S t r o n a

| 1

Immunopatologia – wykład 1

Temat: Niedobory odporności – aspekty diagnostyczne

Ogólna charakterystyka niedoborów odporności

Jest to grupa chorób/zespołów chorobowych spowodowanych częściowym lub całkowitym brakiem
ilościowym i/lub czynnościowym w obrębie układu odpornościowego. Niedobory odporności
stanowią trudny problem diagnostyczny i z tego powodu są rzadko diagnozowane.

Objawy wskazujące na zaburzenia odporności:



Nawracające zakażenia dróg oddechowych w ciągu roku



Dwa lub więcej zakażenia zatok w ciągu roku



Powikłania pooperacyjne np. niegojące się rany



Ponad dwumiesięczna antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy



Nawracające się ropnie skórne lub narządowe



Przewlekająca się grzybica



Dwa ciężkie zakażenia tkanek lub narządów



Nawracające zakażenia układu moczowego po wykluczeniu innych przyczyn



Uczucie przewlekłego zmęczenia

Zaburzenia limfocytów T:



Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry



Zespół Di George’a



Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych

Skojarzone zaburzenia limfocytów T i B



Ciężki złożony niedobór odporności



Zespół Omenna



Zespół nagich limfocytów



Zespół ataksja-teleanglikazja



Dysgenezja układu siateczkowego



Zespół Wiscotta – Aldricha



Niedobór deaminazy adenozyny

Pierwotne niedobory odporności – dane ogólne



Stosunkowo rzadkie (średnio 1 na 100.000 osób)



Brak lub niewłaściwa funkcja jednego lub więcej elementów



Zwiększona wrażliwość na infekcje, ale inne następstwa to autoimmunizacje, nadwrażliwość,
nowotwory



Są dziedziczne i wrodzone, często związane z chromosomem X

S t r o n a

| 2

Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności



Powyżej 30 jednostek chorobowych zarejestrowanych przez WHO



Częstość występowania u dzieci jest taka jak białaczek i chłoniaków



Są przyczyną chorobowości (nawracające infekcje) i śmiertelność w tym wczesnej śmierci
dziecka



Uspasabiają do schorzeń autoimmunologicznych



Uspasabiają do nowotworów

Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności. Zaburzenia:



Genetyczne



W dojrzewaniu komórek pnia



Rozwojowe grasicy



Syntezy cytokinin lub ich receptorów



Wytwarzanie białek receptorowych

Pierwotnie niedobory odporności



Złożone



Inne dobrze określone



Zespoły niestabilności chromosomów



Występuje z innymi wadami
wrodzonymi



Inne np. deficyty odporności wrodzonej

Przyczyna



Zaburzenia biosyntezy przeciwciał



Zaburzenia fagocytów



Niedobory układu dopełniacza



Skojarzone z defektami limfoproliferacji

Złożone niedobory odporności:



Ciężki (T-B-SCID) dysgeneza siateczki.
Niedobór RAG1 lub RAG2



Defekty przemian puryn niedoboru ADA
lub PNP



Brak ekspresji antygenów MHC klasy I
lub II



Zespół hiper – IgM



Niedobór C3

Przyczyna



Defekty komórek macierzystych, genów,
Ig i dla komórek TCR



Metabolity toksyczne dla limfocytów



Braki transkrypcji genów MHC i białek
TAP



Brak CD4-OL – sygnału dla limfocytów T i
B



Defekt białek CD3 – TCR

ADA – deaminazy adenozynowa

PNP – fosforylaza nukleozydów purynowych

Zaburzenia biosyntezy przeciwciał:



Agammaglobulinemia sprzężonej z chromosomem X brak kinazy Btk niezbędnej dla
powstania komórek B



Pospolity zmienny NO – zaburzenia funkcji limfocytów



Niedobór IgA – defekt zmiany klas Ig



Selektywny niedobór klas IgG



Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt – defekt przetwarzania pomocy komórek Th

S t r o n a

| 3

Najczęstsze zachorowania zaobserwowane w przebiegu pierwotnych niedoborów odporności

Inne dobrze określone zespoły niedoborów odporności:

1. Zespół Wiscotta – Aldricha

a. Mutacje genu kodującego Xp.11.22 kodującego białka WASP (defekty cytoszkieletu)
b. Objawy: małopłytkowość, wyprysk skórny, zakażenia, ryzyko chłoniaka

2. Zespół Di George’a

a. Wadliwy rozwój struktur III i IV kieszonki (brak grasicy, przytarczyc, wady serca i

dużych naczyń)

b. Objawy: zakażenia wirusowe i grzybicze, tężyczka

Zespoły niestabilności chromosomowych:

