p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

40

Cel: Ocena skutecznoœci terapii

insulin¹ u pacjentów z cukrzyc¹ typu
2, u których maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce.

Projekt badania i metody: kontro-

la glikemii, epizody hipoglikemii oraz
masa cia³a by³y monitorowane przez
6 lat u 826 pacjentów z nowo zdia-
gnozowan¹ cukrzyc¹ typu 2 w 8 z 23
oœrodków

bior¹cych

udzia³

w UKPDS, które korzysta³y ze zmo-
dyfikowanego protoko³u. Pacjenci
byli losowo przydzielani do grup:
z konwencjonaln¹ polityk¹ kontroli
glikemii, g³ównie diet¹ (n=242), lub
z intensywn¹ kontrol¹, sam¹ insulin¹
(n=245), tak jak w g³ównym badaniu.
Jednak, dla pacjentów zrandomizo-

wanych do grupy o intensywnej kon-
troli glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (n=339), insulina
by³a dodawana automatycznie, je¿eli
glikemia na czczo pozostawa³a >108
mg/dl (6,0 mmol/l) pomimo maksy-
malnych dawek sulfonylomocznika.

Wyniki: W ci¹gu 6 lat ok. 53

proc. pacjentów przydzielonych do
grupy leczonej pochodnymi sulfo-
nylomocznika wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹. Mediana
HbA1c w grupie leczonej pochod-
nymi sulfonylomocznika ±insulin¹
by³a znamiennie ni¿sza (6,6 proc.,
rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami
(IQR) 6,0–7,6) ni¿ w grupie leczo-
nej sam¹ insulin¹ (7,1 proc., IQR
6,2–8,0; p=0,0066), znamiennie

wiêcej pacjentów w grupie przyj-
muj¹cej pochodne sulfonylomocz-
nika ±insulinê mia³o HbA1c<7
proc. (odpowiednio 47 i 35 proc.;
p=0,011). Przyrost wagi by³ podob-
ny w grupach z intensywn¹ terapi¹,
ale znacz¹ce epizody hipoglikemii
pojawia³y siê rzadziej w grupie le-
czonej pochodnymi sulfonylomocz-
nika (±insulina) w porównaniu
z grup¹ leczon¹ sam¹ insulin¹ (1,6
i 3,2 proc./rok, p=0,017).

Wnioski: Wczesne w³¹czenie in-

suliny, kiedy maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce, mo¿e znacz¹co polep-
szyæ

kontrolê

glikemii

bez

zwiêkszania iloœci epizodów hipogli-
kemii i przyrostu wagi cia³a.

Kiedy pochodne
sulfonylomocznika
są niewystarczające

Skuteczność dodawania insuliny przez 6 lat
u pacjentów z cukrzycą typu 2 w badaniu UKPDS 57

Sulfonylurea Inadequacy Efficacy of addition
of insulin over 6 years in patients with type
2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study
(UKPDS 57)

Alex Wright, FRCP

1

, A.C. Felix Burden, FRCP

2

, Richard B. Paisey, FRCP

3

, Carole A.

Cull

4

, PHD, Rury R. Holman, FRCP

4

– UKPDS Group

Diabetes Care 25: 330-336, 2002

1

University Hospital, Birmingham, U.K.;

2

Univerisity Hospitals of Leicester, U.K.;

3

Torbay Hospital, Torauay, Devon, U.K.;

4

Diabetes

Trials Unit, OCDEM, University of Oxford, Oxford, U.K.
Proœby o odbitki oraz adres do korespondencji: Dr Carole A. Cull, Diabetes Trials Unit, Radcliffe Infirmar y, Woodstock Rd., Oxford OX2
6HE U.K. e-mail:[e-mail].
Otrzymane do publikacji 15 marca 2001, zaakceptowane 9 paŸdziernika 2001.
U¿yte skróty: C – standardowy protokó³ kontroli glikemii; CI – chlorpropamid ±insulina; FPG – glikemia w osoczu na czczo; GI – glipizyd
±insulina; IQR – rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami (interquartile range); SI – sulfonylomocznik ±insulina; UKPDS – U.K. Prospective Dia-
betes Study

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

42

Badanie UKPDS pokaza³o, ¿e

intensywna kontrola glikemii po-
chodnymi sulfonylomocznika lub
insulin¹ oraz metformin¹ u pa-
cjentów z nadwag¹ znacz¹co re-
dukuje ryzyko wyst¹pienia powi-
k³añ cukrzycy [1]. Intensywna
kontrola glikemii stosowana
w pierwszych 15 oœrodkach
UKPDS (Glucose Study 1) wy-
maga³a dla okreœlenia korzyœci
lub ich braku wynikaj¹cych ze
stosowania konkretnej terapii, aby
pacjenci pozostawali na przydzie-
lonej im monoterapii, chyba, ¿e
glikemia na czczo (FPG) by³a
wiêksza ni¿ 15 mmol/l lub poja-
wia³y siê objawy hiperglikemii.
Kiedy zdano sobie sprawê, ¿e we
wszystkich grupach dochodzi do
progresji hiperglikemii [2–4] oraz,
¿e dodatkowa terapia mo¿e byæ
po¿¹dana kiedy leczenie pochod-
nymi sulfonylomocznika jest nie-
wystarczaj¹ce [5] raczej ni¿ kiedy
te pochodne zawodz¹, wprowa-
dzono w ostatnich 8 oœrodkach
UKPDS [6] zmodyfikowany pro-
tokó³ (Glucose Study 2). Protokó³
ten, którego celem by³o okreœle-
nie czy bardziej agresywna kon-
trola glikemii mo¿e zminimalizo-
waæ postêp hiperglikemii ró¿ni³
siê tylko tym, ¿e terapia insulin¹
by³a w³¹czana u pacjentów przy-
dzielonych do terapii sulfonylo-
mocznikiem, je¿eli maksymalne
dawki nie powodowa³y utrzymy-
wania siê glikemii na czczo <108
mg/dl (6,0 mmol/l).

Metaanaliza kontrolowanych

badañ klinicznych [7] pokaza³a,
¿e terapia skojarzona pochodny-
mi sulfonylomocznika i insulin¹
polepsza kontrolê metaboliczn¹
przy u¿yciu znacz¹co mniejszych
dziennych dawek insuliny ni¿ te-
rapia sam¹ insulin¹, nie powodu-
j¹c istotnej zmiany masy cia³a.
Jednak¿e w³¹czone badania by³y
g³ównie krótkoterminowe, ich
d³ugoœæ waha³a siê od 8 do 16
tyg., maksymalnie do roku. Tyl-
ko w kilku u¿ywano dodatkowo
insuliny we wczesnym etapie
progresji choroby.

W badaniu tym przedstawiono

efektywnoϾ dodawania insuliny
w czasie 6 lat wœród pacjentów,
u których pochodne sulfonylo-
mocznika by³y niewystarczaj¹ce.

