3. Swoista odpowiedź immunologiczna cz.1
Antygen: pełnowartościowy, hapten; autologiczny, izogeniczny (syngeniczny), allogeniczny,
ksenogeniczny; antygeny MHC (HLA), antygeny reagujące krzyżowo (heterofilne); alergen,
tolerogen. Determinanty antygenowe (epitopy), immunogenność (antygenowość), swoistość,
immunogenność a budowa chemiczna antygenu i wielkość cząsteczki; antygeny T-zależne i T-
niezależne, superantygeny.
Główne etapy swoistej odpowiedzi immunologicznej: faza indukcyjna (rozpoznanie antygenu), faza
centralna (aktywacja, proliferacja - selekcja klonalna i różnicowanie zaangażowanych komórek w
limfocyty efektorowe), faza efektorowa (eliminacja antygenu przy współdziałaniu różnych
mechanizmów i komórek). Pamięć i tolerancja immunologiczna.
Limfocyty: subpopulacje: B (B1, B2), T (Th1, Th2, Ts, Tc), NK, NS, antygeny różnicowania (CD) i
inne receptory (B – Ig, T – TCR), krążenie limfocytów
Prezentacja antygenu: komórki prezentujące antygen (APC), przetworzenie antygenu.
Swoista odpowiedź komórkowa: typu cytotoksycznego - rozpoznanie antygenu (T CD8 – restrykcja
MHC kl. I), mechanizmy cytotoksyczności; typu późnego – rozpoznanie antygenu (Th – MHC kl.
II), faza efektorowa (aktywowany makrofag). Udział cytokin (interleukiny, IFN- ).

IMMUNE SYSTEM

Innate

(Nonspecific)

1 line of defense

Anatomical

barriers

mechanical

factors

Chemical

factors

Biological

factors

Cellular

components

Humoral

components

Adaptive

(Specific)

2 line of defense

Protects / re-exposure

Cellular

components

Humoral

components

Układ odpornościowy

Wrodzona - nabyta odporność

wrodzona (nieswoista)

od urodzenia

nabyta (swoista)

powstaje latami

reakcja natychmiastowa

wymaga czasu pomiędzy ekspozycją
a odpowiedzią

nieswoista antygenowo
nieswoista, jednakowa reakcja dla różnych
patogenów i obcych

antygenowo swoista
odpowiedź wysoce swoista

pamięć nie powstaje

powstaje pamięć dla antygenu

Budowa układu limfatycznego

(1-2% masy ciała)

• narządy pierwotne (centralne):

* grasica

–

rozwój i dojrzewanie limfocytów T,

selekcja limfocytów pod względem tolerancji na
autoantygeny

* szpik kostny

–

rozwój i dojrzewanie limfocytów B

• narządy wtórne (obwodowe)

:

zasiedlanie przez dojrzałe T i B, kooperacja T i B z

antygenem, współdziałanie z fagocytami i komórkami
pomocniczymi

* śledziona

–

rozpoznanie antygenów

krwiopochodnych

* węzły chłonne

–

antygeny krążące w chłonce

absorbowane przez skórę, trzewia

* tkanki „śluzówkowe”-

MALT (GALT, BALT),

SALT, kępki Peyera.. – antygeny, które przekroczyły
bariery powierzchniowe

Podstawowe komórki –

limfocyty:

pochodzą z komórek macierzystych
narządów pierwotnych,
krążą we wtórnych,

specyficznie rozpoznają antygeny

poprzez odpowiednie receptory

limfocyty nie posiadają stałej
lokalizacji – stale krążą

krążenie limfocytów między
narządami wtórnymi poprzez
krew i chłonkę umożliwia kontakt
antygenu z dużą liczbą limfocytów

Antygen

–

każda cząsteczka

rozpoznawana przez limfocyty T lub

B: bakteria, wirus, pasożyt..., komórka nowotworowa,

przeszczepu, pyłek, związek chemiczny

Epitop

– pojedyncza determinanta antygenu, łączy się z paratopem przeciwciała,

na jednej cząsteczce antygenu może znajdować się wiele epitopów

Cechy antygenu

:

• Immunogenność

– zdolność wywołania odpowiedzi komórkowej

lub humoralnej

• Swoistość

– zdolność przeciwciał lub uczulonych limfocytów do

selektywnego reagowania z epitopem antygenu, który wywołał

odpowiedź

Hapten

–

może łączyć się z przeciwciałem, ale nie może go wytworzyć, o ile

nie połączy się z białkiem (nośnik immunogenności) – kwasy nukleinowe,
lipidy, chrom, nikiel, leki (penicylina

