Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Wstęp

1. Dziedziczenie

autosomalne

1.1. Dziedziczenie monogenowe (nieciągłe, jakościowe)

1.1.1. Dziedziczenie

dominujące — przykłady chorób

1.1.2. Dziedziczenie recesywne — przykłady chorób

1.2. Dziedziczenie poligenowe

1.1.1. Dziedziczenie

ciągłe (ilościowe)

1.1.2. Dziedziczenie

nieciągłe (jakościowe)

1.1.3. Bliźnięta mono- i dizygotyczne

1.1.4. Transgresja

1.1.5. Korelacja rodzinna i pojęcie odziedziczalności

2. Dziedziczenie

sprzężone z płcią

2.1. Dziedziczenie z chromosomem X

2.1.1. Dziedziczenie

dominujące — przykłady chorób

2.1.2. Dziedziczenie recesywne — przykłady chorób

2.2. Dziedziczenie z chromosomem Y

3. Genetyczne

ujęcie układu grup krwi

3.1. Dziedziczenie autosomalne kodominujące na przykładzie dziedziczenia grup krwi

3.2. Układ AB0

3.3. Układ Rh

3.4. Inne

ważniejsze układy grupowe krwi

4. Rola dziedziczenia układu zgodności tkankowej MHC (HLA)

4.1. Struktura i rola antygenów HLA u człowieka

4.2. Dziedziczenie

antygenów

HLA

4.3. Wybrane

przykłady chorób i ich związków z układem HLA

4.4. HLA w odniesieniu do transplantologii

4.5. Genetyczne

ujęcie chorób autoimmunologicznych

1

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Wstęp

W module tym uwaga studentów skoncentruje się na problemach związanych z

dziedziczeniem. Oddzielnie omawiane są zagadnienia związane z dziedziczeniem

autosomalnym recesywnym i dominującym. Przedstawiane problemy mają charakter

zdecydowanie kliniczny — dominują omówienia przykładowych, licznych jednostek

chorobowych. Znalazły tu swoje miejsce takie pojęcia, jak dziedziczenie cech

jakościowych, nieciągłych, a także transgresja, czyli przekroczenie zakresu cech

występujących u osobników dorosłych. Oddzielny temat omawia zagadnienia

dziedziczenia związanego z płcią. W tym dziale wymieniono także liczne jednostki

chorobowe, oddzielnie dziedziczące się z chromosomem X oraz Y. Należne miejsce,

jako istotny problem kliniczny, znalazła tematyka dziedziczenia układu grupowego

krwi. Ostatni temat omawia pojęcia związane z dziedziczeniem układu zgodności

tkankowej. Wymieniono przykładowe choroby i poruszono problemy transplantologii

oraz autoimmunizacji.

1. Dziedziczenie autosomalne

W obrębie 44 autosomów wyróżnia się 22 pary chromosomów homologicznych. W

każdym chromosomie określony gen zajmuje specyficzny locus. Geny autosomalne

ułożone są w pary — jeden pochodzi od matki, drugi od ojca. Jedna z dwóch form

genu nosi nazwę allelu. Jeżeli osobnik posiada dwa identyczne allele, nazywany jest

homozygotą, a jeżeli dwa różne — heterozygotą.

Każda właściwość warunkowana przez gen to cecha. Cecha może być:

— dominująca (ujawnia się u heterozygoty),

— recesywna (ujawnia się tylko u homozygoty),

— kodominująca (w heterozygocie ujawni się działanie obu alleli).

2

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Cechy normalnego fenotypu ludzkiego (np. barwa włosów i oczu, kształt uszu i nosa,

grupy krwi) oraz cechy patologiczne (choroby genetyczne) dziedziczą się zgodnie z

prawami Mendla. Choroby uwarunkowane genetycznie wywoływane są przez

mutacje punktowe, aberracje chromosomowe i ploidie.

Choroby genetyczne dzieli się na trzy grupy:

1) choroby dziedziczące się monogenowo:

— autosomalnie (dominujące i recesywne),

— sprzężone z płcią (dominujące i recesywne),

2) choroby dziedziczące się poligenowo,

3) choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze lub liczbie chromosomów.

1.1. Dziedziczenie monogenowe (nieciągłe, jakościowe)

Gdy jedna para genów determinuje daną cechę, to typ dziedziczenia określa się jako

dziedziczenie monogenowe (jednogenowe). Cecha monogenowa to cecha

uwarunkowana przez jedną parę alleli określonego genu. Cechy monogenowe są

nieciągłe (jakościowe), ze zmutowanymi allelami, wytwarzającymi odrębne fenotypy.

Choroby uwarunkowane monogenowo dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.

Najczęściej spowodowane są mutacjami genów strukturalnych, a niekiedy też genów

regulujących.

1.1.1. Dziedziczenie dominujące — przykłady chorób

Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco powstają w wyniku mutacji

genów regulujących syntezę białek strukturalnych, na przykład kolagenu,

hemoglobiny.

W dziedziczeniu autosomalnym dominującym:

— cecha zwykle przekazywana jest z pokolenia na pokolenie i pojawia się w każdym

pokoleniu. Niekiedy jednak geny dominujące charakteryzują się niepełną

3

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

penetracją (tzw. zjawisko wyciszania typowych objawów chorobowych). Wówczas

dochodzi do dziedziczenia z przeskokiem pokoleniowym (zmienność ekspresji

cechy w rodzinie);

— pokrewieństwo nie wpływa na częstość występowania cechy;

— choroba występuje u heterozygot — przeciętnie połowa potomstwa jest chora;

— choroba występuje jednakowo często u obu płci;

— część chorób monogenowych ujawnia się w późnym wieku;

— częstość nowych mutacji rośnie wraz z wiekiem ojca.

Przykłady chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco:

Achondroplazja (karłowatość chondrodystroficzna) — choroba chrząstek

wzrostowych kończyn. Częstość występowania — 1 : 25 000. Przyczyny choroby:

powstanie nowej mutacji w populacji lub dziedziczenie już istniejącego w populacji

genu karłowatości. Częstość mutacji rośnie wraz z wiekiem ojca. Objawy: krótkie

kończyny (małe dłonie i stopy — mikromelia), normalnej długości tułów z lordozą

lędźwiową, duża głowa z wystającym czołem i zapadniętą nasadą nosa, wzrost

kobiety — 123 cm, a mężczyzny — 132 cm.

Polidaktylia (wielopalczastość) — obecność dodatkowego palca (I lub V).

Częstość występowania — 1 : 25 000. Choroba ta występuje 10 razy częściej u

Murzynów niż Europejczyków. Przyczyny choroby: zaburzenia chromosomowe

(trisomia 13), zaburzenia monogenowe autosomalnie dominujące lub inne, ale

nieznane.

Syndaktylia (palcozrost) — zrost palców może dotyczyć kości lub tkanek miękkich.

Choroba ta często jest objawem towarzyszącym innym chorobom genetycznym, na

przykład zespołowi Aperta (akrocefalosyndaktylia). Etiologia jest bardzo różna.

Kamptodaktylia (skrzywienie palca) — skrzywienie paliczków w obwodowych

stawach międzypaliczkowych. Częstość występowania — 1 : 1500.

Brachydaktylia (krótkopalczastość) — skrócenie końcowych paliczków kciuka i

palucha oraz paliczków środkowych wszystkich palców rąk i stóp.

4

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Arachnodaktylia (zespół Marfana) — pająkowatość palców. Jest to układowe

uszkodzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, w

układzie krążenia i w gałkach ocznych. Częstość występowania — 1 : 70 000.

Przyczyny choroby: uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i

zaburzenie tworzenia kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. Objawy:

smukła sylwetka i wysoki wzrost ciała, bardzo długie palce rąk i stóp, klatka

piersiowa o kształcie „kurzym” lub „lejkowatym”, bardzo elastyczna skóra,

krótkowzroczność, wady wrodzone serca, tętniaki aorty, przepukliny.

