Dziedziczenie sprzężone z
chromosomem X u człowieka
Katedra i Zakład Biologii i Genetyki
Kryteria dziedziczenia dominującego sprzężonego z
płcią (XD)
1.Każde dziecko z daną cechą posiada co najmniej jednego
z rodziców z tą cechą.
2. Mężczyzna z daną cechą przekazuje ją wyłącznie córkom.
3. Heterozygotyczne kobiety przekazuję cechę połowie potomstwa
obydwu płci.
4. Kobiety homozygotyczne przekazuję cechę wszystkim dzieciom obu
płci.
5. Jeżeli cecha występuje rzadko, to występuje dwa razy częściej u
kobiet niż u mężczyzn (dla zygot męskich jest często letalna).
6. Przy całkowitej penetracji genu cecha występuje we wszystkich
pokoleniach bez przeskoków.
Dziedziczenie sprzężone
z chromosomem X dominujące
Rodowód w dziedziczeniu XD
Mężczyzna z daną cechą
przekazuje ją wyłącznie córkom
Krzywica witamino D-oporna
(rodzinna krzywica hipofosfatemiczna)
•
Patomechanizm - nieprawidłowe wchłanianie zwrotne fosforanów w
cewkach bliższych przez układ enzymatyczny zlokalizowany w rąbku
szczoteczkowym kanalików nerkowych.
Powoduje to fosfaturię
•
Częstość -1:20 000
•
Sposób dziedziczenia - dominujący sprzężony z chromosomem X;
mutacje w genie PHEX (p22.1-p22.2)
•
Niecałkowicie przypadkowa inaktywacja X – różny odsetek komórek z
mutacją w różnych tkankach – stosunkowo łagodne objawy u kobiet
Szlak metaboliczny witaminy D
7-dehydrocholesterol w skórze
Witamina D
2
i D
3
w diecie
UV
Witamina D
3
WĄTROBA
25(OH)D
3
NERKA
1,25(OH)
2
D
3
Pobudza odwapnienie i mineralizację kości
Pobudza jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów
W krzywicy hipofosfatemicznej
zaburzenie dotyczy także tej przemiany
→ niski poziom 1,25(OH)2D3
Krzywica witamino D-oporna –
obraz kliniczny
•
Najważniejsze objawy – bóle, skrócenie i zniekształcenia kości
długich, szczególnie kończyn dolnych,
•
Skutki zaburzeń mineralizacji występują od 2. r.ż.
•
Niski wzrost (130-165 cm),
•
Zaniedbane przypadki – zesztywniające zapalenie stawów, ucisk na
rdzeń kręgowy,
•
U kobiet może wystąpić łagodna postać – hipofosfatemia na czczo
•
Przebieg - wcześnie rozpoczęte leczenie (fosforany doustnie ,
1,25(OH)2D3) może zmniejszyć nasilenie deformacji kostnych, a
dorośli mogą osiągnąć wzrost > 170 cm.
Krzywica witamino D-oporna
rodzinna krzywica hipofosfatemiczna
kolana szpotawe kolana koślawe
Krzywica oporna na witaminę D
zdjęcia rtg przed i w trakcie leczenia
Kryteria dziedziczenia recesywnego sprzężonego z płcią
1.Chory mężczyzna nie przekazuje cechy dzieciom żadnej płci, ale
jego wszystkie córki są nosicielkami
2.W potomstwie kobiety nosicielki połowa synów choruje, a
połowa córek jest nosicielkami.
3.Chory mężczyzna ma matkę nosicielkę.
4.Kobiety z daną cechą mają ojca z tą cechą i matkę nosicielkę.
5.Częstość występowania cechy jest znacznie wyższa u mężczyzn
niż u kobiet.
6.Cecha nie musi występować w każdym pokoleniu.
Zdrowy
ojciec
Matka
nosicielka
Zdrowa
córka
Zdrowy
syn
Córka
nosicielka
Chory
syn
Chory
ojciec
Córka
nosicielka
Córka
nosicielka
Zdrowy
syn
Zdrowy
syn
Zdrowa
matka
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
recesywne
Choroby sprzężone z chromosomem X
Częstość w Zjednoczonym
Królestwie /10 000 mężczyzn
Ślepota na barwę zieloną i czerwoną
800
Zespół łamliwego chromosomu X
5
Niespecyficzne upośledzenie umysłowe
5
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a
3
Dystrofia mięśniowa Beckera
0,5
Hemofilia A (czynnik VIII)
2
Hemofilia B (czynnik IX)
0,3
Rybia łuska
2
Agammaglobulinemia
0,1
Najczęstsze choroby sprzężone z płcią
Rodowód w dziedziczeniu recesywnym sprzężonym z
chromosomem X
Hemofilia A i B
• http://www.dnalc.org/view/15950-What-
causes-hemophilia-.html
Hemofilia A i B
• Haemofilia A (niedobór czynnika VIII) występuje z częstością
1 : 5 000 chłopców.