)

Antygeny

Antygen T (grasiczo) - zależny

–

wymaga rozpoznania przez limfocyty B i T celem

wytworzenia przeciwciał – większość antygenów, głównie białkowe

w efekcie powstaje odpowiedź humoralna i komórkowa

Antygen T-niezależny

–

wystarczy rozpoznanie przez limfocyty B, głównie

polisacharydy, np. otoczka S.pneumoniae, H.influenzae, N.miningitidis

powstają tylko przeciwciała, nie ma odpowiedzi komórkowej

Antygen heterofilny

–

wspólne epitopy występują w różnych cząsteczkach, np. w

krwince i bakterii,

powstają reakcje krzyżowe

Antygen: homologiczny – heterologiczny

Antygen: autologiczny, syngeniczny, allogeniczny, ksenogeniczny –

przy przeszczepie

Limfocyty

- różne morfologicznie

• T

-

posiadają receptor TCR wiążący antygen

Th 1, Th 2 – pomocnicze (CD4 – koreceptor dla MHC-II), 95% małe limfocyty

Tc – cytotoksyczne (CD8 - MHC-I) – 50% małe limfocyty

Treg – regulatorowe (CD4 ale i CD8, CD25) Ts – supresorowe

• NK

- ok. 70% dużych ziarnistych (CD16, CD56, CD57)

• B

-

receptory immunoglobulinowe

IgM, IgD,

MHC-I,II

, CD19 CD20

CD21.. nieliczne wykazują ekspresję IgG,IgA, IgE

*

posiadają charakterystyczne markery tzw. antygeny różnicowania CD

–cluster of

differentiation > 200

*

warunkują one fenotyp i pełnienie określonej funkcji biologicznej

T – CD2-wiąże krwinki barana CD3- przenosi sygnał

•

wydzielają cytokiny

•

posiadają receptory:

dla cytokin, MHC, Fc (CD16, CD64), C, o cechach integryny

(CD2 - LFA), selektyny (CD62 - E, L, P)

aktywacja T lub B wyzwala dodatkową ekspresję niektórych cząsteczek powierzchniowych

Limfocyty

30-40% populacji leukocytów w krążeniu, różne morfologicznie

i czynnościowo

pomocnicze-helper,

aktywacja B, makrofagów

Th1
Th2

cytotoksyczne: wirus,

n

owotwór, przeszczep

Tc

plazmocyty

– produkcja

przeciwciał

PC

T

B

T 60-70%

B 10-20%

LP

Treg (s)

–

hamują autoreaktywne T i B, aktywację

Th, tolerancja pokarmowa, na przeszczepy

Limfocyty - odpowiedzialne za swoistą odpowiedź immunologiczną – nabytą

*

humoralna – limfocyty B, wytworzenie swoistych przeciwciał

* komórkowa – limfocyty T

,

powstanie „uczulonych” limfocytów

o różnych funkcjach

efektorowych, wytwarzanie cytokin – przenoszą sygnały między komórkami (interferony
- IFN, interleukiny - IL, czynniki stymulujące kolonie - CSF, czynniki martwicy
nowotworu - TNF

TCR2
90-95%

CD4/8

TCR1
5-10%

większość CD8

Receptor TCR jest rozstrzygającym markerem T

T CD4 rozpoznają antygen z MHC kl.II

T CD8 rozpoznają antygen z MHC kl.I

Stosunek CD4/CD8 – 1,5 – 2,5

T

- do rozpoznania antygenu wymagają sygnału kostymulującego CD28

wiążącego się z ligandem B7-1 (CD80) i B7-2 (CD45) na APC

Il-2,

IL-12,

IFN

,TNFβ

bardziej ↑ komórkową

Il-2, Il-4, Il-5, Il-6, Il-9 Il-10,

Il-13

bardziej

↑

humoralną

MHC kl. II

MHC kl. I

Profil cytokinowy limfocytów T CD4

Thp

prekursorowe,

dziewicze,

różnicują w Th1

lub Th2

Th0

hipotetyczna?