1. Ataksja teleanglikazja

a. Objawy: ciężkie zapalnie płuc i zatok

2. Zespół Nijmegen

a. Objawy: małogłowie, plamy na skórze, niedobór Ig, leukopenia z limfopenią,

chłoniaki

3. Zespół Blooma

a. Zaburzenia reparacji DNA – gen BLM

Zaburzenia

syntezy

przeciwciał

Nowotwory

chłoniaki ziarnicze

plazmocytomia

rak żołądka

rak jelita grubego

Układ pokarmowy

zaburzenia wchłaniania

przewlekłe biegunki

wrzodziejące zapalenie jelita

grubego

hiperplazja układu błonnego

Zmiany skórne

bielactwo

ziarniaki

przewlekły wyprysk

zmiany podobne do tocznia

Układ oddechowy

zakażenia oskrzeli, płuc

rozstrzenia oskrzeli

zespół zatokowo - oskrzelowy

Choroby autoimmunizacyjne

niedokrwistość hemolityczna

małopłytkowość

neutropenia

toczeń układowy

RZS

zwłóknienie płuc

immunogenne schorzenie chorób tarczycy

S t r o n a

| 4

b. Objawy rumień skóry, małogłowie, plamy na skórze, niedobór IgG, leukopenia z

immunopenią, chłoniaki

Wrodzone zaburzenia funkcji komórek żernych

1. Przewlekła choroba ziarniniakowa

a. Defekt drogi redukcyjnej O

2

. Wadliwa oksydacja NADH

b. Objawy: ropne, ziarniaki skóry, narządów wewnętrznych

2. Zespół LAD – niedobór adhezji limfocytów

a. Defekt biosyntezy łańcucha β (CD18) integryny CD11/CD18
b. Objawy: nawracające infekcje, brak ropy

3. Zespół Chediaka – Higashego

a. Defekty tworzenia lizosomów
b. Zaburzenia chemotaksji
c. Mutacja genu CHS1
d. Objawy: albinizm, fotofobia, zakażenia, zaburzenia liczby fagocytów

4. Zespół Kostmanna – dziecięca agranulocytoza

a. Objawy: ciężkie zakażenia, posocznica

5. Cykliczna neutropenia – okresowy (2 – 3 tygodnie) spadek neutrofilii <200/µl
6. Zespół Schwachmana – neutropenia z defektami chemotaksji i zabijania. Objawy:

niewydolność trzustki

Niedobory układu dopełniacza:



Niedobory klasycznej drogi aktywacji dopełniacza



Niedobory C3 i składników drogi alternatywnej



Niedobory składników kompleksów ataku błony



Obrzęk naczynioruchowy Quinckiego – niedobór C1inh



Niedobory składników drogi laktynowej – brak białka wiążącego mannozę

Inne pierwotne niedobory odporności:



Zespół Jopa

o

Objway: nawracające ropnie i zapalenie dróg oddechowych, zaburzenia chemotaksji,
wysokie IgE



Choroba Duncana – zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X



Defekt zabijania prątków – niedobór receptorów IFN-γ i/lub IL-12R



Przewlekła kandydoza śluzówkowo – skórna



Limfopenia CD4

Wtórne niedobory odporności. Przyczyny:



Glikokortykosteroidy – limfo- i monocytopenia, hamowanie aktywacji limfocytów T, syntezy
IL-1 i TNF



Cytostatyki – działają głównie na DNA i jego syntezę



niedożywienie białkowo – energetyczne



niedobory pierwiastków (Se, Cu, Mg, Fe) i witamin (A, C, D, B

6

, kwas foliowy)

S t r o n a

| 5



AIDS



Inne infekcje wirusowe (głównie z grupy herpes)

AIDS

Dane ogólne



Etiologia – retrowirus HIV-1 i HIV-2 (RNA)



Wirusy M-tropowe i T-tropowe (gorsze)



T-tropowe tworzą zespólnie z komórek zakażonych i niezakażonych szybko ginących



Receptory dla HIV: CD4 i receptory dla chemokin CCR5; CCR3

Patogeneza:



Wczesny okres: spadek limfocytów CD4+, wiremia, brak odpowiedzi układu
odpornościowego



Spadek wiremii, wzrost limfocytów CD8+



Pojawienie się przeciwciał anty-HIV



Wzrost mutagenności wirusa



Dysfunkcja i zmniejszenie się limfocytów CD4 ze wzrostem aktywności populacji komórek
Th