Zespół błękitnych białkówek (Osteogenesis imperfecta) — polega na zakłóceniu

dojrzewania kolagenu (beleczki kostne są cienkie). Częstość występowania — 1 : 25

000. Przyczyny: zaburzenie funkcji osteoblastów. Objawy: kości długie, nadmiernie

łamliwe, niebieskie twardówki, przebarwienia zębów, czasami głuchota.

Zespół Sturge-Webera (Neuroangiomatosis encephalofacialis) —

naczyniakowatość twarzy i mózgu. Polega na jednostronnym występowaniu

znamienia naczyniowego, najczęściej w okolicach unerwienia nerwu trójdzielnego.

Naczyniak jest płaski, czerwono-siny, może występować na twarzy, w mózgu i

oponach mózgowych. Częstość występowania — 1 : 5 000. Objawy: jaskra,

padaczka, porażenie połowicze, nadmierna wrażliwość, wybuchowość, skłonność do

kłamstwa i nieodpowiedzialnych czynów.

Retinoblastoma (siatkówczak oka) — nowotwór gałki ocznej. Częstość

występowania — 1 : 20 000. Przyczyny: nowotwór powstaje w wyniku delecji genu z

ramienia długiego chromosomu 13 (najczęściej prążka 14). Zmutowany gen może

być dziedziczony albo pojawia się w wyniku mutacji spontanicznej.

Torbielowatość nerek — częstość występowania – 1 : 500. Objawy: przewlekłe,

ropne zapalenie dróg moczowych, kamica nerkowa, torbiele w nerkach, wątrobie i

śledzionie. Choroba ujawnia się w wieku dziecięcym i prowadzi do niewydolności

nerek i zgonu z powodu mocznicy.

5

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Pęcherzowe złuszczanie naskórka (Epidermolysis bullosa) — pojawia się

we wczesnym dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Objawy: pęcherze wypełnione

treścią surowiczą lub krwawą na skórze kończyn i pośladków, zmiany dystroficzne

włosów i paznokci.

Choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona) — polega na zaniku małych

neuronów w jądrze ogoniastym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej,

dotyczy również kory mózgowej. Częstość występowania — 1 : 1000 – 1 : 100 000.

Przyczyny: mutacja genu zlokalizowanego na ramieniu krótkim 4 chromosomu, blisko

telomeru. Gen ten zawiera 42 lub więcej jednostek powtórzeń trójnukleotydu CAG,

podczas gdy w normalnych chromosomach są 34 jednostki powtórzeń lub mniej.

Objawy: hiperkinetyczne zaburzenia ruchu (przypominające taniec), mowy, otępienie

umysłowe, charłactwo. Objawy pląsawicy ustają w czasie snu.

Choroba Alzheimera — spowodowana jest pojawianiem się w wieku starczym, tzw.

płytek starczych i splotów neurofibrylarnych w mózgu (korze, hipokampie, jądrach

migdałowatych). W płytkach tych neurony ulegają degeneracji w wyniku, m.in. zaniku

synaps i spadku poziomu acetylocholiny i innych neuroprzekaźników w korze

mózgowej. Inna hipoteza głosi, że za chorobę Alzheimera odpowiada patologiczne

amyloidowe białko beta, które produkowane jest przez neurony, komórki glejowe lub

komórki endotelialne. Gen kodujący to białko leży w chromosomie 21. U osób z

zespołem Downa (trisomia chromosomu 21) pojawiają się typowe dla choroby

Alzheimera uszkodzenia mózgu. Stwierdzono również korelację między

występowaniem tej choroby a formą genu (znajduje się na chromosomie 19)

kodującego białko krwi — apolipoproteinę E. Białko to łączy się z białkiem beta

odkładanym w mózgu chorych, przeszkadzając w jego usuwaniu z mózgu lub

przyczyniając się do jego odkładania. U pacjentów z rodzin dotkniętych tą chorobą

występuje allel genu apolipoproteiny E — APOE-

ε4, który zwiększa 3–4-krotnie

ryzyko zapadnięcia na tę chorobę. Białko beta odkładane jest nie tylko w mózgu, ale

również wokół naczyń krwionośnych i w innych tkankach. Objawy: obniżanie

sprawności intelektualnej, utrata pamięci i równowagi emocjonalnej, charłactwo

fizyczne. Objawy te prowadzą w ciągu 4–12 lat do śmierci.

6

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

1.1.2. Dziedziczenie recesywne — przykłady chorób

Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie powstają najczęściej w wyniku

mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych.

Efektem tych mutacji są zaburzenia metabolizmu (tzw. bloki metaboliczne), a tym

samym zaburzenia procesów życiowych organizmu człowieka.

W dziedziczeniu autosomalnym recesywnym:

— choroba występuje u homozygot recesywnych, niezależnie od płci,

— istnieje stałość ekspresji cechy (choroby) w rodzinie,

— choroba występuje najczęściej u potomstwa rodziców spokrewnionych,

— nie ma zależności między wiekiem rodziców a ryzykiem wystąpienia choroby u

dzieci.

Przykłady chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie:

Fenyloketonuria — polega na niemożliwości przekształcenia aromatycznego

aminokwasu — fenyloalaniny — w tyrozynę. Częstość występowania — 1 : 2000 – 1

: 20 000. Przyczyny: mutacja (częściowa delecja genu lub mutacja punktowa) genu

kontrolującego syntezę enzymu — hydroksylazy fenyloalaniny, który znajduje się na

ramieniu długim chromosomu 12. W efekcie fenyloalanina gromadzi się w płynach

ustrojowych i ulega przekształceniu do kwasu o-hydroksy-fenylooctowego. Objawy:

uporczywe, „chlustające” wymioty, „mysi zapach” moczu (jako efekt występowania

kwasu fenylooctowego), wzrost napięcia mięśniowego, napady drgawek, jasne

włosy, oczy i skóra (zaburzona synteza melanin), zahamowanie rozwoju

psychoruchowego, niski iloraz inteligencji.

Albinizm (bielactwo całkowite) — częstość występowania — 1 : 10 000.

Przyczyny: defekt przemiany tyrozyny, wywołany mutacją genu strukturalnego,

kontrolującego syntezę tyrozynazy. Brak tego enzymu powoduje zahamowanie

syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulkach włosowych oraz w tęczówce i

siatkówce. Objawy: różowoczerwona skóra (łatwo ulega poparzeniu pod wpływem

UV), białe włosy, niebieskie lub różowe tęczówki z czerwonym połyskiem,

zmniejszona ostrość widzenia.

7

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Alkaptonuria — spowodowana jest brakiem enzymu oksydazy kwasu

homogentyzynowego; wówczas nie dochodzi do przekształcenia tego kwasu, który w

postaci niezmienionej wydalany jest z moczem. Kwas ten ponadto odkłada się w

chrząstkach stawowych i innych tkankach, nadając im ciemną barwę oraz wywołując

zapalenia i uszkodzenia stawów (ochronoza). Częstość występowania — 1 : 200

000.

Galaktozemia — jest to schorzenie wywołane przez defekt jednego z enzymów

katalizujących włączenie cukru galaktozy do ciągu przemian metabolicznych

komórki. Galaktoza jest składnikiem występującej w mleku cukru laktozy. Częstość

występowania — 1 : 12 000 – 1 : 30 000. Objawy: powiększenie wątroby i śledziony,

rozwój zaćmy ocznej, biegunka, uporczywe wymioty, postępujące wyniszczenie,

zahamowanie rozwoju fizycznego i umysłowego.

Mukopolisacharydozy — przyczyny: nagromadzenie w lizosomach

mukopolisacharydów, które w normalnych przemianach są rozkładane przez enzymy

lizosomalne. Objawy: karłowatość, groteskowy wygląd twarzy (maszkaronizm), duży

brzuch, przykurcze kończyn, skrzywienie kręgosłupa w postaci garbu, upośledzenie

umysłowe, powiększona śledziona i wątroba, krótkie i grube palce rąk, choroby płuc i

serca.