cytokiny Th1 i

Th2

Th1

średnie stężenia

antygenu

Th2

wysokie lub

niskie stężenia

antygenu

Th3

regulatorowe

IL-2

Il-4

TNF-

IL-13

INF-

IL-4

INF-

INF-

TNF-

IL-2

IL-12

IL-2

IL-4

IL-5

IL-6

IL-9

IL-10

IL-13

TGF-

Fazy odpowiedzi immunologicznej:

• indukcyjna

-

rozpoznanie antygenu

przez limfocyt, proliferacja klonu

limfocytów T lub B, T i B swoiście rozpoznających antygen, a właściwie pojedynczy
epitop - tzw.

selekcja klonalna

• efektorowa

–

eliminacja antygenu, patogenu – różne możliwości:

*

neutralizacja

przez swoiste przeciwciała - wirusy, toksyny bakteryjne, enzymy

*

fagocytoza immunologiczna

– opsonizacja bakterii zewnątrzkomórkowych przez

przeciwciała – kooperacja odpowiedzi swoistej z nieswoistą

*

aktywacja makrofagów

przez cytokiny (IFN ) – niszczenie bakterii

wewnątrzkomórkowych, np. prątki gruźlicy

*

reakcje cytotoksyczne

– skierowane przeciwko całym komórkom, zbyt dużym do

sfagocytowania, np. komórki zakażone wirusem, nowotworowe, przeszczepu..

biorą w nich udział TcCD8, aktywowane NK, mechanizm ADCC
*

apoptoza

– komórki cytotoksyczne przekazują sygnał komórce docelowej do

samozniszczenia

• pamięć immunologiczna

–

długo żyjące T i B, posiadające tą samą

swoistość w wiązaniu antygenu

rozpoznanie „nieswoiste” - odporność wrodzona

uniwersalny, selektywny mechanizm reagowania organizmu przed infekcją

•

receptory PRR (pattern recognition receptors) na komórkach rozpoznają

stałe

struktury drobnoustrojów - PAMP (pathogen associated molecular patterns).

•

PRR =

receptory TLR (Toll-podobne)

wykryte w latach 90-tych u muszki

owocowej Drosophila, łączą reakcje nieswoiste ze swoistymi

* na kom. immunologicznie kompetentmych (makrofagi, komórki dendrytyczne,

komórki tuczne, eozynofile, neutrofile, limfocyty B), komórki nabłonkowe jelit,

dróg oddechowych, komórki śródbłonka, fibroblasty, keratynocyty, kardiomiocyty
i adipocyty.

•

pobudzenie receptorów TLR przez produkty drobnoustrojów → sygnał

aktywujący mechanizmy odporności immunologicznej nieswoistej:

* wzmożona synteza czynników przeciwbakteryjnych
* cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1, -6, -8, -12), chemokin, tlenku azotu (NO)
* dojrzewanie komórek dendrytycznych - tracą właściwości pinocytarne,

nabywają cech prezentacji antygenu

* aktywacja APC: wzrost syntezy cytokin prozapalnych, wzrost ekspresji molekuł

adhezyjnych oraz molekuł kostymulujących (CD40, CD80, CD86)

•

indukcja odpowiedzi immunologicznej swoistej (limfocyty T i B)

•

TLR uczestniczą w regulacji odpowiedzi immunologicznej, wpływają bezpośrednio

lub pośrednio na funkcję Treg CD4+CD25+, prowadzą do ich indukcji i

hamowania odpowiedzi immunologicznej lub do zniesienia ich aktywności
supresyjnej (kontrasupresji).

rozpoznają materiał genetyczny

drobnoustrojów, które wcześniej
uległy częściowej
degradacji w lizosomach.

CD14 - monocyty, makrofagi, granulocyty, limofcyty B

Komórki APC – prezentujące antygen

Antigen Presenting Cells

populacja heterogenna:

w skórze, węzłach chłonnych, śledzionie, grasicy, w

obrębie nabłonka błon śluzowych; linia mieloidalna – CD11c, limfoidalna – CD123;
posiadają różne markery CD (S-100, CD11c, CD50 – niedojrzałe; CD1a, CD80 -
dojrzałe), Fc R i

MHC-II

•

k

omórki Langerhansa –

skóra, prezentują pw. Th1

• komórki splatające się –

grasica

• komórki dendrytyczne grudek –

węzły, śledziona, śluzówka, brak MHC–II

• limfocyty B

– prezentują gł. Th2

• makrofagi –

jako jedyne silnie fagocytują

ale cytokiny typu IFN i TNF mogą indukować ekspresję MHC-II na keratynocytach,

nabłonkach tarczycy,śródbłonkach i tym komórkom umożliwiać prezentację antygenu

choroby autoimmunozacyjne, przedłużony stan zapalny..

