje kostno-
szkieletowe, zaburzenia w hematopoezie. Neutropenia, zakażenia zatok, płuc, kości.
Ryzyko białaczek.

2. Przewlekła choroba ziarniniakowi

Nawracające zakażenia mikroorganizmami wytwarzającymi katalazę. Oporne na antybiotyki,
tworzenie ziarniniaków. Zaburzony mechanizm zabijania patogenów przez RFT, poprzez
uszkodzenie odpowiednich enzymów. Większośd chorych ma sprzężenie z chromosomem X.
Leczenie: podawanie IFN-γ.

3. Zespół Chediaka-Higashiego

Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Nawracające zakażenia, zaburzenia neurologiczne,
zaburzenia pigmentacji skóry, wybroczyny, choroby przyzębia. Masywny naciek tkanek przez
limfocyty T CD8

+

i makrofagi. Łagodna neutropenia. Charakterystyczne komórki z olbrzymimi

lizosomami. Brak ziaren azurofilnych w neutrofilach. Zmutowany gen LYST – koduje białko
tworzące wakuole i transportujące białka. Neutrofile mają zaburzoną orientację podczas
chemotaksji, brak elastazy i katepsyny G.

4. Niedobory cząsteczek adhezyjnych

Nawracające bakteryjne zakażenia. Typ 1 – mutacja genu kodującego łaocuch β2 dla integryn.
Dziedziczony autosomalnie recesywnie. Zapalenie tkanki okołozębowej, wczesne wypadanie
zębów, zakażenia śluzówek, skóry, brak wydzieliny ropnej. Liczba granulocytów wysoka
nawet bez zakażenia, ale nie przylegają one do śródbłonka ani nie opuszczają naczynia.
Śmiertelnośd zależy od stopnia nasilenia. Typ 2 – defekt syntezy fukozy. Mutacja w genie dla
fukozylotransferazy. Dodatkowo, oprócz w/w objawów zaburzenia wzrostu i upośledzenie
umysłowe. Poprawa po podaniu fukozy. Typ 3 – niepoznany, dotyczy agregacji płytek.

5. Niedobory związane ze szlakiem IL-12 i IFN-γ

Mutacja genu dla receptora dla IFN-γ (R1 i R2), oraz dla IL-12. Dziedziczenie autosomalne
recesywne oraz dominujące. Objawy kliniczne o różnym nasileniu.

Niedobory składników dopełniacza

Rola dopełniacza – powstrzymanie infekcji zanim pojawi się odpowiedź swoista. Defekt może
dotyczyd każdego składnika układu. Najczęściej defekt drogi klasycznej aktywacji. Dziedziczone
autosomalnie recesywnie. Niedobór properdyny sprzężony z chromosomem X. Niedobór inhibitora
C1 (powoduje obrzęk naczynioruchowy) dominująco. Zwiększona wrażliwośd na zakażenia bakteryjne
oraz skłonnośd do autoimmunizacji. Toczeo, kłębkowe zapalenie nerek, nawracające zakażenia
bakteryjne, rozwój obrzęków (hamowana plazmina, kalikreina, XIIa). Przy nagłym obrzęku podaje się
inhibitory plazminy. W długofalowej terapii pochodne androgenów zwiększające wytwarzanie
inhibitora C1.