Lipidozy — powstają w wyniku mutacji, które powodują zaburzenia aktywności

enzymów rozkładających lipidy złożone. Do lipidoz należy na przykład choroba

Gauchera oraz choroba Tay-Sachsa (idiotyzm amaurotyczny/gangliozydoza GM2):

1) choroba Gauchera — locus genu odpowiedzialnego za chorobę leży w

chromosomie 1. Charakteryzuje się ona występowaniem w wątrobie, śledzionie i

płucach dużych komórek gromadzących glukocerebrozyd (tzw. komórki

Gauchera). Objawy: bóle kostne, powiększenie śledziony i wątroby;

2) choroba Tay-Sachsa — locus genu tej choroby znajduje się w chromosomie 15.

Następuje gromadzenie się gangliozydu w komórkach ośrodkowego układu

nerwowego. Częstość występowania — 1 : 500 000. Objawy: zahamowanie

rozwoju psychomotorycznego, nadwrażliwość na dźwięki, apatia, ślepota,

głuchota, sztywność odmóżdżeniowa.

8

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Mukowiscydoza (Mucoviscidosis), torbielowate zwyrodnienie trzustki — gen

odpowiedzialny za tę chorobę znajduje się w chromosomie 7. W wyniku choroby

dochodzi do uszkodzenia gruczołów wydzielania zewnętrznego. Nadmiernie gęsta i

lepka wydzielina zakłóca drożność przewodów wyprowadzających tych gruczołów w

trzustce, przewodzie pokarmowym, płucach, wątrobie, śliniankach i narządach

płciowych. Wydzielina zawiera duże ilości sodu, wapnia oraz białka. W wydzielinie tej

istnieje również czynnik hamujący ruch rzęsek w drogach oddechowych. Częstość

występowania — 1 : 2000. Objawy: przewlekłe zmiany zapalno-zwyrodnieniowe,

rozedmy i niedodmy, postępująca niewydolność oddechowa, niewydolność trzustki,

przebiegła biegunka tłuszczowa, obrzęki oraz marskość wątroby.

Anemia sierpowata — jest to hemoglobinopatia wywołana mutacją punktową genu

kodującego łańcuch beta globiny. Jest to cecha kodominująca, tzn. heterozygoty

wytwarzają dwa rodzaje hemoglobiny: HbA i HbS. Erytrocyty mają kształt sierpowaty.

Objawy: łatwa hemoliza erytrocytów, zwiększona lepkość krwi, zatory w tętniczkach,

żółtaczka, powiększenie śledziony i wątroby, owrzodzenie goleni, bóle głowy,

niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz.

Hemoglobinopatie M — w wyniku mutacji w łańcuchach alfa lub beta powstaje

hemoglobina M, która nie jest zdolna do wiązania tlenu. Choroba występuje u

heterozygot, homozygoty są letalne. Objawy: sinica, niedokrwistość hemolityczna.

Zespół Hutchinsona i Gilforda (progeria wieku dziecięcego) — jest to

karłowatość z przedwczesnym starzeniem się. Niekiedy dziedziczy się autosomalnie

dominująco. Objawy: karłowatość typu proporcjonalnego, starczy wygląd (sucha,

pomarszczona skóra, cienkie włosy, wczesne łysienie, wypadanie brwi i rzęs), duża

czaszka z hipoplastyczną częścią twarzową, niedorozwój narządów płciowych.

Chorzy rzadko dożywają do 20 lat.

9

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

1.2. Dziedziczenie poligenowe

Gdy dwie lub więcej niezależnych par genów determinuje określoną cechę to typ

dziedziczenia określa się jako dziedziczenie poligenowe (wielogenowe). Cechy

poligeniczne to cechy uwarunkowane przez dwie lub więcej par alleli różnych genów.

Choroby uwarunkowane poligenowo dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.

Cechy poligenowe (wieloczynnikowe) mogą być ciągłe (ilościowe) i lub nieciągłe

(jakościowe), ale każda jest określona przez wzajemne oddziaływanie wielu genów w

różnych loci oraz przez czynniki środowiskowe.

1.2.1. Dziedziczenie ciągłe (ilościowe)

Cechy, takie jak wzrost lub ciężar ciała człowieka zmieniają się w sposób ciągły.

Oznacza to, że jeżeli populacja ludzi poddanych pomiarom jest dostatecznie duża,

wówczas znajdziemy w niej osoby o każdej wysokości, mieszczącej się między

dwiema krańcowymi wartościami. Cechy, które zmieniają się w sposób ciągły i w

związku z tym dają się opisać ilościowo, nazywamy cechami ilościowymi (ciągłymi).

Jeżeli podzielimy badaną populację na mniejsze, grupujące ludzi mieszczących się w

pewnych przedziałach wzrostu, to okaże się, że liczebność poszczególnych grup nie

jest przypadkowa. Najliczniejsza będzie grupa ludzi o średnim wzroście, zaś najmniej

liczne — grupujące osoby najwyższe i najniższe. Taki rozkład wysokości badanych

osób nazywa się rozkładem normalnym (przedstawia się go w postaci krzywej

Gaussa).

10

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Rysunek 1. Krzywa Gaussa

Cechy ilościowe dziedziczą się według rozkładu normalnego, dokładnie tak, jak

przewidują to prawa Mendla. Cechy te są określane nie przez jeden gen, lecz przez

kilka (tzw. geny wielokrotne, kumulatywne lub poligeny). Stąd cechy ilościowe są

poligeniczne.

Obok sytuacji, w której jedną cechę określa kilka genów, mamy często do czynienia z

sytuacją odwrotną, gdy jeden gen wpływa na kilka obserwowanych cech, na przykład

u człowieka gen kontrolujący syntezę pojedynczego barwnika wpływa na kolor oczu,

zabarwienie skóry, włosów.

Poza wzrostem i ciężarem ciała, do cech ilościowych, które zmieniają się w sposób

ciągły i dają się zmierzyć, zalicza się również: pigmentację skóry, oczu i włosów,

podatność na infekcje i inne choroby, ciśnienie krwi, liczbę erytrocytów, inteligencję

(IQ).

1.2.2. Dziedziczenie nieciągłe (jakościowe)

Rozwój niektórych cech znajduje się pod podwójną kontrolą genetyczną.

Wykształcenie w organizmie cechy jakościowej jest kontrolowane przez jeden gen,

jednakże stopień rozwoju niektórych z tych cech (charakterystyka ilościowa)

pozostaje pod kontrolą kilku genów. Cechy poligenowe jakościowe to najczęściej

wady wrodzone (rozszczep wargi i podniebienia, rozszczep kręgosłupa, zwężenie

11

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

odźwiernika, zwichnięcie stawu biodrowego) i choroby wieku dojrzałego

(schizofrenia, choroba wrzodowa, choroby alergiczne).

Ryzyko wystąpienia rozszczepu kręgosłupa w rodzinie dotkniętej taką cechą jest

większe niż w populacji ogólnej, ale mniejsze w porównaniu z ryzykiem wystąpienia

cech monogenowych. Osoba z cechą wieloczynnikową nieciągłą jest często jedyną

chorą osobą w rodzinie.

Rozszczep wargi i podniebienia jest wadą wrodzoną, dziedziczoną jako cecha

wieloczynnikowa. Jeśli dziecko jest chore, a jego rodzice i najbliżsi krewni zdrowi, to

można sądzić, że rodzice mają pewne geny rozszczepienia warg i podniebienia,

które są mało aktywne. Dla takiej cechy jakościowej ważna jest równowaga między

liczbą genów nieaktywnych i aktywnych. Po przekroczeniu tej równowagi wada

wystąpi, a im większe będzie to przekroczenie, tym wada będzie cięższa (można to

przedstawić w postaci krzywej Gaussa).

1.2.3. Bliźnięta mono- i dizygotyczne

Istnieją dwa typy bliźniąt:

1) monozygotyczne — powstają z jednej zygoty, która dzieli się na dwa zarodki w

czasie pierwszych 14 dni ciąży (bliźnięta mają więc identyczny genotyp i płeć),

2) dizygotyczne — powstają z dwóch jaj zapłodnionych dwoma oddzielnymi

plemnikami. Bliźnięta te mają połowę genów wspólnych i są podobne do siebie,

jak rodzeństwo (brat i siostra).