Konstrukcja badania
i metody

Pacjenci

W latach 1987–1991 lekarze

ogólni w rejonach oœmiu oœrod-
ków UKPDS u¿ywaj¹cych proto-
ko³u kontroli glikemii 2 (Gluco-
se Study 2) zg³aszali wszystkich
pacjentów w wieku 25–65 lat,
z nowo rozpoznan¹ cukrzyc¹ ty-
pu 2. Do badania byli kwalifiko-
wani pacjenci z FPG >108 mg/dl
(6,0 mmol/l) w dwóch badaniach
rano w odstêpach 1–3-tygodnio-
wych, bez ostrych chorób. Wœród
tych pacjentów 85 proc. mia³o
FPG

≥

7,8 mmol/l [6]. Kryteria

wy³¹czenia by³y takie same jak
dla pozosta³ych 15 oœrodków
UKPDS [6]: ketonuria >0,3
mg/dl (3 mmol/l), kreatynina
w surowicy >2,0 mg/dl (175
µmol/l), zawa³ serca w ci¹gu po-
przedzaj¹cego roku, obecna cho-
roba wieñcowa lub niewydolnoœæ
serca, wiêcej ni¿ jeden znacz¹cy
epizod naczyniowy, retinopatia
wymagaj¹ca laseroterapii, nadci-
œnienie z³oœliwe, niewyrównane
zaburzenia endokrynologiczne,
zawód wykluczaj¹cy terapiê in-
sulin¹, powa¿ne choroby towa-
rzysz¹ce ograniczaj¹ce d³ugoœæ
¿ycia lub wymagaj¹ce intensyw-
nego leczenia ogólnego, niewy-
starczaj¹ce zrozumienie i brak
zgody na badanie.

Protokół badania

1 375 pacjentów skierowanych

przez lekarzy ogólnych zosta³o
przekazanych do UKPDS Gluco-
se Study 2. Zalecono im dietê za-
wieraj¹c¹ ma³o t³uszczu i du¿o
wêglowodanów oraz w³óknika.
Pacjenci podczas 3-miesiêcznego
okresu wstêpnego byli kontrolo-
wani co miesi¹c przez lekarza
oraz dietetyka. Pacjentom z nad-

wag¹ zalecano redukcjê iloœci
przyjmowanych kalorii. Po okre-
sie wstêpnym wyliczano œredni¹
glikemiê na czczo na podstawie
trzech niezale¿nych pomiarów
glikemii w ci¹gu 2 tyg. 348 wy-
kluczonych z badania pacjentów
ró¿ni³o siê od 1 027 zrekrutowa-
nych tylko tym, ¿e byli oni staty-
stycznie znacz¹co m³odsi (odpo-
wiednio 49 i 52 lata; p<0,0001).
G³ówn¹ przyczyn¹ wykluczenia
z badania by³a zdefiniowana
w protokole wczeœniejsza choro-
ba lub przewlek³a choroba towa-
rzysz¹ca wystarczaj¹ca, aby za-
pobiec braniu udzia³u w d³ugoter-
minowym badaniu (47 proc.),
pozosta³e 35 proc. pacjentów po-
wo³ywa³o siê na istotne przyczy-
ny lub brak chêci przyjmowania
insuliny.

Z 1 027 zrekrutowanych pa-

cjentów, 152 nie mog³o byæ zran-
domizowanych do terapii diet¹,
poniewa¿ ich FPG by³o >270
mg/dl (15,0 mmol/l) lub mieli ob-
jawy hiperglikemii w czasie okre-
su wstêpnego. Pacjenci ci byli
randomizowani oddzielnie tylko
do grupy o intensywnym re¿imie
kontroli glikemii (rys. 1.). Dodat-
kowo 49 pacjentów nie zosta³o
zrandomizowanych, poniewa¿
osi¹gniêto u nich w trakcie okre-
su wstêpnego FPG <108 mg/dl
(6,0 mmol/l) na samej diecie,
a poziom ten utrzymywa³ siê
przez nastêpnych 6 lat. Z pozo-
sta³ych 826 pacjentów analizowa-
nych w tym badaniu, 242 pacjen-
tów (29 proc.) by³o zrandomizo-
wanych

do

standardowego

re¿imu kontroli glikemii, g³ównie
za pomoc¹ diety, podczas gdy
339 pacjentów (41 proc.) by³o
przydzielonych do grupy o in-
tensywnej kontroli glikemii za
pomoc¹ pochodnych sulfonylo-
mocznika ±insuliny (chlorpropa-
mid 169 (20 proc.), glipizyd
170 (21 proc.), 245 pacjentów
(30 proc.) by³o w grupie leczo-
nych

wy³¹cznie

insulin¹.

Wszystkich 90 z 826 pacjentów,
którzy osi¹gnêli glikemiê na

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

43

czczo <108mg/dl w trakcie okre-
su wstêpnego pozosta³o na samej
diecie, lecz w póŸniejszym okre-
sie byli ponownie randomizowa-
ni, poniewa¿ FPG zwiêkszy³o siê
>108 mg/dl (6,0 mmol/l) po œred-
nio 1,5 roku (IQR 1,0–2,5); byli

oni tak¿e obserwowani przez
6 lat. Randomizacja by³a dokony-
wana za pomoc¹ centralnie wyge-
nerowanych przez komputer, za-
mkniêtych, nieprzeŸroczystych
i ponumerowanych kopert, zawie-
raj¹cych przydzielon¹ terapiê.

Standardowy protokół
kontroli glikemii

Celem standardowego proto-

ko³u kontroli glikemii by³o osi¹-
gniêcie najlepszej mo¿liwej war-
toœci FPG na samej diecie. Je¿eli

RRyycc.. 11.. RReekkrruuttaaccjjaa ii rraannddoom

miizzaaccjjaa ddoo bbaaddaanniiaa

5102

23 oœrodki

dieta

n=242

insulina

n=245

chlorpropamid

±insulina

n=169

glipizyd

±insulina

n=170

poch. sulfonylomocznika

±insulina

n=339

4075

Glucose Study 1 (protokó³ standardowy)

(15 oœrodków)

1027

Glucose Study 2

protokó³ zmodyfikowany (8 oœrodków)

FPG<108 mg/dl

n=49

standardowy re¿im

kontroli glikemii

n=242

intensywny re¿im

kontroli glikemii

n=584

FPG 108–270 mg/dl

n=826

FPG>270 mg/dl

lub objawy hiperglikemii

n=152

okres wstêpny na diecie

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

44

FPG zwiêkszy³o siê >270 mg/dl
(15,0 mmol/l) lub jeœli pojawia³y
siê objawy hiperglikemii, pacjen-
ci byli powtórnie randomizowani
do grupy nieintensywnego lecze-
nia farmakologicznego chlorpro-
pamidem (28 proc.), glipizydem
(28 proc.) lub insulin¹ (44 proc.)
w dawkach wystarczaj¹cych do
z³agodzenia objawów hiperglike-
mii i utrzymywania FPG <270
mg proc. (15,0 mmol/l). Osoby
powtórnie przydzielone do grupy
sulfonylomocznika, u których
FPG ponownie zwiêkszy³o siê do
wartoœci >270 mg proc. (15,0
mmol/l) lub wyst¹pi³y objawy hi-
perglikemii na maksymalnych
dawkach (500 mg/dobê chlorpro-
pamidu, 2 razy 20 mg/dobê glipi-
zydu), zmieniano re¿im na niein-
tensywne leczenie insulin¹.