2



Rozwój objawowy AIDS

Wtórne niedobory odporności:



Niedojrzałość układu w okresie płodowym i noworodkowym



Spadek odporności w czasie starzenia się ustroju



Niedobory odporności w chorobach wrodzonych i metabolicznych



Niedobory odporności w chorobach zakaźnych



Upośledzenie odporności w następstwie zabiegów chirurgicznych i urazów



Spadek odporności w niedoborach pokarmowych



Niedobory odporności w chorobie nowotworowej

Diagnostyka niedoborów odporności:

Składowa
LO

Badanie wstępne

Badanie specjalizacyjne

Objawy kliniczne

Odpowiedź
humoralna
(limfocyty
B)



IgG, IgM, IgA w
surowicy



Izohemaglutyniny
(anty-A i anty-B)



Miana swoistych
przeciwciał po
szczepionkach



Podklasy IgG,
liczba limfocytów
B



Miano swoistych
przeciwciał
przeciwko
pneumokokom



Testy z
mitogenami
takimi jak EBV,
gronkowiec



Nawracające
zakażenia dróg
oddechowych



Nawracająca
biegunka

Odporność



Bezwzględna liczba



Subpopulacje



Nawracająca

S t r o n a

| 6

komórkowa

limfocytów



Testy nadwrażliwości
typu późnego (z
antygenami Candida,
wirusem nagminnego
zapalenia przyusznic)

limfocytów T



Proliferacja
limfocytów po
stymulacji PHA,
PMA, ConA



Ocena
aktywności ADA,
PNP.

kandydoza błony
śluzowej jamy
ustnej



Zahamowanie
prawidłowego
przerostu, masy
ciała i wzrostu



Oporna na
leczenie biegunka



Zakażenia



Pierwotniaki,
wirusy, grzyby

fagocytoza



Morfologia krwi
obwodowej - pełna



Wybuch tlenowy



Fagocytoza



Chemotaksja



Oznaczanie
cząsteczek
adherencyjnych



Opóźnione
opadnięcie kikuta
pępowiny (w
upośledzeniu
adherencji
leukocytów)



Ropnie



Zakażenia
gronkowcem
złocistym

Układ
dopełniacza



CH-50 – test
całkowitej
aktywności
hemolitycznej
dopełniacza



C3, C4



Ocena
składowych
dopełniacza



Nawracające
zakażenia



Neisseria sp.

Definicja AIDS

Jest endemiczną postacią niedoboru odporności charakteryzującą się występowaniem zakażeń
oportunistycznych i nowotworów złośliwych i osób bez stwierdzonej innej przyczyny ………

Epidemiologia

Ma charakter pandemii i obejmuje większość regionów geograficznych świata, dziennie przybywa
14,5 mln osób. 95% zakażeń przypada na kraje rozwijające się w Polsce odnotowano 700 tys.
Zakażeń.

Objawy:



Limfopenia



Gorączka



Biegunka



Utrata masy ciała



Kandydoza jamy ustnej i narządów płciowych



Dysplazja szyjki macicy



Zakażenia wirusem E-B

S t r o n a

| 7



Zakażenia oportunistyczne



Neuropatia obwodowa



Półpasiec

Wrota zakażenia:



Kontakty seksualne



Zakażona krew



Z matki na dziecko – wertykalnie w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu, w czasie
karmienia piersią



Obecność wirusa w ślinie

Etapy:



Transport w kompleksie do jądra



Połączenie DNA wirusa z chromosomem komórki



Transport RNA do cytoplazmy



Synteza białek wirusowych



Tworzenie nowych wirusowych



Zarażenie kolejnych komórek przez wirusa

Komórki dendrytyczne – przenoszą wirusa z błon śluzowych do okolicznych węzłów chłonnych.

Kluczowa odpowiedź – odpowiedź komórkowa.

Indukcja apoptozy:



Spadek T CD4+ <200/µl



Limfocyty T CD8+ rozpoznają peptydy wirusowe prezentowane w cząsteczce MHCCkl1,
dochodzi do zabicia zakażonej komórki

Wrażliwość na zakażenia i przebieg choroby – zróżnicowanie osobnicze i uwarunkowane genetycznie.
Istotną rolę wpływa polimorfizm CCR5 mogący decydująco wpływać na odporność na zakażenia.
Ekspresja RANTES – ligand dla tego receptora wpływa na wolniejszy rozwój choroby.

Odpowiedź humoralna odgrywa mniejszą rolę we wczesnej fazie – obecne IgM, swoiste dla
antygenów wirusa gp24, gp41. Najwyższe stężenie w 2 – 5 tygodniu, zanikają w ciągu 3 miesięcy.