Haemofilia B (niedobór czynnika IX) występuje z częstością
1:30 000 chłopców.
• Postacie A i B klinicznie są nie do odróżnienia
• U dorosłych kobiet nosicielek mogą występować obfite
krwawienia miesięczne i pourazowe.
• Kiedy kobieta choruje na ciężką postać hemofilii A lub B:
1. Nieproporcjonalna lionizacja
2. Matka – nosicielka, ojciec – chory
3. Zespół Turnera lub delecja chromosomu Xq i mutacja na
drugim chromosomie
Hemofilia A - mutacje
• Lokalizacja Xq28
• Gen składa się z 26 exonów
• 45% mutacji w przypadkach ciężkiej hemofilii – inwersja w intronie
22
• Ok. 50% – mutacje punktowe (zmiany sensu, nonsensowne)
• 5% - duże rearanżacje genomowe
W przypadkach inwersji w intronie 22, mutacji nonsensownych i
dużych delecji ryzyko powstania przeciwciał przeciw czynnikowi
VIII (oporność na leczenie) – 35%.
W przypadku mutacji zmiany sensu ryzyko to wynosi 5%
Hemofilia B - mutacje
• Lokalizacja Xq27
• Gen składa się z 8 exonów
• Mutacje punktowe:
67% - zmiany sensu,
7% - małe delecje i insercje
• 3% - duże rearanżacje (delecje i insercje)
• Największe ryzyko rozwoju oporności na leczenie (50%) – duże
rearanżacje , najmniejsze – mutacje zmiany sensu.
• Mutacje w rejonie promotora (pozycja 20) – fenotyp Leyden
Jest to szczególna postać hemofilii – fenotyp staje się łagodniejszy
po okresie dojrzewania – aktywność czynnika IX rośnie od 1% do 50-
60%. Stanowi ok. 2% przypadków hemofilii B.
Podział hemofilii w zależności od aktywności czynnika VIII:
•
Postać łagodna (5-40% aktywności czynnika VIII)
aktywność czynnika VIII 50% - nie ma objawów
25-50% - skłonność do krwawień po dużych zabiegach i poważnych
wypadkach
5-25% - krwawienia po małych zabiegach i niewielkich skaleczeniach
•
Postać umiarkowana (1-5%)
1-5% - ciężkie krwawienia po
małych zabiegach, wylewy
dostawowe i domięśniowe po
niewielkim urazie
•
Postać ciężka (<1%)
samoistne wylewy do stawów i mięśni
Objawy hemofilii
Z wiekiem następuje upośledzenie ruchomości dużych stawów –
głownie kolanowych i unieruchomienie na wózku inwalidzkim
Królowa Królowa Wiktoria (1819-1901) przekazała hemofilię najmłodszemu synowi oraz za
po
średnictwem dwóch córek do rodzin książęcych Hersji-Darmstadtu i Prus, na dwór Burbonów
orleanskich w Hiszpanii oraz do rodziny cara
Mikołaja II, ostatniego cara Rosji.
Rodzinna hemofilia w brytyjskiej rodzinie krolewskiej
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)
Częstość - 1 : 3-4000 żywo ur. chłopców
mutacja w genie dystrofiny DMD
lokalizacja Xp21
wielkość - 2,5 Mbp,
75 eksonów
0,1% całego genomu ludzkiego,
1,5% chromosomu X
wielkość białka - 3685 AA, 427 kDa
2/3 przypadków postać dziedziczna,
pozostałe – nowe mutacje
Możliwa także mozaikowatość gonadalna
Obraz kliniczny DMD
Najważniejsze objawy – postępujące osłabienie mięśni
proksymalnych kończyn od 2. r.ż.; przykurcze stawów;
skolioza; chód kaczkowaty; upośledzenie umysłowe;
kardiomiopatia;
objaw gnoma
– rzekomy przerost mięśni
łydek;
objaw Gowersa
-
wspinania się po sobie
Przebieg – szybki postęp niedowładów mięśni zachodzi w
drugiej dekadzie życia; wózek inwalidzki od 7.-12. r.ż.;
osłabienie mięśni gardła i oddechowych, NI niewielkiego
stopnia u 30% pacjentów.