Intensywna kontrola
glikemii

Celem protoko³u intensywnej

kontroli glikemii by³o utrzymanie
FPG <108 mg proc. (6,0 mmol/l).
Pacjenci przydzieleni do grupy
leczonych sam¹ insulin¹ byli le-
czeni tak jak w oryginalnym pro-
tokole UKPDS [1]. Pocz¹tkowo
otrzymywali insulinê wo³ow¹ ul-
tralente, lecz wiêkszoœæ pacjen-
tów póŸniej przesz³a na insulinê
ludzk¹ ultralente. Osoby przy-
dzielone do grupy sulfonylo-
mocznika by³y leczone zmodyfi-
kowanym protoko³em UKPDS
u¿ywanym w Glucose Study 2,
czyli insulina ultralente by³a do-
dawana do leczenia, jeœli w trak-
cie terapii maksymalnymi dawka-
mi pochodnych sulfonylomoczni-
ka (chlorpropamid 500 mg
raz/dobê, glipizyd 20 mg 2 ra-
zy/dobê) œrednia trzech nastêpu-
j¹cych pomiarów FPG by³a wiêk-
sza ni¿ 108 mg/dl (6,0 mmol/l).
Terapia pochodnymi sulfonylo-
mocznika pozostawa³a niezmie-
niona, a pocz¹tkowa dawka insu-
liny ultralente by³a wyliczana ze
wzoru (FPG mmol/l -3) *2 jedno-
stek i dostosowywana do masy
cia³a [8]; terapia ta by³a stosowa-

na raz dziennie przed wieczor-
nym posi³kiem. Pacjenci ci byli
nastêpnie obserwowani co ty-
dzieñ lub co 2 tyg., a dawka insu-
liny by³a zwiêkszana w zale¿no-
œci od potrzeby tak, aby utrzymy-
waæ FPG <108 mg/dl (6,0
mmol/l). Insulina by³a podawana
przed posi³kami, je¿eli glikemia
przedposi³kowa

pozostawa³a

>126 mg/dl (7,0 mmol/l). Pacjen-
ci, którzy nie zgadzali siê na do-
danie insuliny do leczenia po-
chodnymi sulfonylomocznika,
pozostawali na monoterapii po-
chodnymi sulfonylomocznika
chyba, ¿e FPG by³o wiêksze ni¿
270 mg/dl (15,0 mmol/l) lub po-
jawia³y siê objawy hiperglikemii
– wtedy leczenie by³o zamienia-
ne na monoterapiê insulin¹.

Dane kliniczne i biochemicz-

ne by³y zbierane co 3 mies. tak,
jak to opisano w [1, 9]. Zg³aszane
przez pacjentów epizody hipogli-
kemii by³y oceniane przez leka-
rza; istotne epizody hipoglike-
miczne by³y definiowane jako te,
które wymaga³y pomocy osób
trzecich lub pomocy lekarskiej.
HbA

1c

by³o mierzone corocznie

za pomoc¹ wysokosprawnej
chromatografii cieczowej (Dia-
mat Automated Glycosylated He-
moglobin Analyser; Bio-Rad,
Hemel Hempstead, U.K.) i odno-
szone do wytycznych Diabetes
Control and Complications Trial
(norma 4,5–6,2 proc.).

Analiza statystyczna

Analizy statystyczne by³y do-

konywane za pomoc¹ oprogra-
mowania SAS (SAS Institute,
Cary, NC) [10], pacjenci byli
analizowani w grupach, do któ-
rych byli randomizowani, nieza-
le¿nie od póŸniejszej zmiany te-
rapii (ITT, intention-to-treat ba-
sis) oddzielnie od pojawiania siê
hipoglikemii; dane by³y analizo-
wane zarówno dla pacjentów po-
zostaj¹cych na przydzielonej im
terapii w ka¿dym punkcie czaso-
wym, jak i w zale¿noœci od pier-

wotnie przydzielonej terapii. Co-
roczna œrednia waga i mediana
wartoœci FPG by³y wyliczane dla
ka¿dego pacjenta z wyników
uzyskiwanych w trakcie corocz-
nej wizyty i tych sprzed 3 mies.
przed i po wizycie. Wyrównanie
glikemii i HbA

1c

by³y oceniane

zarówno

przekrojowo,

jak

i w kohorcie pacjentów, którzy
ukoñczyli 6-letni¹ obserwacjê.
Wyniki s¹ podawane jako œred-
nia (odchylenie standardowe),
œrednia geometryczna (odstêpy
jednego odchylenia standardo-
wego), mediana (IQR), lub jako
procenty. Do porównania warto-
œci ci¹g³ych by³ u¿ywany dwu-
stronny test t Studenta lub test
ANOVA. Dla wartoœci o rozk³a-
dzie innym ni¿ normalny by³
wykorzystywany test rang Wil-
coxona lub test Kruskala-Walli-
sa; test

χ

2

by³ stosowany dla

zmiennych skategoryzowanych,
jeœli pomiary zawiera³y poni¿ej
5 proc. danych by³ stosowany
test Fishera. W ca³ym badaniu
p<0,05 by³o uwa¿ane jako zna-
mienne statystycznie. Poprawka
Benferroniego by³a stosowana
w

razie koniecznoœci, aby

ustrzec siê przed b³êdami pierw-
szego rodzaju przy przeprowa-
dzaniu testów wielokrotnych.
Liczba pacjentów oraz czas
trwania obserwacji by³y niewy-
starczaj¹ce, aby uzyskaæ odpo-
wiedni¹ moc statystyczn¹ do
analizy wyników klinicznych
zdefiniowanych protoko³em u¿y-
wanym w badaniu g³ównym.

Wyniki

Podstawowa charakterystyka

826 pacjentów z badania Gluco-
se Study 2 (tab. 1.) przedstawio-
na tutaj ró¿ni siê od pacjentów
z Glucose Study 1 tylko tym, ¿e
stosunek poszczególnych grup
etnicznych odzwierciedla ró¿ne
oœrodki geograficzne badania.
Nie by³o znacz¹cych statystycz-
nie ró¿nic pomiêdzy pacjentami
przydzielonymi do grupy chlor-

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

45

propamid ±insulina (CI) lub gru-
py glipizyd ±insulina (GI) w po-
równaniu z pacjentami przydzie-
lonymi do leczenia wy³¹cznie in-
sulin¹ lub do standardowego
re¿imu kontroli glikemii (C).

Niewystarczająca kontrola
za pomocą pochodnych
sulfonylomocznika

W trakcie 6 lat obserwacji za-

uwa¿ono wzrastaj¹cy odsetek pa-

cjentów z niewystarczaj¹c¹ kontro-
l¹ glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (ryc. 2.). W 6.
roku 53 proc. wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹, niezale¿nie od
leczenia chlorpropamidem lub gli-
pizydem (49 i 56 proc., p=0,28),
liczba pacjentów odmawiaj¹cych
dodatkowego leczenia insulin¹ by-
³a podobna w obu grupach (2,6
i 1,6 proc., p=0,60). Z pacjentów
przyjmuj¹cych pochodne sulfony-
lomocznika oraz insulinê w 6. ro-

ku badania, podobna liczba przyj-
mowa³a dodatkowo insulinê razem
z podstawow¹ dawk¹ insuliny
w grupach (chlorpropamid 22
proc., glipizyd 16 proc.) jak w gru-
pie przydzielonej do leczenia sam¹
insulin¹ (21 proc., p=0,18).

Kontrola glikemii

Mediana FPG i HbA

1c

w ci¹-

gu 6 lat z danymi w ka¿dym
punkcie czasowym jest pokaza-

TTaabb.. 11..
CChhaarraakktteerryyssttyykkaa
ppaaccjjeennttóów

w

ii rraannddoom

miizzaaccjjaa

ddoo bbaaddaanniiaa

Konwencjonalny

Re¿im intensywnej kontroli glikemii

Zmienna

re¿im

Wy³¹cznie

Chlorpropamid

Glipizyd

kontroli glikemii

insulina

(±insulina)

(±insulina)

£¹cznie

n

242

245

169

170

826

p³eæ (proc. mê¿czyzn)

59

60

56

63

59

grupa etniczna (proc.)

bia³a kaukaska

77

80

79

77

79

afrokaraibska

5

4

5

5

5

azjatycka

18

16

16

18

16

wiek

52±9

52±9

52±10

52±10

52±9

glikemia na czczo (mg/dl)

149 (131–184)

151 (130–185)

149 (130–182)

149 (128–176)

149 (130–182)

HbA

1c

(proc.)