rola APC:

wewnątrzkomórkowe przetworzenie antygenu, związanie z antygenami

MHC-II i ekspozycja kompleksu na błonie komórkowej, prezentacja T CD4

prezentacja T CD8 odbywa się przez każdą komórkę – wszystkie posiadają MHC-I

Maturation of Follicular Dendritic cells

Club-shaped tips of developing dendrites

Filiform dendrites

Bead formation on dendrites

Bead formation on dendrites

Prezentacja antygenu odbywa się tylko
Th związanym z MHC kl. II

Makrofagi wychwytują antygen
poprzez nieswoiste receptory lub
jako kompleksy immunologiczne

Aktywowane B poprzez Ig powierzchniowe
i prezentują Th

Pobierają antygen drogą pinocytozy
stale mają ekspresję MHC II na
powierzchni

peptydy związane

z powierzchnią

Antygen musi b

yć odpowiednio przetworzony

aby był rozpoznany przez T

Y

T

T cell

odpowiedź

brak

brak

brak

odpowiedzi

brak

rozpuszczalny

natywny Ag

związany z

powierzchnią Ag

rozpuszczalne

peptydy Ag

prezentacja peptydu Ag

przez komórkę z

ekspresją MHC

przetworzenie

antygenu

Dziewicze limfocyty z centralnych tkanek limfoidalnych migrują do obwodowych (śledziona,
węzły chłonne). APC pochodzące również z komórki macierzystej szpiku wnikają w tkanki,
Wychwytują antygen i przenoszą do komórek limfoidalnych, gdzie prezentują antygen limfocytom
T i B. Po kontakcie a antygenem limfocyty migrują z tkanek limfoidalnych do miejsca zakażenia
lub zapalenia

Rozpoznanie antygenu

• limfocyty T

–

rozpoznają małe fragmenty peptydów prezentowane na

powierzchni

komórek

APC

poprzez receptor

TCR

łącznie z cząsteczkami

MHC

tzw.

restrykcja MHC

lub

rozpoznanie asocjatywne

*

receptor TCR

: TCR

- 90-95%, TCR

- 5-10%

Th CD4 – MHC kl. II

Tc CD8 – MHC kl. I

w wieku starszym spadek ekspresji MHC – słabsza odpowiedź na antygen

• limfocyty B

–

rozpoznają antygeny T-niezależne (bardziej oporne na

degradację przez APC) poprzez

receptory Ig

klonalna aktywacja B

komórki

plazmatyczne

wytwarzanie przeciwciał

w wieku starszym spadek limfocytów B

osłabienie odpowiedzi pierwotnej na

antygen

• antygeny T-zależne –

wytwarzanie przeciwciał powstaje w kooperacji

B i głównie Th2

Th2 – wzmagają produkcję przeciwciał, pw. IgE, stany alergiczne, autoimmunizacja

Th1 - biorą udział w reakcjach zapalnych komórkowych – aktywacja makrofaga

(DTH), cytotoksyczność

ale cytokiny Th1 znoszą funkcje Th2 i odwrotnie

T rozpoznają antygeny pochodzące z innych
komórek jako peptydy łącznie z MHC
T CD4 – MHC kl. II
T CD8 – MHC kl. I
poprzez receptor TCR

B rozpoznaje część antygenu – epitop
przez receptor immunoglobulinowy

Antygen wybiera i generuje swoisty klon
wiążących go komórek T lub B

Stymulowane limfocyty proliferują,
wytwarzają cytokiny, ujawniają nowe
receptory, odpowiadają na inne cytokiny

Część komórek zachowuje

pamięć dla danego

antygenu,

co zapewnia trwałą odporność

na patogen

APC

W prezentacji antygenu Th bierze udział TCR + CD4 oraz MHC kl. II na APC.
Istotne są także inne cząsteczki na powierzchni komórek a także cytokiny – wytwarzane przez Th i APC
Aktywowane Th wytwarzają cytokiny, które zwiększają zdolność prezentacji antygenu przez APC.
Aktywacja T prowadzi do proliferacji komórkowej i różnicowania się w komórki efektorowe
Niektóre komórki mogą przetrwać długo jako komórki pamięci

T spoczynkowe nie produkują
cytokiny Il-2.