Bliźnięta mono- i dizygotyczne odróżnia się przez porównanie cech biochemicznych,

np. krwinek i osocza. U monozygotycznych bliźniaków cechy te są identyczne, a u

dizygotycznych — różne. Różnice między bliźniętami monozygotycznymi przypisuje

się wpływom środowiska i porównuje się je z różnicami u bliźniąt dizygotycznych —

jest to tzw. metoda badania bliźniąt. Metoda ta przydatna jest przy analizie

genetycznej cech poligenicznych oraz przy określaniu udziału genotypu i środowiska

w powstawaniu poszczególnych fenotypów.

12

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Dla cechy monogenowej stosunek zgodności monozygotycznej wynosi 100%, zaś

stosunek dizygotyczny jest mniejszy i taki sam jak u rodzeństwa niebliźniaczego. Dla

cechy jakościowej poligenowej (np. rozszczepu wargi i podniebienia) stosunek

zgodności monozygotycznej jest mniejszy niż 100%, ale przekracza stosunek

zgodności dizygotycznej. W każdej cesze poligenowej stosunek zgodności bliźniąt

monozygotycznych przekracza zgodność dizygotyczną. Im wyższa zgodność

występowania cech u bliźniąt monozygotycznych, tym większy udział czynnika

genetycznego, a więc i większa odziedziczalność.

Aby jednak ocenić wzajemną rolę czynników genetycznych i środowiskowych w

warunkowaniu cech, należy zbadać zgodność bliźniąt monozygotycznych

wychowywanych oddzielnie i często w bardzo różnych warunkach środowiskowych.

1.2.4. Transgresja

Transgresja to przekroczenie zakresu cechy, który wyznaczony jest przez pokolenie

rodzicielskie.

Przykłady transgresji:

1) potomstwo wyższe lub niższe niż rodzice,

2) potomstwo bardziej lub mniej inteligentne niż rodzice,

3) potomstwo bardziej lub mniej odporne na choroby zakaźne,

4) wystąpienie u potomstwa choroby warunkowanej przez poligeny, która nie

występowała u rodziców (np. astma oskrzelowa).

1.2.5. Korelacja rodzinna i pojęcie odziedziczalności

Odziedziczalność to procentowy udział wariancji (zmienności) genetycznej,

odpowiedzialnej za rozwój cechy. Inaczej mówiąc, jest to wyrażony w procentach

iloraz zmienności genetycznej i zmienności fenotypowej. Zmienność fenotypowa, to

suma zmienności genetycznej i zmienności środowiskowej.

Wartość liczbowa odziedziczalności mieści się w zakresie 0–100%. Jeżeli wartości

zbliżają się do 0 znaczy to, że cecha powstała pod wpływem czynników

środowiskowych. Jeżeli do 100% — cecha rozwija się pod kontrolą genów.

13

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Zmienność to występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic między

osobnikami tej samej populacji lub między populacjami.

Wyróżnia się zmienność:

— fenotypową — jej cechy mogą mieć charakter ciągły lub nieciągły,

— środowiskową (modyfikacyjną) — wpływają na nią czynniki ekologiczne,

modyfikujące genotyp oraz efekty współdziałania między genotypem a

środowiskiem,

— genetyczną (genotypową) — która zależy od segregacji genów oraz

współdziałania nowych mutacji, przepływu genów w populacji i selekcji.

Jeśli istnieje podejrzenie dziedziczenia poligenowego (wieloczynnikowego) danej

cechy, konieczne jest badanie zgodności u bliźniąt i korelacji rodzinnej.

Badanie korelacji rodzinnej polega na ocenie podobieństwa różnych krewnych.

Krewni mają część genów wspólnych, tzn. identycznych i pochodzących od jednego

przodka. Jeżeli cecha jest determinowana przez dziedziczenie poligenowe, wówczas

korelacja między krewnymi odpowiada proporcji genów wspólnych. Korelację mierzy

się w skali od 0 do 1, gdzie 1 oznacza identyczność. Im bliższe pokrewieństwo

między członkami rodziny, tym większa jest korelacja dla cechy warunkowanej

genetycznie — na przykład wzrostu, inteligencji (cechy ilościowe). Im mniejszy

stopień pokrewieństwa (mniejsza proporcja genów wspólnych), tym mniejsza

częstość występowania cech jakościowych poligenowych — na przykład cechy

rozszczepienia wargi i podniebienia. Brak pokrewieństwa między rodzicami

spowoduje, że będą oni podobni do siebie tak, jak przypadkowi osobnicy z populacji

ogólnej.

Analiza korelacji między członkami rodziny o różnym stopniu pokrewieństwa pozwala

więc określić, jaka część zmienności zależy od czynników genetycznych.

14

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

2. Dziedziczenie sprzężone z płcią

II prawo Mendla jest słuszne jedynie dla tych cech, których geny leżą w różnych

chromosomach. Gdy oba geny znajdują się w jednym chromosomie, wówczas cechy

dziedziczą się w sposób sprzężony, tzn. ich geny razem wędrują w czasie mejozy do

tej samej gamety. Cechy określane przez geny znajdujące się w chromosomie

płciowym, nazywamy cechami sprzężonymi z płcią. Należą do nich na przykład

hemofilia i daltonizm.

2.1. Dziedziczenie z chromosomem X

Kobieta ma dwa chromosomy X — matczyny i ojcowski. Jeden z tych chromosomów

jest nieaktywny w każdej komórce somatycznej (lionizacja). Tak więc kobieta ma

kariotyp mozaikowy, zawierający komórki z aktywnym chromosomem X od ojca i

komórki z aktywnym chromosomem X od matki.

Mężczyzna ma tylko jeden chromosom X i stąd tylko jedną kopię każdego genu

sprzężonego z chromosomem X. Chromosom X jest aktywny w każdej komórce.

Chromosom Y zawiera czynniki determinujące męskość. Każda córka otrzymuje

chromosom X od ojca, a każdy syn — chromosom Y od ojca. Dlatego ojcowie nie

mogą przekazać swoim synom genów sprzężonych z chromosomem X.

Poza genami sprzężonymi z chromosomem płci istnieją geny warunkujące cechy,

które są ograniczone do jednej płci — na przykład wytwarzanie mleka, łysienie.

2.1.1. Dziedziczenie dominujące — przykłady chorób

Kryteria dominującego sposobu dziedziczenia chorób uwarunkowanych genami

sprzężonymi z chromosomem X:

— choroby przebiegają bardzo ciężko u mężczyzn, natomiast u kobiet różnie, co

wynika z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X,

— chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów,

15

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

— chora kobieta heterozygotyczna ma 50% chorego potomstwa, niezależnie od jego

płci, a homozygotyczna — 100%,

— choroba występuje dwa razy częściej u kobiet niż u mężczyzn,

— ze związku kobiety-nosicielki ze zdrowym mężczyzną 50% synów jest chorych, a

50% córek jest nosicielkami.

Przykłady chorób:

Zespół Blocha i Sulzbergera (Incontinentia pigmenti) — chorują głównie

dziewczęta (dla płodów męskich jest to zespół letalny). Częstość występowania — 1

: 75 000. Objawy: naturalny tatuaż skóry, w wyniku niezatrzymania melaniny w

naskórku (gromadzi się ona w melanoforach skóry właściwej), zez, wady układu

kostnego i serca, niedorozwój umysłowy, porażenia, drgawki.

Krzywica hipofosfatemiczna oporna na działanie witaminy D — objawy kliniczne

występują tylko u chłopców. Przyczyny: defekt genu powodujący zmniejszenie

aktywności hydrolaz, które utleniają witaminę D w nerkach lub wątrobie. Objawy:

rozmiękanie kośćca z jego krzywicznymi zmianami, zniekształcenia czaszki, niski

wzrost, duże ilości fosforanów w moczu (hipofosfatemia).