7,0 (6,2–8,1)

6,9 (6,1–8,0)

6,9 (6,0–8,1)

6,9 (6,0–7,7)

6,9 (6,1–8,0)

waga (lb)

180±40

180±40

176±37

178±37

178±37

BMI (kg/m

2

)

28,8±5,9

29,3±6,4

28,4±4,9

28,5±5,5

28,8±5,8

ciœnienie skurczowe (mmHg)

132±19

134±21

133±20

131±19

132±20

ciœnienie rozkurczowe (mmHg)

80±10

82±11

81±10

80±10

81±10

Dane wyra¿one jako œrednia ±odch. stand. lub mediana (IQR)

TTaabb.. 22..
HHbbAA

11cc

w

w ccii¹¹gguu 66 llaatt
oobbsseerrw

waaccjjii

oorraazz ssttoossuunneekk
ppaaccjjeennttóów

w ((pprroocc..))

nnaa rrookk,,
uu kkttóórryycchh
w

wyysstt¹¹ppii³³yy
ppoow

waa¿¿nnee

eeppiizzooddyy
hhiippoogglliikkeem

miiii

((w

wyym

maaggaajj¹¹ccee

ppoom

mooccyy oossóóbb

ttrrzzeecciicchh lluubb
ppoom

mooccyy

m

meeddyycczznneejj))

HbA

1c

Powa¿ne epizody hipoglikemii

mediana (IQR)

p w stosunku do

p w stosunku do

proc. (95 proc. CI)

p w stosunku do

Grupy

(proc.)

standardowej

samej insuliny

pacjentów na rok

samej insuliny

kontroli glikemii

standardowy
re¿im kontroli glikemii

7,6 (6,8–8,7)

0

re¿im intensywnej
kontroli glikemii

sama insulina

7,1 (6,2–8,0)

<0,00001

3,4 (2,2–4,5)

sulfonylomocznik
(±insulina)

6,6 (6,0–7,6)

<0,00001

0,0066

1,6 (0,9–2,2)

0,0033

chlorpropamid
(±insulina)

6,6 (5,9–7,6)

<0,00001

0,010

1,8 (0,8–2,7)

0,044

glipizyd
(±insulina)

6,7 (6,1–7,6)

<0,00001

0,048

1,4 (0,6–2,2)

0,0076

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

46

Przyczyn¹ obni¿onej sprawnoœci chorych na

cukrzycê typu 2 s¹ w³aœnie przewlek³e powik³a-

nia. Nale¿y do nich upoœledzenie wzroku, wyni-

kaj¹ce zarówno z wystêpowania zaæmy cukrzy-

cowej i starczej, jak i z postêpuj¹cej retinopatii

cukrzycowej. Zaæma wystêpuje u 24–41 proc.

osób z cukrzyc¹ typu 2 w 7. i 8. dekadzie ¿ycia.

Retinopatia cukrzycowa wystêpuje u 25 proc.

wszystkich chorych z cukrzyc¹ typu 2, a jej czê-

stoϾ wzrasta z wiekiem i czasem trwania cu-

krzycy. Drugim problemem utrudniaj¹cym insu-

linoterapiê w cukrzycy typu 2 jest gorsza spraw-

noœæ manualna tych pacjentów. Wynika ona co

najmniej z dwóch powodów. Pierwszym z nich

jest czêsta (u ok. 50 proc. chorych) osteoartro-

patia i inne ograniczenie ruchów koñczyn gór-

nych. Powik³anie to jest te¿ wynikiem zmian

kostnych, wynikaj¹cych raczej ze wspó³istniej¹-

cych w starszym wieku czêstych zmian zwyrod-

nieniowych i zapalnych. Wystêpuj¹ jednak tak¿e

procesy znacznie czêœciej pojawiaj¹ce siê w cu-

krzycy, takie jak przykurcz Dupuytrena czy ze-

spó³ kana³u nadgarstka. Istotn¹ przyczyn¹ gor-

szej sprawnoœci ruchowej chorych z cukrzyc¹

jest te¿ neuropatia, zw³aszcza polineuropatia ob-

wodowa dotycz¹ca do 25 proc. chorych z cu-

krzyc¹ typu 2. Do³¹czaj¹ siê do tego zmiany

zwyrodnieniowe krêgos³upa, powoduj¹ce ró¿ne-

go typu zespo³y uciskowe na nerwy koñczyn

górnych.

Ta mniejsza sprawnoϾ wzrokowa i manual-

na starszych chorych z cukrzyc¹ typu 2 jest pod-
staw¹ lêków i obaw przed prowadzeniem insu-
linoterapii nie tylko u pacjentów, ale i u lekarzy.
Istotnym krokiem w kierunku u³atwienia insuli-
noterapii w tej grupie chorych jest nowy dozow-
nik typu Innolet. WyraŸne, czytelne cyfry oraz
g³oœny sygna³ dŸwiêkowy przy nastawianiu daw-
ki u³atwiaj¹ dozowanie insuliny osobom s³abo
widz¹cym. Bardzo porêczny kszta³t umo¿liwia
uchwycenie dozownika ca³¹ rêk¹, a du¿y p³aski
przycisk pozwala dobrze chwyciæ urz¹dzenie na-
wet osobom, których ruchy r¹k s¹ niepewne.
Dziêki temu prowadzenie insulinoterapii jest
prostsze i ³atwiejsze. Œwiadomoœæ, ¿e Innolet
jest ³atwy w obs³udze i bezpieczny tak¿e dla
osób o mniejszej sprawnoœci, ma równie¿ aspekt
psychologiczny. Starsze osoby wiedz¹c, ¿e dys-
ponuj¹ przystosowanym dla nich sprzêtem, prze-
staj¹ odczuwaæ charakterystyczny dla tego wie-
ku lêk przed wykonywaniem nowej, dotychczas
nieznanej, byæ mo¿e w ich mniemaniu trudnej
czynnoœci. Wydaje siê, ¿e ta innowacja mo¿e
przyspieszyæ wprowadzanie insulinoterapii
u tych starszych osób z cukrzyc¹ typu 2, u któ-
rych jest ona wskazana, a zahamowania wynika-
j¹ z niepe³nosprawnoœci wzrokowej, manualnej
i lêku przed trudn¹ procedur¹.

prof. zw. dr hab. med. Jacek Sieradzki

kierownik Katedr y i Kliniki Chorób Metabolicznych

Uniwersytetu Jagielloñskiego

Jak podawać insulinę,

gdy ręce i wzrok pacjenta nie są

już tak sprawne

Cukrzyca typu 2 w swym naturalnym przebiegu prowadzi czasem do wyczerpania
się skuteczności leków doustnych. Powoduje to konieczność wprowadzenia
leczenia insuliną w postaci monoterapii lub terapii skojarzonej
z lekami doustnymi. Przyzwyczajenie do leków doustnych, obawa przed
iniekcjami, a przede wszystkim problem gorszej sprawności starszych chorych
z cukrzycą typu 2, których najczęściej dotyczy konieczność stosowania insuliny po
dłuższym czasie trwania choroby, powoduje niekorzystne odkładanie tej decyzji.
Brak wyrównania cukrzycy powoduje nasilenie rozwoju powikłań cukrzycy,
utrudniających jeszcze bardziej i tak nieuniknioną insulinoterapię.