Diagnostyka:



Badania serologiczne – oznaczenie anty p-24, anty gp-160 – znaczenie jedynie dla
rozpoznania zakażenia. Nie jest to badanie rokownicze



Zasadnicze znaczenie – określenie bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ [(CD4+/CD8+)<0,5]



Spadek bezwzględnej wartości CD4+. Ściśle koreluje z postępem choroby, natomiast wzrost
jest czułym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie



Istotne jest wykonanie testu in vitro aktywacji limfocytów pod wpływem mitogenów
(wykazanie podwyższonej liczby aktywowanych CD4+ i CD8+ o ekspresji cząsteczki CD38+ jest
złe rokowniczo, związane z krótszym przeżyciem pacjentów)

S t r o n a

| 8



Najnowsze wyniki badań wskazują na konieczność indywidualnego podejścia do pacjenta
zakażonego wirusem HIV, ponieważ często tempo rozwoju choroby jest uwarunkowane
genotypem CCR5/CCL3L1 pacjenta

Gen CCR5 – koduje białko receptorowe na powierzchni LiT, które jest wykorzystywane przez wirus
HIV……………

Gen CCL3L1 – koduje białko MIP-1-α. Potrafi się wiązać z receptorem CCR5, umożliwiając tym samym
wniknięcie wirusa HIV do wnętrza limfocytów.

Można wyróżnić cztery grupy:



Całkowitej odporności na wirusa HIV



Niskiego ryzyka



Umiarkowanego ryzyka



Wysokiego ryzyka

Określenie genotypu ma znaczenie przy podejmowaniu decyzji w terapii.

Jednym z najważniejszych alleli genu CCR5 w kontekście zakażenia HIV, jest allel CCR5-32. Gen
kodujący CCR5 znajduje się na chromosomie 3. Wyróżnić możemy 22 mutacje, które mogą
doprowadzić do zróżnicowanego stopnia ekspresji tego genu. Najsilniejszym antagonistą CCR5 jest
MIP-1αP, najsilniej hamujący infekcję szczepami R5 wirusa.

S t r o n a

| 9

Artykuł: „Czynniki genetyczne związane z podatnością na zakażenia HIV oraz z progresją zakażenia” –
rok 2009.

Co to są receptory KIR ?



Komórki NK rozpoznają cząsteczki HLA i za pomocą receptorów immunoglobulinopodobnych
z rodziny KIR – CD158



Początkowo opisano KIR hamujące lizę komórek docelowych hamujących receptory HLA kl. I



W ostatniej dekadzie opisano wiele receptorów mogących aktywować komórki NK



Oba rodzaje cząsteczek KIR mają podobną sekwencję aminokwasów w części
zewnątrzkomórkowej odpowiedzialnej za wiązanie ligandu



W części cytoplazmatycznej różnią się:

o

KIR hamujące posiadają długą część (L). Zawiera w tym regionie tzw. sekwencje ITIM
przewodzące sygnał hamujący pobudzenie komórek

o

KIR aktywujące – część krótką (S) – tworzą kompleksy z polimerem DAB/2
wyposażonym w aktywowane motywy ITAM

o

Cząsteczki KIR zarówno hamujące jak i aktywujące mogą mieć w części
zewnątrzkomórkowej dwie lub trzy domeny immunoglobulinopodobne



Ułożone tandemowo na chromosomie 19

Rola receptorów KIR:



Liczne wirusy namnażające się w komórkach gospodarza zapobiegają ich eliminacji przez
cytotoksyczne LiT poprzez obniżanie lub blokowanie ekspresji HLA kl. I



W konsekwencji wirusy unikają prezentacji swoich antygenów przez te cząsteczki



Ustrój człowieka poprzez obniżenie ekspresji lub zniknięcie cząsteczek HLA kl. I z powierzchni
zarażonej komórki, czyni ją podatną na atak NK dzięki wykrywaniu HLA kl. I przez receptory
KIR



Osoby różniące się repertuarem genów KIR mogą różnić się podatnością na zakażenia

Choroby płuc u osób z osłabioną odpornością immunologiczną:



Zakaźne

o

Czynność granulocytów

o

Odporność humoralna i dopełniacz

o

Odporność komórkowa (defekt LiT)

o

Przełamanie bariery ochronnej błony śluzowej przewodu pokarmowego lub górnych
dróg oddechowych

o

Upośledzenia czynności układu siateczkowo – śródbłonkowego

Upośledzenie czynności granulocytów

Przyczyna
- białaczka szpikowa
- przewlekłe choroby ziarniniakowe
- polekowa granulocytopenia
- kortykoterapia
- kwasica