2.1.2. Dziedziczenie recesywne — przykłady chorób

Kryteria recesywnego sposobu dziedziczenia chorób uwarunkowanych genami

sprzężonymi z chromosomem X:

— choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet,

— chory mężczyzna nigdy nie przekazuje cechy synom, a wszystkie córki są

nosicielkami (ale 50% synów będzie chorych),

— choroba jest ciężka i mężczyźni nie dożywają wieku reprodukcyjnego.

Przykłady chorób:

Hemofilia A — wywołana jest niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia krwi

— globuliny antyhemofilowej (AHG), który produkowany jest w wątrobie. Gen

recesywny, niosący hemofilię A, występuje w prążku q28 w chromosomie X.

Częstość występowania — 1 : 12 000. Objawy: pourazowe krwawienia, krwawienia z

błon śluzowych i z nosa, krwawienia wewnętrzne.

16

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Dystrofia mięśni dziecięca, postępująca, typu Duchenne’a (DMD) — to częsta,

letalna postać zaników mięśniowych, w wyniku niedoboru białka — dystrofiny (buduje

mięśnie, występuje również w móżdżku, korze mózgowej i rdzeniu kręgowym).

Częstość występowania — 1 : 3500. Przyczyny: delecja istotnych sekwencji DNA

(gen DMD występuje w prążku p21 w chromosomie X). Objawy (widoczne dopiero w

wieku 3–5 lat): symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicznej, a następnie

barkowej, zmiany mięśnia sercowego, „kaczkowaty chód”, problemy przy wstawaniu

z pozycji leżącej, wysokie stężenie kinazy kreatynowej, aldolazy, transaminazy i

dehydrogenazy mleczanowej w surowicy.

Daltonizm (ślepota na barwy) — zaburzenia w prawidłowym rozpoznawaniu barw:

czerwonej (protanopia), zielonej (deuteranopia) i niebieskiej (tritanopia). Przyczyny:

uwarunkowane genetycznie defekty czopków.

Fawizm (deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej — GDP6) — brak

enzymu DG6P w erytrocytach powoduje anemię hemolityczną. Częstość

występowania — 1 : 100. Objawy: napadowa hemoliza (np. po zażyciu aspiryny lub

zjedzeniu roślin strączkowych), dreszcze, bóle brzucha, żółtaczka.

2.2. Dziedziczenie z chromosomem Y

Przykładem dziedziczenia sprzężonego z chromosomem Y (dziedziczenia

holandrycznego) jest dziedziczenie czynników determinujących jądra

(TDF). Mężczyźni przekazują TDF i chromosom Y wszystkim synom lecz nie córkom.

U człowieka nie stwierdzono chorób sprzężonych z chromosomem Y.

17

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

3. Genetyczne ujęcie układu grup krwi

3.1. Dziedziczenie autosomalne kodominujące

na przykładzie dziedziczenia grup krwi

Choć w komórce diploidalnej są tylko dwa allele danego genu, to ich liczba w całej

populacji może być znacznie większa (allele wielokrotne). Mogą one również

pozostawać ze sobą w różnych stosunkach, jeśli chodzi o dominację, recesywność

lub kodominację (brak dominacji).

Gen określający grupę krwi człowieka w systemie AB0 zlokalizowany jest na końcu

długiego ramienia chromosomu 9 i obejmuje trzy allele: I

A

i I

B

, które odpowiadają za

syntezę dwóch różnych enzymów włączających dwa różne cukry

(N-acetylogalaktozaminę i D-galaktozę) do związków znajdujących się na

powierzchni krwinek (grupy krwi A i B) oraz allel i, który nie koduje żadnego enzymu

(grupa krwi 0). Obecność któregokolwiek z enzymów nie wpływa na obecność

drugiego, dlatego też nie ma dominacji w przypadku alleli I

A

oraz I

B

(cechy

kodominujące). Osobnik o obu tych allelach ma grupę krwi AB. Z kolei oba allele I

A

oraz I

B

dominują nad allelem i. Dlatego też grupę krwi 0 ma tylko osoba

homozygotyczna względem i.

Tabela 1. Fenotyp grupy krwi w zależności od genotypu

Grupa krwi

Genotyp

A I

A

I

A

lub I

A

i

B I

B

I

B

lub I

B

i

AB I

A

I

B

0 i

i

3.2. Układ AB0

18

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Grupy krwi człowieka determinują antygeny białkowe zlokalizowane na powierzchni

erytrocytów (krwinek czerwonych). Antygeny erytrocytów dziedziczą się zgodnie z

prawami Mendla, a typ dziedziczenie nosi nazwę allelizmu wielokrotnego.

Istnieją cztery fenotypy układu AB0: 0, A, B i AB, które określa reakcja erytrocytów

osobnika ze swoistymi przeciwciałami antyA i antyB (izoaglutyninami osocza).

Osobnik o grupie A ma na erytrocytach antygen A i izoaglutyniny antyB; o grupie B

— antygen B i izoaglutyniny antyA; o grupie AB — antygen A i antygen B, ale nie ma

izoaglutynin; o grupie 0 — nie ma w ogóle antygenu, ale ma izoaglutyniny antyA i

antyB.

Badanie serologiczne grup krwi nie zawsze pozwala określić genotyp danego

człowieka, ale umożliwiają to badania rodzinne (rodowodu). Obok genów A i B istniej

gen H, który warunkuje syntezę substancji grupowej H, czyli prekursora antygenów A

i B. U osób z antygenem A i B ekspresja antygenu H jest słaba, a u osób z grupą

krwi 0 — niezmieniona, gdyż gen 0 nie kieruje syntezą żadnego enzymu

włączającego cukier do związków znajdujących się na powierzchni krwinek.

Istnieje niewielki związek między grupą krwi człowieka a zapadalnością na choroby:

1) ludzie z grupą A częściej chorują na raka żołądka i dróg rodnych, anemię

złośliwą, cukrzycę,

2) ludzie z grupą 0 częściej chorują na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy.

3.3. Układ Rh

Układ Rh dziedziczy się niezależnie od układu AB0. Jego geny zlokalizowane są na

krótkim ramieniu chromosomu 1. Układ Rh obejmuje trzy pary genów

allelomorficznych: D i d; C i c oraz E i e. Determinują one obecność odpowiednich

antygenów występujących tylko na erytrocytach.

19

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Określenie antygenów układu Rh pozwala oznaczyć fenotyp danej osoby. Przy

transfuzjach krwi najważniejszy jest antygen D, który najsilniej pobudza do

wytwarzania przeciwciał. Ludzi dzieli się na dwie grupy: Rh(+) — mają DD i Dd oraz

Rh(–) — mają dd. Osoby Rh(+) i Rh(–) nie mają w osoczu naturalnych przeciwciał

(anty-Rh). Powstają one dopiero po przetoczeniu krwi grupy Rh(+) osobom Rh(–) lub

w wyniku immunizacji matki Rh(–) antygenem płodu Rh(+).

W układzie Rh może dojść do konfliktu serologicznego, który powstaje w wyniku

reakcji immunologicznej między antygenami erytrocytów płodu a przeciwciałami anty-

Rh matki. Konflikt serologiczny powstaje, gdy:

1) matka ma grupę krwi Rh(–), a płód Rh(+),

2) krwinki płodu dostają się przez łożysko do krwi matki i stymulują powstawanie

przeciwciał anty-Rh,

3) organizm matki jest zdolny do odpowiedzi immunologicznej,

4) we krwi matki jest wysoki poziom przeciwciał anty-Rh, które przechodzą przez

łożysko i niszczą erytrocyty płodu.

W wyniku konfliktu serologicznego u noworodków może wystąpić choroba

hemolityczna, która polega na łączeniu się przeciwciał anty-Rh z erytrocytami płodu.

Takie opłaszczone krwinki ulegają hemolizie w śledzionie — hemoglobina

przekształca się wówczas w bilirubinę. Bilirubina pokonuje barierę krew–mózg i

wnika do jąder podstawy mózgu i kory mózgowej, wywołując ich żółtaczkę (zmiany

nieodwracalne). Objawy choroby hemolitycznej to: żółtaczka, niedokrwistość, obrzęki

płodu.