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

48

na na ryc. 3. Po randomizacji
utrzymywa³a siê ró¿nica pomiê-
dzy pacjentami przydzielonymi
do grupy o konwencjonalnej
i intensywnej kontroli glikemii,
lecz nie by³o znacz¹cych ró¿nic
w FPG pomiêdzy grupami o in-
tensywnej kontroli glikemii.
Jednak¿e, pacjenci przydziele-
ni do grupy sulfonylomocznika
±insulina (SI) posiadali ni¿sze
stê¿enie HbA1c ni¿ pacjenci le-
czeni przez wiêkszoœæ czasu sa-
m¹ insulin¹. Mediana (IQR)
HbA1c w ci¹gu 6 lat (tab. 2.)
by³a znacz¹co ni¿sza dla grupy
SI (6,6 proc. [6,0–7,6]) ni¿ dla
grupy

I

(7,1

[6,2–8,0],

p=0,0066). Nie by³o ró¿nic po-
miêdzy grup¹ CI (6,6 [5,9–7,6
proc.]), a GI (6,7 [6,1–7,6],
p=0,36). Liczba pacjentów
z HbA1c<7proc. w 6. roku (ryc.
4.) by³a wiêksza w grupie SI
w porównaniu z pacjentami
przyjmuj¹cymi sam¹ insulinê
(47 i 35 proc., p=0,011), bez
ró¿nic pomiêdzy grupami CI
i GI (48 i 46 proc., p=0,78).

Mediana (IQR) dawek insuli-

ny w 6. roku by³a wiêksza w gru-
pie przyjmuj¹cej sam¹ insulinê
(0,30 U/kg [0,24–0,40]) ni¿

w

grupie

SI

(0,24

U/kg

[0,16–0,40], p=0,0049). Wœród
pacjentów,

którzy

osi¹gnêli

HbA

1c

<7,0 proc., mediana dawek

insuliny by³a ni¿sza ni¿ w grupie
SI (0,18 [0,14–0,40] i 0,28
[0,21–0,37] U/kg, p=0,088), lecz
nie osi¹gnê³a znamiennoœci staty-
stycznej; nie by³o ró¿nic pomiê-
dzy grup¹ CI (0,15 U/kg
[0,12–0,22]) i grup¹ GI (0,25
U/kg [0,16-0,40], p=0,080). Me-
diana dawek insuliny wœród pa-
cjentów, którzy nie osi¹gnêli
HbA

1c

<7,0proc. by³a równie¿

ni¿sza w grupie SI (0,25 U/kg
[0,17–0,38])

w

porównaniu

z grup¹ pacjentów na samej insu-
linie (0,31 U/kg [0,25–0,41],
p=0,0065).

Masa ciała

Pacjenci przydzieleni do gru-

py SI lub leczeni sam¹ insulin¹
odzyskali swoj¹ pocz¹tkow¹ wa-
gê po ok. 2 latach (rys. 3.), pod-
czas, gdy pacjenci w grupie C po-
zostawali poni¿ej swojej wagi po-
cz¹tkowej pomiêdzy 4. a 5.
rokiem. Przyrost wagi u pacjen-
tów przydzielonych do grupy CI
w ci¹gu 6 lat by³ nieco wiêkszy
(4,0 kg [6,0]) ni¿ u pacjentów

w grupie GI (2,8 kg [5,5],
p=0,048) oraz w grupie leczonej
sam¹ insulin¹ (2,0 kg [6,8],
p=0,007). Jednak¿e ró¿nice
w przyrostach wagi pomiêdzy
grupami pacjentów intensywnie
leczonych, po skorygowaniu ma-
³ych ró¿nic w wadze pocz¹tkowej
(tab. 1.), przestawa³y byæ zna-
mienne statystycznie. Przyrost
wagi by³ wiêkszy we wszystkich
grupach leczonych intensywnie
w porównaniu z grupami, w któ-
rych stosowano terapiê konwen-
cjonaln¹ (0,9 kg [6,8], p<0,0001).

Hipoglikemia

Powa¿niejsze epizody hipogli-

kemii

wystêpowa³y

mimo

wszystko rzadziej (tab. 1.) w gru-
pie SI w porównaniu z grup¹ le-
czon¹ sam¹ insulin¹ (1,6 i 3,2
proc./rok, p=0,0033), bez znacz¹-
cych statystycznie ró¿nic pomiê-
dzy grupami CI oraz GI (1,8 i 1,4
proc./rok, p=0,56). Wœród pa-
cjentów zrandomizowanych do
grup CI oraz GI iloœæ powa¿niej-
szych epizodów hipoglikemii by-
³a podobna jak w grupie I (5,8
proc. [95 proc. przedzia³ ufnoœci
2,3–9,3] i 2,8proc. [0,4–5,2]/rok).

Wnioski

W³¹czenie insuliny, kiedy mo-

noterapia pochodnymi sulfonylo-
mocznika zawodzi, jest obecnie
ustalonym sposobem postêpowa-
nia [11], ale wprowadzenie insu-
liny na znacznie wczeœniejszym
etapie, kiedy pochodne sulfony-
lomocznika s¹ niewystarczaj¹ce
[5] nie by³o do tej pory oceniane
w d³ugoterminowym badaniu.
Przedstawiony raport z badania
Glucose Study 2 – czêœci badania
UKPDS – pokazuje, ¿e kontrola
glikemii mo¿e byæ znacz¹co po-
lepszona u pacjentów z FPG
>6,0 mmol/l, pomimo terapii
maksymalnymi dawkami po-
chodnych sulfonylomocznika,
bez zwiêkszenia iloœci epizodów
hipoglikemii oraz przyrostu ma-
sy cia³a. Dalsza redukcja HbA

1c

RRyycc.. 22.. LLiicczzbbaa ppaaccjjeennttóów

w ((pprroocc..)) pprrzzyyddzziieelloonnaa ddoo ggrruupp lleecczzoonnyycchh cchhlloorrpprrooppaam

miiddeem

m lluubb gglliippiizzyyddeem

m w

w kkaa¿¿ddyym

m rrookkuu,, w

wyym

maaggaajj¹¹ccaa ddooddaanniiaa iinnssuulliinnyy zz ppoow

woodduu

FFPPGG>

>110088 m

mgg//ddll ((66,,00 m

mm

mooll//ll)) ppoom

miim

moo m

maakkssyym

maallnnyycchh ddaaw

weekk ppoocchhooddnneejj ssuullffoonnyylloom

moocczznniikkaa.. PPaaccjjeennccii w

wyym

maaggaajj¹¹ccyy,, aallee ooddm

maaw

wiiaajj¹¹ccyy ssttoossoow

waanniiaa iinnssuulliinnyy ss¹¹

ppookkaazzaannii ooddddzziieellnniiee.. LLiicczzbbyy ppoonnii¿¿eejj kkaa¿¿ddeejj kkoolluum

mnnyy ss¹¹ lliicczzbbaam

mii ppaaccjjeennttóów

w//rrookk.. W

W ¿¿aaddnnyym

m ppuunnkkcciiee cczzaassoow

wyym

m nniiee bbyy³³oo zznnaacczz¹¹ccyycchh ssttaattyyssttyycczznniiee rróó¿¿nniicc ppoom