Śmierć ok. 18-20 r.ż. z powodu niewydolności oddechowej,
krążeniowej, zapalenia płuc lub zachłyśnięcia.
Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD)
Częstość - 1 : 20 000 żywo ur. chłopców
mutacja w genie dystrofiny DMD
Najważniejsze objawy – początek ok. 11. r.ż. objawy podstawowe
identyczne jak w dystrofii Duchenne’a, ale o łagodniejszym
przebiegu; stały jest objaw Gowersa - wspinania się po sobie i
objaw gnoma – rzekomy przerost mięśni łydek;
Przebieg – chodzą samodzielnie do około 40 r.ż.;
Grupy mięśni dotknięte w DMD
Rola białka DMD:
1.
Białko strukturalne zapewniające wytrzymałość błony komórkowej mięśni
2.
Chroni komórki przed nekrozą
3.
Pośredniczy w komunikacji międzykomórkowej
4.
„Uszczelnienie” błon biologicznych
lokalizacja – wewnętrzna strona
błony komórki mięśniowej
Interakcja z białkami wewnątrz. i
zewnątrzkomórkowymi
białko dystrofina
• Dystrofina stabilizuje
sarkomer
białko dystrofina
Mutacje powodujące dystrofię mięśniową
Duchenne’a i Beckera
DMD:
60-65% przypadkow DMD – duże delecje zmieniające ramkę odczytu
Często utraty jednego bądź kilku exonów
5% - duplikacje exonów
Najczęstsza lokalizacja – 3-8 exon (5’ koniec) i 44-60 exon (3’ koniec)
Pozostałe – mutacje punktowe: mutacje nonsensowne, frameshift
BMD
– mutacje nie zmieniające ramki odczytu
• Delecje z zachowaniem ramki odczytu oraz naruszające
ramkę odczytu jako przyczyna DMD i BMD
Mutacje powodujące dystrofię mięśniową
Duchenne’a i Beckera
Występowanie transkryptów genu DMD w tkankach
człowieka
Tkanka
zawartość transkryptów genu DMD w badanej
tkance w % ich zawartości w mięśniach
szkieletowych
Mięsień szkieletowy 100
Serce 80-100
Mięsień gładki 2-10
Nerka 1,6
Kora mózgu 1
Płuco 1
Wątroba 0,05
Łożysko 0,05
Śledziona 0,05
5-
letni chłopiec
rozwój tkanki łącznej
10-
letni chłopiec
tkanka łączna, nieliczne włókna
mięśniowe
15-
letni chłopiec
degradacja
komórek mięśniowych
martwica
DMD – obraz mięśnia
DMD - barwienie dystrofiny w preparatach mięśni
poprzecznie prążkowanych
Prawidłowe barwienie
dystrofiny
Brak dystrofiny
Obraz kliniczny DMD
Postępująca z wiekiem
hiperlordoza spowodowana
osłabieniem siły mięśniowej
Objaw gnoma
Objaw Gowersa – wspinania się po sobie
Obraz kliniczny DMD
Western Blot dystrofiny
1. Ilość białka jest zredukowana,
wielkość cząsteczki prawidłowa –
BMD
2. Ilość białka zredukowana,
oraz zmniejszona wielkość –
BMD
3. Prawidłowa wielkość i ilość dystrofiny
4. Prawie całkowity brak białka –
DMD
5. Drastyczny spadek ilości dystrofiny
-
DMD
Nosicielki mutacji w genie dystrofiny
• U 17% nosicielek obserwuje się osłabienie mięśniowe, u 5% mialgię
• U 53% matek chłopców z DMD oraz 30% z BMD ma podwyższony
poziom kinazy kreatynowej
• 20% nosicielek wykazuje łagodne objawy kardiomiopatii
• Jeżeli u kobiety występują objawy DMD należy wykonać kariotyp
1 1,5 1,65 2 2,2
Zdrowe
kobiety
Pewne nosicielki ciężkiej
dystrofii mięśniowej
sprzężonej z
chromosomem X
Rozdział wartości kinazy
kreatynowej w surowicy u
zdrowych kobiet i nosicielek
dystrofii mięśniowej
Duchenne’a
Zaburzenia rozpoznawania barw - daltonizm
•
achromatyzm lub monochromatyzm –całkowita ślepota na
barwy, tritronomalia- nie widzą barwy niebieskiej – cechy
autosomalne
•
dichromatyzm – brak rozpoznawania barwy czerwonej lub
zielonej:
protanomalia – nie widzą barwy czerwonej
deuteranomalia - nie widzą barwy zielonej
sprzężone z
chromosomem X
Protanopia i deuteranopia