Aby zapobiec wystąpieniu choroby hemolitycznej noworodków, każdej nieuczulonej

kobiecie Rh(–), która rodzi dziecko Rh(+) podaje się gamma-globulinę anty-Rh.

Przeciwciała anty-Rh reagują z krwinkami czerwonymi płodu, zanim wywołają

uczulenie.

Obok pojęcia konfliktu serologicznego istnieje pojęcie niezgodności serologicznej

(antygenowej), między matką a płodem. Niezgodność serologiczna pojawia się gdy:

1) matka ma grupę A, a dziecko B,

20

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

2) matka ma grupę B, a dziecko A,

3) matka ma grupę 0, a dziecko A lub B.

3.4. Inne ważniejsze układy grupowe krwi

Innym układem grupowym krwi, który dziedziczy się niezależnie od układu AB0 i Rh

jest układ grupowy MNSs. Należą do niego antygeny M, N, S i s, które są

zlokalizowane w erytrocytach i warunkują następujące grupy serologiczne krwi: M, N,

MN, S, Ss i s. Loci tych genów są bardzo blisko sprzężone, więc cechy dziedziczą

się na zasadzie dwóch par genów allelomorficznych, sprzężonych ze sobą.

Dziedziczenie antygenów MNSs warunkują cztery allele wielokrotne: L

MS

, L

Ms

, L

NS

i

L

Ns

. Każdy podwójny allel koduje jednocześnie dwa antygeny z układu MN i Ss.

Substancje grupowe AB0 i MN przekazywane są potomstwu przez geny dwóch

niezależnych i nierekombinujących loci I i L.

Badanie antygenów MN przydatne jest w badaniach ojcostwa. Ojcostwo da się

wykluczyć jeśli:

1) dziecko ma marker grupy krwi nieobecny u obojga rodziców,

2) dziecko nie ma markera, chociaż badany ojciec był homozygotyczny dla tego

markera,

3) dziecko jest homozygotą dla markera, którego nie ma przypuszczalny ojciec.

Ojcostwo można udowodnić za pomocą techniki identyfikacji genetycznej, która

polega na identyfikacji rozproszonej klasy powtarzających się sekwencji DNA

(zwanych minisatelitarnym DNA). DNA trawi się enzymem restrykcyjnym i poddaje

elektroforezie, po czym sonda minisatelitarnego DNA identyfikuje fragmenty z wielu

regionów chromosomowych. Wzór fragmentu DNA dziecka jest połączeniem

niektórych fragmentów od każdego z rodziców. Prawdopodobieństwo, aby dwie

niespokrewnione osoby, miały identyczny wzorzec jest mniejsze niż 3 x 10

-11

.

21

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

4. Rola dziedziczenia układu zgodności tkankowej MHC (HLA)

MHC (Major Histocompatibility) to układ zgodności tkankowej, który u człowieka

nosi nazwę kompleksu HLA (Human Leukocyte Antigens). Układ MHC uczestniczy

w:

1) odrzucaniu przeszczepów,

2) reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GvHR — Graft versus Host

Reaction),

3) stymulacji limfocytów w mieszanej hodowli (MLC — Mixed Lymphocyte Culture),

4) ograniczaniu w rozpoznawaniu antygenów przez limfocyty T i regulacji

odpowiedzi immunologicznej,

5) regulacji poziomu niektórych składników komplementu (dopełniacza),

6) zwiększaniu lub zmniejszaniu zapadalności na niektóre choroby,

7) regulacji poziomu pewnych hormonów steroidowych.

4.1. Struktura i rola antygenów HLA u człowieka

Układ HLA jest polimorficznym skupieniem genowym, które zlokalizowane jest na

krótkim ramieniu chromosomu 6. Geny tego skupienia są sprzężone i podzielone na

trzy klasy: I, II i III. Klasę I stanowią geny, których produktami białkowymi są łańcuchy

ciężkie antygenów klasy I. Klasa II genów wytwarza glikoproteiny błonowe alfa i beta,

które tworzą antygeny klasy II. Klasa III genów obejmuje szereg składników

dopełniacza, należących do antygenów klasy III.

Antygeny klasy I (antygeny leukocytów człowieka: HLA-A, HLA-B, HLA-C):

1) występują na powierzchni prawie wszystkich komórek z wyjątkiem dojrzałych

erytrocytów i plemników,

2) rozpoznają komórki nowotworowe lub zarażone wirusami i umożliwiają ich

zniszczenie przez limfocyty cytotoksyczne T,

3) są antygenami transplantacyjnymi,

4) dziedziczą się w sposób autosomalny, dominujący.

22

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Antygeny klasy II:

1) kodowane są w regionie D (region w pobliżu centromeru),

2) występują na powierzchni limfocytów B, makrofagów oraz mięśnia sercowego,

nabłonka jelit, oskrzeli,

3) są antygenami indukowanymi, których liczba wzrasta w czasie reakcji odrzucania

przeszczepu,

4) ich zgodność między dawcą a biorcą warunkuje przyjęcie i utrzymanie

przeszczepu.

Antygeny klasy III: obejmują białka osocza, które są elementami składowymi

dopełniacza (C2, C4A, C4B i properdynę — Bf). Składniki komplementu uczestniczą

w przeciwzakaźnej obronie organizmu oraz w usuwaniu kompleksów

immunologicznych.

4.2. Dziedziczenie antygenów HLA

Geny układu HLA zebrane w dwa haplotypy dziedziczą się kodominująco, zgodnie z

prawami Mendla. Haplotyp oznacza loci, znajdujące się w jednym chromosomie,

które są ściśle sprzężone.

Człowiek posiada dwa haplotypy — jeden od matki, drugi od ojca. Każdy z tych

haplotypów zawiera cztery geny układu HLA — D, B, C, A. Jeżeli haplotypy rodziców

są: dla ojca — a/b, a dla matki — c/d, to prawdopodobieństwo, że dwoje dzieci

będzie miało takie same haplotypy lub całkowicie różne i wynosi ¼.

W populacji pewne haplotypy istnieją z większą częstością, a inne z mniejszą.

Wynika to ze zjawiska nielosowego sprzężenia alleli w haplotypach, czyli z

niezrównoważenia sprzężeń. Zjawisko to może dotyczyć dwóch lub więcej alleli

leżących obok siebie genów. Taki układ alleli nosi nazwę „rozszerzonego haplotypu”.

Osoby mające antygeny kodowane przez geny będące w silnym niezrównoważeniu

23

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

sprzężeń, częściej zapadają na choroby autoimmunologiczne, na przykład cukrzycę

insulinozależną, miastenię.

4.3. Wybrane przykłady chorób i ich związki z układem HLA

Niektóre antygeny HLA przyczyniają się do wzrostu ryzyka pojawienia się pewnych

chorób. Wykazano to, porównując występowanie danego antygenu HLA u ludzi

chorych, z grupą chorych pozbawionych tego antygenu (względne ryzyko).

Związek antygenów HLA z chorobami można wyjaśnić następującymi hipotezami:

1) obecność niektórych antygenów HLA łączących się z obcym antygenem

warunkuje zbyt słabą lub zbyt silną odpowiedź immunologiczną,

2) antygeny HLA mogą być receptorami dla czynników zakaźnych (np. wirusów),

które przyłączają się do komórki. Zależnie od powinowactwa wirusa do danego

antygenu HLA może powstać większa lub mniejsza zapadalność na chorobę,

3) znaczne podobieństwo pewnych antygenów bakteryjnych do określonych

antygenów HLA sprawia, że organizmy posiadające te antygeny bakteryjne nie

reagują na zakażenia nimi, traktując antygeny bakteryjne jak własne,

4) antygeny HLA są tylko znacznikiem obecności innych genów, które warunkują

podatność na choroby.

Przykłady chorób związanych z układem HLA:

Narkolepsja — napady snu. Związana jest z antygenem HLA-DR2.