miiêê--

ddzzyy ggrruupp¹¹ lleecczzoonn¹¹ cchhlloorrpprrooppaam

miiddeem

m ii gglliippiizzyyddeem

m

60

40

20

0

pr

oc. pacjenów wymagaj¹cych dodatkowej insuliny

159 159 152 150 143 138 126 132 121 127 116 123

1 2 3 4 5

6

czas od randomizacji (lata)

bior¹cy

insulinê

CI

GI

odmawiaj¹cy

brania

insuliny

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

49

o ok. 0,5 proc., tak jak to zaob-
serwowano w grupie SI w po-
równaniu z grup¹ leczon¹ sam¹
insulin¹, jest korzystna, jeœli siê
weŸmie pod uwagê, ¿e w badaniu
UKPDS [1] potwierdzono, ¿e
lepsza kontrola glikemii znacz¹-
co zmniejsza ryzyko powik³añ
zwi¹zanych z cukrzyc¹. Analiza
epidemiologiczna danych z bada-
nia UKPDS [12] sugeruje, ¿e 0,5
proc. obni¿enie stê¿enia HbA

1c

mo¿e byæ równe 11,5 proc. re-
dukcji ryzyka wyst¹pienia powi-
k³añ zwi¹zanych z cukrzyc¹.

Postêpuj¹c¹ naturê hiperglike-

mii obserwowan¹ w cukrzycy ty-
pu 2 [3] ilustruje przyk³ad przed-
stawionego badania, w którym
wykazano, ¿e 53 proc. pacjentów
z nowo zdiagnozowan¹ cukrzyc¹,
leczonych pochodnymi sulfony-
lomocznika wymaga dodatkowe-
go leczenia w ci¹gu 6 lat, ¿eby
utrzymaæ FPG<6,0 mmol/l. W ba-
daniu tym u¿yto podstawowego
re¿imu stosowania insuliny, po-
niewa¿ jest on bardzo skuteczny
w hamowaniu podstawowej pro-
dukcji glukozy w w¹trobie [13,
14]. Ca³kowita poprawa kontroli
glikemii mo¿e odzwierciedlaæ
zwiêkszone uwalnianie insuliny,
mediowane przez glukozê pod
wp³ywem pochodnych sulfonylo-
mocznika, co zapewnia wystar-
czaj¹ce podstawowe wydzielanie
insuliny. Insulina wydaje siê byæ
naturaln¹ terapi¹ zastêpcz¹ kom-
pensuj¹c¹ obserwowan¹ w cu-
krzycy typu 2 [3] postêpuj¹c¹
utratê funkcji przez komórki

β

.

Jakkolwiek zawsze istnieje

niepokój, ¿e pacjenci przyjmuj¹-
cy dodatkowo insulinê bêd¹ przy-
rastali na wadze, przedstawione
badanie pokazuje, ¿e wczesne ³¹-
czenie pochodnych sulfonylo-
mocznika i insuliny nie powodu-
je wzrostu masy cia³a ponad wa-
gê obserwowan¹ u pacjentów
stosuj¹cych sam¹ insulinê. Nieco
wiêkszy przyrost masy cia³a ob-
serwowany w grupie CI w po-
równaniu do grupy GI mo¿e byæ
spowodowany przez zatrzymanie

p³ynów zwi¹zane ze zwiêkszo-
nym ciœnieniem krwi [1]. Jakkol-
wiek mo¿e wyst¹piæ obawa
o epizody hipoglikemii u pacjen-
tów przyjmuj¹cych insulinê, ba-
danie to pokazuje, ¿e ryzyko po-
wa¿nych epizodów hipoglikemii
nie by³o zwiêkszone poprzez
wczesne w³¹czenie insuliny do
terapii pochodnymi sulfonylo-
mocznika.

Decyzja o dodaniu insuliny na-

tychmiast po stwierdzeniu niewy-
starczaj¹cego efektu po pochod-
nych sulfonylomocznika, zamiast
stosowanie alternatywnych leków
doustnych, takich jak inhibitory

α

-glukozydazy, tiazolidynodiony

lub glinidy nie mo¿e byæ podjêta
na podstawie wyników tego bada-
nia, poniewa¿ te kombinacje le-
ków nie by³y bezpoœrednio po-

216

180

144

108

0

14

12

10

8

6

0

glikemia na czczo

zmiana masy cia³a

czas od randomizacji (lata)

HbA

1C

ULN

9

8

7

6

5

0

10

5

0

-5

-10

5,0

2,5

0.0

-2,5

-5,0

0

0 1 2 3 4 5

6

RRyycc.. 33.. M

Meeddiiaannaa FFPPGG,, HHbbAA

11cc

ii œœrreeddnniiaa zzm

miiaannaa m

maassyy cciiaa³³aa w

w ccii¹¹gguu 66 llaatt oobbsseerrw

waaccjjii ((ddaannee pprrzzeekkrroojjoow

wee));; –– –– ssttaannddaarrddoow

wyy rree¿¿iim

m kkoonnttrroollii gglliikkeem

miiii,,

–– ssaam

maa iinnssuulliinnaa,,

8

8 –– ppoocchh.. ssuullffoonnyylloommoocczznniikkaa ±±iinnssuulliinnaa.. UULLNN –– ggóórrnnaa ggrraanniiccaa HHbbAA

11cc

uu zzddrroow

wyycchh lluuddzzii=

=66,,22 pprroocc..

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

50

równywane. Badanie to jednak¿e
sugeruje, ¿e dodawanie insuliny
do terapii pochodnymi sulfonylo-
mocznika powinno byæ uwa¿ane
jako alternatywa do stosowania
innych leków doustnych, kiedy
maksymalne dawki nie utrzymu-
j¹ FPG<108 mg/dl (6,0 mmol/l).

Podziękowania

Badanie to powsta³o dziêki

grantowi z U.K. Medical Rese-
arch Council; Brytyjskiemu To-
warzystwu Cukrzycowemu; Bry-
tyjskiemu Ministerstwu Zdrowia;
Narodowemu Instytutowi Oka;
Narodowemu Instytutowi Chorób
Przewodu Pokarmowego, Cu-
krzycy i Nerek – Narodowe Insty-
tuty Zdrowia; Brytyjskiej Funda-
cji na rzecz Serca; Novo-Nordisk;
Bayer; Bristol Myers Squibb;
Hoechst; Lilly; Lipha; Farmitalia
Carlo Erba. Inni sponsorzy, komi-
tety nadzorcze oraz osoby bior¹-
ce udzia³ w badaniu zostali przed-
stawieni w [1].

Chcielibyœmy podziêkowaæ

pacjentom oraz wielu cz³onkom
Narodowej S³u¿by Zdrowia i in-
nym za wspó³pracê.

Dodatek

Oœrodki bior¹ce udzia³ w bada-

niu: Torbay Hospital; Peterbo-

rough General Hospital; Scarbo-
rough Hospital; Derbyshire Royal
Infirmary; Manchester Royal In-
firmary; Hope Hospital; Salford;
Leicester General Hospital; Royal
Devon & Exeter Hospital.

Piœmiennictwo

1. UKPDS Group: Intensive blood glu-

cose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS
33). Lancet 1998; 352: 837-53.

2. UKPDS Group: UK Prospective Dia-

betes Study 13: relative efficacy of
randomly allocated diet, sulphonylu-
rea, insulin, or metformin in patients
with newly diagnosed non-insulin de-
pendent diabetes followed for three
years. BMJ 1995; 310: 83-8.