Czynnik patogenny
- bakterie: Pseudomonas, Serratia,
Staphylococcus, Nocardia
- Grzyby: Aspergillus, Candida

S t r o n a

| 10

- przypuszczalnie cukrzyca i niedożywienie

Upośledzenie odporności humoralnej

Przyczyna:
- szpiczak mnogi
- białaczka limfatyczna wrodzona lub nabyta
- hipogammaglobulinemia
- leki cytostatyczne i przeciwnowotworowe
- radioterapia

Czynnik patogenny:
- S. pneumoniae
- Pseudomonas
- H. influenze

Upośledzenie odporności komórkowej

Przyczyna:
- choroba Hodgkina
- chłoniaki
- kortykoterapia
- mocznica
- sarkoidoza
- radioterapia

Czynnik patogenny:
- Bakterie: Listeria, Mycobacterium
- Wirusy: Opryszczki, Odry
- Grzyby: Candida
- Pierwotniaki: Pneumocystis, Toxoplasma,
Strongyloides

Bariera skóra i błona śluzowa

Przyczyna:
- zapalenie błon śluzowych
- cewniki dożylne i do pęcherza – tworzy się
biofilm bakteryjny a w konsekwencji rozwój
sepsy
- niedobór IgA
Zmiany fizjologicznie występującej flory
bakteryjnej. Translokacja bakterii z jamy ustnej
- Zanieczyszczenie sprzętu do wentylancji
chorych

Czynnik patogenny
- Bakterie: flora jamy ustnej, E.coli, Klebsiella,
Pseudomonas
- Grzyby: candida

Upośledzenie funkcji układu siateczkowo – śródbłonkowego:

Przyczyna:
- usunięcie śledziony
- zimnica
- przewlekła hemoliza

Czynnik patogenny:
- Bakterie: S. pneumoniae, Salmonella

Choroby niezakaźne płuc. Nacieki płuc spowodowane przez różne czynniki:



Nowotwory



Naświetlania



Leki



Zatorowość płucna

S t r o n a

| 11



Obrzęki płuc



Reakcja leukoaglutynacji



Krwawienie

Podatność na gruźlicę:



Spośród osób zarażonych prątkiem gruźlicy choruje – 10%



Rozwojowi gruźlicy sprzyjają:

o

Choroby nerek

o

Masywność kontaktu

o

Upośledzenie odpowiedzi typu komórkowego

o

Największa rola zakażenia HIV, wybiórczo uszkadzającego LiT CD4+



Z praktyki klinicznej wiadomo, że wiele osób choruje mimo wyżej wymienionych czynników



Wiadomo, że mimo wieloletniego kontaktu z chorymi na gruźlicę istnieje możliwość braku
zachorowania



I etap – interakcja prątka z makrofagiem, który ma wiele receptorów dla mannozy, za
pomocą których może dojść do internalizacji ustroju



W świetle badań istotną rolę spełniają receptory Toll – podobne (TLR), a szczególnie ich
homologi TLR 2 i TLR4.



Pobudzenie tych receptorów przez antygen prątka powoduje wytwarzanie TNF – α, IL – 12 –
kluczowych cytokin w odporności w stosunku do gruźlicy



Wynikiem jest ułatwienie wewnątrzkomórkowego zabijania prątków i apoptozy makrofaga



W procesie apoptozy nie dochodzi do uwalniania prątków na zewnątrz komórki lecz giną one
razem z nią



Badania przeprowadzone w Turcji wykazały, że w rozwoju gruźlicy występuje polimorfizm
genu TLR2 (Arg – 753 – Gln – Arginina zamiast glutaminy)



Bardzo istotną rolę przypisuje się IFN – γ aktywującego makrofagi co prowadzi do
skutecznego niszczenia prątków



W ostatnich latach wykryto swoisty typ niedoboru odporności związany z IL – 12, IFN – γ,
gdzie występuje zwiększona podatność na prątki gruźlicy



Wyróżniono 5 typów mutacji genów:

o

IFNGR1 i IFNGR2 – kodujące 2 łańcuchy receptora IFN – gamma

o

STAT1 – kodujący transduktor sygnałów mediowanych przez IFN – γ

o

IL – 1RB – kodujący podjednostkę p40 IL -12

o

IL – 12RB1 – kodujący łańcuch β



U wszystkich chorych z niedoborami IFNGR1 i IFNGR2 stwierdzono rozsianą zmianę
wywołaną prątkiem gruźlicy