Wrodzony przyrost nadnerczy — związany z antygenem HLA-B27.

Łuszczyca — związana z antygenem HLA-Cw6.

Choroba Gravesa-Basedowa — związana z antygenem HLA-DR3.

Cukrzyca młodzieńcza insulinozależna — związana z antygenami HLA-DR2, HLA-

DR3, HLA-DR4.

Toczeń rumieniowaty — związany z antygenem HLA-DR3.

Stwardnienie rozsiane — związane z antygenami HLA-DR2.

Reumatoidalne zapalenie stawów — związane z antygenem HLA-DR4.

Pęcherzyca — związana z antygenem HLA-DR4.

24

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Anemia złośliwa — związana z antygenem HLA-DR5.

4.4. HLA w odniesieniu do transplantologii

Przed transplantacją narządów stosuje się metody wykrywania antygenów HLA

(typowanie tkankowe). Niezwykle trudne jest dobranie identycznego dawcy pod

względem antygenów HLA biorcy. Z tego powodu wybiera się dawcę posiadającego

najwięcej antygenów wspólnych z biorcą.

Metody wykrywania antygenów HLA-A, HLA-B, HLA-C:

1. Test mikrocytotoksyczny z limfocytami krwi obwodowej — oznacza się liczbę

martwych limfocytów po ich zetknięciu z surowicami wzorcowymi, które posiadają

przeciwciała anty-HLA. Przeciwciała te otrzymuje się od osób po przeszczepie

narządów niezgodnych antygenowo, od wieloródek lub od myszy zaszczepionych

oczyszczonymi antygenami HLA (przeciwciała monoklonalne). W teście tym

uczestniczą również składniki dopełniacza.

2. Metoda komórkowa (do wykrywania antygenów klasy II) — w wyniku zmieszania i

wspólnej hodowli dwóch populacji limfocytów pochodzących od różnych

genetycznie szczepów (mieszana hodowla limfocytów — MLC), otrzymuje się

duże komórki — blasty (reakcja mieszanych limfocytów — MLR — Mixed

Lymphocyte Reaction). Jeżeli przed zmieszaniem komórek dawcy i biorcy,

limfocyty dawcy zostaną zabite antybiotykiem mitomycyną (uniemożliwia ona

transformację blastyczną), to transformacji ulegną tylko limfocyty biorcy.

3. Metoda typowania genowego (bezpośrednia identyfikacja genów HLA) — polega

na zastosowaniu odpowiednich sond molekularnych.

4. Metoda polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP — Restriction

Fragment Lenght Polymorphism).

5. Łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR — Polymerase Chain Reaction).

Transplantacja (przeszczepianie) — przeniesienie (przeszczepienie) tkanki jednego

osobnika, czyli dawcy drugiemu — biorcy.

25

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

U ludzi przeszczepianie narządów jest jedną z metod leczenia chorób. W

transplantologii największym problemem jest, tzw. bariera immunologiczna,

ponieważ niezgodność między antygenami HLA dawcy i biorcy powoduje odrzucanie

przeszczepu.

Ze względu na różnice między antygenami transplantacyjnymi dawcy a biorcy

wyróżnia się przeszczepy:

1) autologiczny — dawcą i biorcą jest ten sam organizm. Przeszczepy przyjmują się

na stałe i stosuje się je przy operacjach plastycznych (np. pokrycie ubytku skóry

jej fragmentem pobranym z innych okolic ciała);

2) syngeniczny (izogeniczny) — dawca i biorca są identyczni genetycznie (np.

przeszczep między bliźniętami monozygotycznymi);

3) allogeniczny (homologiczny) — dawca i biorca należą do tego samego gatunku,

ale różnią się genetycznie. Większość przeszczepów wykonywanych u ludzi, to

przeszczepy allogeniczne;

4) ksenogeniczny (heterologiczny) — dawca i biorca należą do różnych gatunków.

Przeszczepy są odrzucane po krótkim czasie lub natychmiast, ze względu na

duże różnice antygenowe i biochemiczne.

Ze względu na miejsce przeszczepiania wyróżnia się przeszczepy:

1) ortotopowe — wykonane w tej samej okolicy ciała, w której anatomicznie narząd

się znajduje (np. przeszczep serca, nerki),

2) heterotopowe — wykonywane w miejscu anatomicznie odmiennym (np.

przeszczep jądra pod skórę).

U biorcy z obniżoną reaktywnością immunologiczną powstaje reakcja przeszczepu

przeciwko gospodarzowi (GvHR). GvHR pojawia się najczęściej po przeszczepie

szpiku kostnego u pacjentów chorych na białaczkę, anemię aplastyczną i ostrą

chorobę popromienną. GvHR powstaje w wyniku oddziaływania

immunokompetentnych limfocytów dawcy z niezgodnymi antygenowo komórkami

biorcy. Reakcja ta pojawia się zarówno u biorców zgodnych, jak i niezgodnych w

zakresie antygenów układu HLA.

26

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Jeśli biorca limfocytów allogenicznych nie zniszczy ich na drodze odrzucania

przeszczepu, to limfocyty dawcy rozpoznają antygen biorcy i nastąpi atak

immunologiczny niszczący komórki gospodarza. Reakcji przeszczepu przeciwko

gospodarzowi zapobiega się przez podawanie dawcy leków immunosupresyjnych lub

przez eliminację dojrzałych limfocytów T ze szpiku kostnego dawcy.

4.5. Genetyczne ujęcie chorób autoimmunologicznych

Autoimmunizacja to zdolność organizmu do reagowania na własne antygeny. Układ

odpornościowy dojrzałego organizmu rozpoznaje i niszczy tylko obce antygeny, a z

własnymi nie reaguje, ponieważ podczas dojrzewania i różnicowania limfocytów

grasica eliminuje klony komórkowe reagujące z własnymi antygenami (selekcja

klonów). Jednakże istnieją sytuacje (np. zmiana struktury własnych antygenów,

zmiana reaktywności immunologicznej), w których dochodzi do tzw. reakcji

autoimmunologicznych. W reakcjach tych własne antygeny są rozpoznawane jako

obce i wywołują reakcje immunologiczne — humoralne i komórkowe — prowadzące

do powstania chorób autoimmunologicznych. Przy chorobach autoimmunologicznych

organizm wytwarza przeciwciała przeciwko różnym własnym antygenom.

Przykłady chorób autoimmunologicznych:

1. Choroby swoiste narządowo:

— choroba Hashimoto (zapalenie tarczycy) — autoantygen = tyreoglobulina,

peroksydaza;

— cukrzyca insulinozależna — autoantygen = antygeny komórek beta wysepek

Langerhansa;

— przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby — autoantygen = aktyna;

— sympatyczne zapalenie oka — autoantygen = antygen S naczyniówki. W

wyniku urazu oka antygeny gałki ocznej przedostają się do krwi i indukują

syntezę przeciwciał atakujących zdrowe oko, co może prowadzić do ślepoty;

— zespół po zawale mięśnia sercowego lub po operacji serca — autoantygen =

antygeny serca, które indukują powstanie przeciwciał atakujących serce.

27

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

2. Choroby układowe:

— toczeń rumieniowaty — autoantygen = różne antygeny, głównie jądrowy DNA.

Organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnym antygenom, na przykład

jądrowemu DNA;

— reumatoidalne zapalenie stawów — autoantygen = immunoglobuliny G;

— anemia hemolityczna — autoantygen = antygeny powierzchni erytrocytów;

— leukopenie — autoantygen = antygeny powierzchni leukocytów.

3. Choroby swoiste receptorowo:

— Miastenia gravis (Myasthenia gravis), nużliwość mięśni — autoantygen =

receptory acetylocholiny. Powstają przeciwciała niszczące receptory dla

acetylocholiny, co osłabia przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Objawia się to

szybkim męczeniem mięśni;

— Choroba Graves-Basedowa — autoantygen = receptory tyreotropiny.

Powstają przeciwciała skierowane przeciwko receptorom tyreotropiny, które

pobudzają tarczycę do nadmiernej czynności.