3. UKPDS Group: UK Prospective Dia-

betes Study 16: overview of six years’
therapy of type 2 diabetes: a progres-
sive disease. Diabetes 1995; 44:
1249-58.

4. UKPDS Group: UK Prospective Dia-

betes Study 17: a nine-year update of
a randomized, controlled trial on the
effect of improved metabolic control
on complications in non-insulin-dep-
endent diabetes mellitus. Ann Intern
Med 1996; 124: 136-45.

5. Turner RC, Holman RR, Matthews

DR: Sulphonylurea failure and inade-
quacy: „non-insulin diabetes melli-
tus”. In Proceedings of the 13

th

IDF

Conference, Hamilton Island, Austra-
lia, 26-28 1988. Cameron D, Colagiu-
ri S, Heding L, Kuhl C, Ma A, Morti-
mer R, Eds. Causeway Bay, Hong
Kong, Excerpta Medica Asia, 1989.

6. UKPDS Group: UK Prospective Dia-

betes Study VIII: study design, pro-
gress and performance. Diabetologia
1991; 34: 877-90.

7. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM:

Efficiacy of insulin and sulphonylu-
rea combination therapy in type
2 diabetes: a metaanalysis of the ran-
domized placebo-controlled trials.
Arch Intern 1996; Med 156: 259-64.

8. Holman RR, Turner RC. A practical

guide to basal and prandial insulin
therapy. Diabetic Medicine 1985; 5:
45-53.

9. UKPDS Group: UK Prospective Dia-

betes Study XI: biochemical rosk fac-
tors in type 2 diabetic patients at dia-
gnosis compared with age-matched
normal sugjects. Diabet Med 1994;
11: 534-44.

10. Institute: Statistical Analysis System.

6th ed. Cary, NC, SAS Institute,
1990.

11. Riddle MC, Schneider J. Beginning

insulin treatment of obese patients
with evening 70/30 insulin plus glime-
piride versus insulin alone. Diabetes
Care 1998; 21: 1052-7.

12. UKPDS Group: Association of glyca-

emia with macrovascular and micro-
vascular complications of type 2 dia-
betes (UKPDS 35). BMJ 2000; 321:
405-12.

13. Holman RR, Steemson J, Turner RC.

Sulphonylurea failure in type 2 dia-
betes: treatment with a basal insulin
supplement. Diabet Med 1987; 4:
457-62.

14. Shank ML, Prato SD, DeFronzo RA.

Bedtime insulin/daytime glipizide: ef-
fective therapy for sulphonylurea fa-
ilures in NIDDM. Diabetes 1995; 44:
165-72.

T³umaczenie

lek. Tomasz Francuz

Zak³ad Biochemii Doœwiadczalnej

i Klinicznej

Œl¹ska Akademia Medyczna

Katowice

Copyright

©

2002 American Diabetes

Association From Diabetes Care

Vol. 25, 2002; 330-336

Reprinted with permission from

The American Diabetes Association

60

50

40

30

20

10

pr

oc. pacjentów

standardowy re¿im

kontroli glikemii

wy³¹cznie

insulina

chlorpropamid

(±insulina)

glipizyd

(±insulina)

Intensywny re¿im kontroli glikemii

p=0,011

ns

RRyycc.. 44.. SSttoossuunneekk ((pprroocc..)) ppaaccjjeennttóów

w,, kkttóórrzzyy oossii¹¹ggnnêêllii HHbbAA

11cc

<

<77 pprroocc.. w

w 66.. rrookkuu bbaaddaanniiaa

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

51

Kontrola metaboliczna cukrzycy odgrywa klu-

czow¹ rolê w prewencji póŸnych powik³añ cukrzy-
cy. Zmiany makro- i mikroangiopatyczne odpowia-
daj¹ za ponad 80 proc. zgonów, s¹ g³ówn¹ przyczy-
n¹ inwalidztwa oraz g³ówn¹ pozycj¹ wœród kosztów
leczenia u chorych na cukrzycê. Jak wynika z anali-
zy UKPDS 35 skuteczne leczenie cukrzycy typu
2 wyra¿aj¹ce siê obni¿eniem stê¿enia HbA

1c

prowa-

dzi do redukcji czêstoœci wystêpowania wszystkich
istotnych klinicznych punktów koñcowych (zgony,
powik³ania mikro- i makroangiopatyczne). Istotnym
wnioskiem p³yn¹cym z tego badania jest ustalenie,
¿e nie ma bezpiecznej dla chorego na cukrzycê hi-
perglikemii, a celem stosowanego leczenia jest uzy-
skanie wartoœci glikemii jak najbli¿szych stwierdza-
nym u osób zdrowych.

Bez wzglêdu na rodzaj stosowanego leczenia

(konwencjonalne lub intensywne) w badaniu
UKPDS nie uda³o siê uzyskaæ trwa³ego obni¿enia
HbA

1c

, co wskazuje na progresywny charakter cu-

krzycy typu 2 wynikaj¹cy z jednej strony z narasta-
j¹cej insulinoopornoœci obwodowej, a z drugiej spo-
wodowany wyczerpywaniem siê funkcji syntetyzu-
j¹cej i wydzielniczej komórek

β

wysp Langerhansa

trzustki. Uzasadnia to koniecznoϾ elastycznego po-
dejœcia dostosowuj¹cego sposób leczenia cukrzycy
typu 2 do stanu patofizjologicznego pacjenta, z rów-
noczesnym uwzglêdnieniem wyników badañ labo-
ratoryjnych monitoruj¹cych wyrównanie metabo-
liczne cukrzycy [7].

Wprowadzenie do terapii nowoczesnych leków

pobudzaj¹cych wydzielanie insuliny oraz uwra¿li-
wiaj¹cych tkanki obwodowe na ten hormon, stoso-
wanych zarówno w monoterapii, jak w leczeniu
skojarzonym pozwala uzyskaæ satysfakcjonuj¹c¹
kontrolê metaboliczn¹ cukrzycy przez zró¿nicowa-
ny okres od rozpoznania choroby. Z czasem docho-
dzi jednak do wyst¹pienia ich póŸnej nieskuteczno-
œci zwi¹zanej, m.in. z narastaj¹c¹ dysfunkcj¹ komó-
rek

β

. Maj¹c na uwadze koniecznoœæ uzyskania

prawie normoglikemii uzasadnia to w³¹czenie insu-
linoterapii, pocz¹tkowo jako leczenia skojarzonego
z doustnymi lekami hipoglikemizuj¹cymi. W bada-
niu UKPDS 57, w ci¹gu 6 lat ponad 50 proc. pa-
cjentów zakwalifikowanych wyjœciowo do leczenia

pochodnymi sulfonylomocznika wymaga³o dodat-
kowo insulinoterapii [9]. Clanson i wsp. oceniaj¹
koniecznoϾ insulinoterapii na ok. 40 proc. po 10
i 60 proc. po 15 latach trwania cukrzycy typu 2 [4].

Kluczowe znaczenie dla uzyskania dobrego wy-

równania metabolicznego cukrzycy i prewencji póŸ-
nych powik³añ tej choroby ma odpowiedni moment
w³¹czenia insulinoterapii. Z jednej strony nale¿y
unikaæ nasilania endogennej hiperinsulinemii przez
zbyt wczesne wprowadzenie egzogennej insuliny,
a z drugiej d¹¿yæ do zachowania rezerwy wydzielni-
czej komórek

β

i braku stymulacji sekrecji proatero-

gennej proinsuliny poprzez wystrzeganie siê stoso-
wania maksymalnych, nieskutecznych dawek po-
chodnych sulfonylomocznika i oddalanie w czasie
momentu w³¹czenia insulinoterapii.