Aktywacja pod

wpływem antygenu - ekspresja
receptora dla Il-2 i produkcja Il-2.
(działanie autokrynne – na tą samą
komórkę i pakrynne - na sąsiednią)
Indukuje to proliferację.
Dalsza stymulacja antygenowa
zmniejsza receptory dla Il-2.

Il-2 – główny czynnik wzrostu i
aktywacji wszystkich T, zwłaszcza
cytotoksycznych

- aktywacja monocytów
- NK – komórki LAK
- ułatwia podział i uwolnienie

INF

- może być produkowana przez CD8
i LGL

Th1 może znosić funkcje Th2 i odwrotnie

Th2

IFN-

IL-10

-

-

Th1

Th2 dominuje

Th1

IL-10

Th2

-

Th1 dominuje

Th2

Th1

IFN-

-

Produkcja cytokin przez Th1 i Th2 kieruje różnymi drogami efektorowymi

Wytwarzany przez aktywowane T i NK

Najbardziej aktywnie stymuluje
makrofagi

Zwiększa funkcję prezentacji antygenu
przez różne typy komórek

Słabiej działa na NK niż IFN

Hamuje proliferację Th2

Cytotoksyczność komórek Tc i Nk jest obroną przeciw

patogenom wewnątrzkomórkowym,

komórkom nowotworowym, komórkom przeszczepu.

Tc rozpoznają komórki zainfekowane przez TCR i CD8 i MHC kl.I oraz inne ligandy
Wtedy uruchamiany jest sygnał do uruchomienia mechanizmu cytotoksyczności
Istnieje kilka mechanizmów zabijania

Cytotoksyczna komórka ulega degranulacji

:

uwalnia

perforyny

, w obecności Ca uwalnia

granzymy

– enzymy z ziarnistości

tworzą się kanały – śmierć komórki przechodzą przez kanały do komórki

Fas ligand na Tc + Fas na komórce docelowej

, podobny mechanizm, dłużej trwa

połączenie z wewnątrzplazmatyczną proteiną
MORT-1 – prowadzi do

apoptozy

Antygen musi ulec „obróbce”
przez APC do peptydu, który jest
rozpoznawany w rowku MHC.

Superantygen

, np. enterotoksyny

gronkowcowe, toksyny wstrząsu
toksycznego, niektóre wirusy
wiążą się bezpośrednio
z MHC kl.II i odcinkiem V łańcucha

W zależności od warunków może być
odpowiedź immunologiczna lub
anergia klonalna

Nieswoista stymulacja T i B
może zachodzić poprzez mitogeny
np. PHA – fitohemaglutynina – z ziaren
fasoli
ConA – konkanawalina – z rycyny
Wiążą się z TCR i CD2

Typy odpowiedzi komórkowej

centralną rolę pełni limfocyt T CD4

– wytwarzane cytokiny

regulują różne typy współdziałania komórkowego

Mechanizmy efektorowe

– zależą od charakteru antygenu

•

aktywacja makrofagów (Th1 - IFN )

- powstaje naciek typu ziarniny,

zabijanie pasożytów wewnątrzkomórkowych: prątki, brucelle, listerie

•

nadwrażliwość typu późnego DTH

– np. na tuberkulinę, alergia

kontaktowa, komórką efektorową jest T CD4, potem może być napływ
makrofagów

•

cytotoksyczność T CD8

(Th - Il-2 + APC - Il-12) – cytoliza komórek

zakażonych wirusem, odrzucanie przeszczepu – różne formy zabijania:
perforyny, granzymy, mechanizmy zależne od receptora Fas ligand

•

cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC)

– komórki K, mają

receptor Fc (CD16), wiążą się z przeciwciałem przyłączonym do antygenu
na komórce

•

LAK

– limfocyty aktywowane Il-2, NK ? – wykazują większą

cytotoksyczność, próbuje się w leczeniu raka

Powstaje w odpowiedzi na zakażenie,
uszkodzenie, antygeny.

1.Wzrost cytotoksyczności NK
2.zwiększona chemotaksja PMN
3.ekspresja cząsteczek adhezyjnych na
komórkach śródbłonka
4.aktywność cytotoksyczna makrofagów
5.proliferacja Th, ekspresja R - Il-2
6.proliferacja B
7.różnicowanie w kom.plazmatyczne