Powstawanie chorób autoimmunologicznych jest determinowane przez czynniki

genetyczne i środowiskowe.

28

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Słownik

Achondroplazja (karłowatość chondrodystroficzna) — choroba chrząstek

wzrostowych kończyn.

Alkaptonuria — spowodowana jest brakiem enzymu oksydazy kwasu

homogentyzynowego.

Allel — jedna z dwóch form genu.

Anemia sierpowata — hemoglobinopatia wywołana mutacją punktową genu

kodującego łańcuch beta globiny.

Arachnodaktylia (zespół Marfana) — pająkowatość palców. Jest to układowe

uszkodzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, w

układzie krążenia i w gałkach ocznych.

Autoimmunizacja — zdolność organizmu do reagowania na własne antygeny.

Badanie korelacji rodzinnej — polega na ocenie podobieństwa różnych krewnych.

Bliźnięta bizygotyczne — powstają z dwóch jaj zapłodnionych dwoma oddzielnymi

plemnikami.

Bliźnięta monozygotyczne — powstają z jednej zygoty, która dzieli się na dwa

zarodki.

Brachydaktylia (krótkopalczastość) — skrócenie końcowych paliczków kciuka i

palucha oraz paliczków środkowych wszystkich palców rąk i stóp.

Cecha dominująca — ujawnia się u heterozygoty.

Cecha kodominująca — w heterozygocie ujawni się działanie obu alleli.

Cecha recesywna — ujawnia się tylko u homozygoty.

Choroba Alzheimera — spowodowana jest pojawianiem się w wieku starczym, tzw.

płytek starczych i splotów neurofibrylarnych w mózgu (korze, hipokampie, jądrach

migdałowatych).

Choroba hemolityczna — polega na łączeniu się przeciwciał anty-Rh z erytrocytami

płodu.

Choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona) — polega na zaniku małych

neuronów w jądrze ogoniastym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej;

dotyczy również kory mózgowej.

Choroba Tay-Sachsa — gromadzenie się gangliozydu w komórkach ośrodkowego

układu nerwowego.

29

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Daltonizm (ślepota na barwy) — zaburzenia w prawidłowym rozpoznawaniu barw:

czerwonej (protanopia), zielonej (deuteranopia) i niebieskiej (tritanopia).

Dystrofia mięśni dziecięca, postępująca, typu Duchenne’a (DMD) — częsta,

letalna postać zaników mięśniowych, w wyniku niedoboru białka — dystrofiny.

Dziedziczenie holandryczne — dziedziczenie sprzężone z chromosomem Y.

Fawizm (deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej — GDP6) — brak

enzymu DG6P w erytrocytach powoduje anemię hemolityczną.

Fenyloketonuria — polega na niemożliwości przekształcenia aromatycznego

aminokwasu — fenyloalaniny — w tyrozynę.

Galaktozemia — schorzenie wywołane przez defekt jednego z enzymów

katalizujących włączenie cukru galaktozy do ciągu przemian metabolicznych

komórki.

GvHR — reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi.

Haplotyp — loci znajdujące się w jednym chromosomie, które są ściśle sprzężone.

Hemofilia A — wywołana jest niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia

krwi.

Hemoglobinopatie M — w wyniku mutacji w łańcuchach alfa lub beta powstaje

hemoglobina M, która nie jest zdolna do wiązania tlenu.

Heterozygota — osobnik posiada dwa różne allele.

HLA (Human Leukocyte Antigens) — układ zgodności tkankowej u człowieka.

Homozygota — osobnik posiada dwa identyczne allele.

Kamptodaktylia (skrzywienie palca) — skrzywienie paliczków w obwodowych

stawach międzypaliczkowych.

Konflikt serologiczny — powstaje w wyniku reakcji immunologicznej między

antygenami erytrocytów płodu a przeciwciałami anty-Rh matki.

Lionizacja — jeden z chromosomów X u kobiety jest nieaktywny w każdej komórce

somatycznej.

MHC (Major Histocompatibility) — układ zgodności tkankowej.

Mukowiscydoza— torbielowate zwyrodnienie trzustki, dochodzi do uszkodzenia

gruczołów wydzielania zewnętrznego.

Odziedziczalność — procentowy udział wariancji (zmienności) genetycznej,

odpowiedzialnej za rozwój cechy.

Polidaktylia (wielopalczastość) — obecność dodatkowego palca (I lub V).

30

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Przeszczep allogeniczny (homologiczny) — dawca i biorca należą do tego

samego gatunku, ale różnią się genetycznie.

Przeszczep autologiczny — dawcą i biorcą jest ten sam organizm.

Przeszczep heterotopowy — wykonywany w miejscu anatomicznie odmiennym, np.

przeszczep jądra pod skórę.

Przeszczep ksenogeniczny (heterologiczny) — dawca i biorca należą do różnych

gatunków.

Przeszczep ortotopowy — wykonany w tej samej okolicy ciała, w której

anatomicznie narząd się znajduje, np. przeszczep serca, nerki.

Przeszczep syngeniczny (izogeniczny) — dawca i biorca są identyczni

genetycznie.

Retinoblastoma (siatkówczak oka) — nowotwór gałki ocznej.

Syndaktylia (palcozrost) — zrost palców może dotyczyć kości lub tkanek miękkich.

Transgresja — przekroczenie zakresu cechy, który wyznaczony jest przez pokolenie

rodzicielskie.

Transplantacja (przeszczepianie) — przeniesienie (przeszczepienie) tkanki

jednego osobnika, czyli dawcy drugiemu — biorcy.

Zespół Blocha i Sulzbergera (Incontinentia pigmenti) — naturalny tatuaż skóry, w

wyniku niezatrzymania melaniny w naskórku.

Zespół błękitnych białkówek (Osteogenesis imperfecta) — polega na zakłóceniu

dojrzewania kolagenu (beleczki kostne są cienkie).

Zespół Hutchinsona i Gilforda (progeria wieku dziecięcego) — jest to

karłowatość z przedwczesnym starzeniem się. Niekiedy dziedziczy się autosomalnie

dominująco.

Zespół Sturge-Webera (Neuroangiomatosis encephalofacialis) —

naczyniakowatość twarzy i mózgu.

Zmienność fenotypowa — suma zmienności genetycznej i zmienności

środowiskowej.

Zmienność — występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic między

osobnikami tej samej populacji lub między populacjami.

31

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Literatura

Connor J. M., Ferguson-Smith M. A., 1991: Podstawy genetyki medycznej, PZWL,

Warszawa.

Drewa G., 1995: Podstawy genetyki, Wydawnictwo VOLUMED, Wrocław.

Kawiak J., Mirecka J., Olszewska M., Warchoł J., 1998: Podstawy cytofizjologii,

PWN, Warszawa.

Hamer D., Cpeland P., 1999: Geny a charakter — wrodzone czy nabyte, CiS,

Warszawa.

Winter P. C., 2000: Genetyka — krótkie wykłady, PWN, Warszawa.

32

Kliniczne znaczenie dziedziczenia

Odnośniki do stron WWW

http://www.genetyka.lekarz.net/

http://www.retina-forum.pl/

http://www.mp.pl

http://www.ibdna.pl/

http://www.genetyka.hg.pl/

http://republika.pl/jmejnart/wcn_omim.htm

http://www.biologia.pl/

http://psychiatria.pl/neuropsych2000/neur05.htm

http://www.kreacjonizm.org/

http://republika.pl/nat_alia/genetyka.html

http://www.borgis.pl/czytelnia/nm_reumatologia/03.php

http://republika.pl/krwiodawstwo/szpik.htm

http://www.borgis.pl/czytelnia/pnm/2000/04/10.php

http://www.dzieci.org.pl/pap/nauka/przeszczepy.html

http://www.fundacjauj.jaaz.pl/registry.html

http://immunol.win.pl/zdrowie/uklad_immunologiczny.html

http://www.sluzbazdrowia.com.pl/html/more2950b.html

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

http://www.cdc.gov/genomics/default.htm

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.ebi.ac.uk/

33