G³ówn¹ zalet¹ leczenia skojarzonego jest uzupe³-

nienie insulinemii podstawowej, zmniejszenie wy-
maganej dawki insuliny w porównaniu z monotera-
pi¹ insulin¹, mniejsze ryzyko nasilenia hiperinsuli-
nemii, zmniejszenie gluko- i lipotoksycznoœci –
stanów pog³êbiaj¹cych dysfunkcjê komórek

β

. Me-

taanaliza badañ randomizowanych poœwiêconych
leczeniu skojarzonemu pochodnymi sulfonylomocz-
nika i insulin¹ dowodzi, ¿e terapia kombinowana
prowadzi do znamiennego statystycznie obni¿enia
glikemii na czczo, obni¿enia zawartoœci HbA

1c

, przy

braku zmian masy cia³a i wzroœcie stê¿enia pepty-
du C, odzwierciedlaj¹cego sekrecjê endogennej in-
suliny. Jest to optymalna opcja terapeutyczna
w przypadku pierwotnej lub wtórnej nieskuteczno-
œci pochodnych sulfonylomocznika [5].

Yki-Jaervinen dokona³a analizy 34 badañ pro-

spektywnych porównuj¹cych monoterapiê insulin¹
z leczeniem skojarzonym (insulina + lek doustny).
W wiêkszoœci z nich uzyskano lepsz¹ kontrolê gli-
kemii w grupach leczonych w sposób skojarzony.
Leczenie skojarzone zapewnia³o zmniejszenie daw-
ki oraz liczby iniekcji insuliny [10].

W badaniu UKPDS 57 insulinê w³¹czano wcze-

œnie, gdy maksymalne dawki pochodnych sulfony-
lomocznika nie zapewnia³y po¿¹danych wartoœci
kontroli metabolicznej cukrzycy. Uzyskano zna-
mienn¹ poprawê wyrównania cukrzycy, bez rów-

Leczenie skojarzone insuliną,

gdy leki doustne są nieskuteczne

Komentarz do tekstu Kiedy pochodne sulfonylomocznika są niewystarczające.

Skuteczność dodawania insuliny przez 6 lat u pacjentów z cukrzycą typu 2

w badaniu UKPDS 57.

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

52

noczesnego wzrostu czêstoœci hipoglikemii oraz
przyrostu masy cia³a. Sugeruje to, ¿e wczesne w³¹-
czenie insuliny do stosowanego leczenia pochod-
nymi sulfonylomocznika mo¿e byæ alternatyw¹ dla
do³¹czenia innych doustnych leków przeciwcukrzy-
cowych [9].

Wczesne w³¹czenie insuliny mo¿e mieæ znacz¹cy

udzia³ w korekcji zaburzeñ metabolicznych w cu-
krzycy typu 2 i zapewniæ d³ugoterminow¹ kontrolê
glikemii. Wielu ekspertów postuluje celowoœæ wcze-
œniejszego, ni¿ dotychczas w³¹czenia insuliny, pod-
kreœlaj¹c równoczeœnie koniecznoœæ wyboru prepa-
ratów i dawkowania naœladuj¹cego endogenn¹ se-
krecjê insuliny [3]. Szczególn¹ rolê w patogenezie
póŸnych powik³añ cukrzycy odgrywa hiperglikemia
poposi³kowa, zwi¹zana z zaburzeniem wczesnej fa-
zy sekrecji insuliny. Jak wynika z opublikowanego
ostatnio Framingham Offspring Study, hiperglike-
mia w 2. godz. testu doustnego obci¹¿enia glukoz¹
jest niezale¿nym czynnikiem ryzyka incydentów
sercowo-naczyniowych, po uwzglêdnieniu klasycz-
nych czynników ryzyka oraz innych parametrów
kontroli metabolicznej cukrzycy – glikemii na czczo
oraz HbA

1c

[6].

Istotne znaczenie w korekcji tego zaburzenia,

obok leków doustnych, odgrywaj¹ krótkodzia³aj¹ce
analogi insulin, m.in. insulina lispro [1, 8]. Bastyr
i wsp. wykazali, ¿e do³¹czenie insuliny lispro do po-
chodnej sulfonylomocznika w sposób znamienny
statystycznie obni¿a poposi³kow¹ hiperglikemiê oraz
czêstoœæ nocnych hipoglikemii w porównaniu do le-
czenia skojarzonego pochodn¹ sulfonylomocznika
i insulin¹ NPH. Po³¹czenie insuliny lispro z pochod-
n¹ sulfonylomocznika jest wiêc interesuj¹c¹ alter-
natyw¹ dla innych metod leczenia skojarzonego
u pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, u których nie udaje
siê uzyskaæ zadowalaj¹cej kontroli metabolicznej
cukrzycy [1].

Nowe strategie leczenia cukrzycy, obok zogni-

skowania na agresywnej kontroli metabolicznej,
musz¹ uwzglêdniaæ tak¿e akceptacjê proponowa-
nej formy leczenia przez pacjenta. W³¹czenie ana-
logu insuliny – lispro, nie tylko znamiennie popra-
wia zadowolenie z leczenia cukrzycy [2], ale
przede wszystkim pozwala na poprawê jakoœci ¿y-
cia – najbardziej ukierunkowany na pacjenta cel
ka¿dej terapii [8].

Piœmiennictwo

1. Bastyr EJ, Johnson ME, Trautmann ME, Anderson JH, Vi-

gnati L. Insulin lispro in the tratment of patients with type
2 diabetes mellitus after oral agent failure. Clin Ther 1999;
21: 1703-14.

2. Bradley C, Speight J. Patient perceptions of diabetes and

diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab
Res Rev 2002; 18 suppl. 3, S64-S69.

3. Campbell RK, White JR. Insulin therapy in type 2 diabetes.

J Am Pharm Assoc 2002; 42: 602-11.

4. Clanson PG, Linde B. Absorption of rapid-acting insulin in

obese and nonobese NIDDM patients. Diabetes Care 1995;
18: 986-90.

5. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM. Efficacy of insulin and

sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A me-
ta-analysis of the randomized placebo-controlled trials.
Arch Intern Med 1996; 156: 259-64.

6. Meigs JB, Nathan DM, D’Agostino RB, Wilson PWF. Fa-

sting and postchallange glycemia and cardiovascular dise-
ase risk. The Framingham Offspring Study. Diabetes Care
2002; 25: 1845-50.

7. Mudaliar S, Edelman SV. Insulin therapy in type 2 diabe-

tes. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 935-82.

8. Ross SA, Zinman B, Campos RV, Strack T. A comparative

study of insulin lispro and human regular insulin in patients
with type 2 diabetes mellitus and secondary failure of oral
hypoglycemic agents. Clin Invest Med 2001; 24: 292-8.

9. Wright A, Burden FAC, Paisey RB, Cull CA, Holman RR.

Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over
6 years in patients with type 2 diabetes in the U. K. Prospec-
tive Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002; 25:
330-6.

10. Yki-Jaervinen H. Combination therapies with insulin in ty-

pe 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 758-67.

prof. dr hab. med. Jan Gmiñski

Zak³ad Biochemii Doœwiadczalnej

i Klinicznej

Œl¹skiej Akademii Medycznej

w Katowicach