Artykuł poglądowy
Jerzy Wordliczek1, 2, Renata ZajÄ…czkowska2
1
Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej Katedry Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
2
Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 w Krakowie
Ból neuropatyczny  patomechanizm
Streszczenie
Ból neuropatyczny jest zainicjowany lub spowodowany pierwotnym uszkodzeniem somatosensorycznej
części układu nerwowego. Jest następstwem uszkodzenia struktur układu nerwowego między innymi przez
rozwijający się nowotwór, leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, radioterapia, zabiegi operacyjne),
które wywołują procesy neuroplastyczności zarówno w zakresie funkcjonalnym (na poziomie molekularnym,
komórkowym, sieci neuronalnej), jak i strukturalnym (na poziomie synaptycznym, sieci neuronalnej, liczeb-
ności komórek mikrogleju, astrocytów, interneuronów hamujących). Procesy te prowadzą między innymi
do istotnego zaburzenia funkcji endogennych układów antynocyceptywnych, zaburzenia fizjologicznej
równowagi pomiędzy procesami hamowania i pobudzenia w strukturach układu nerwowego, ekspresji
genów kodujących białka związane z nocycepcją i uwalniania pronocyceptywnych neuroprzekaz
ników,
co zmienia aktywność układu nerwowego, prowadząc do powstawania zespołów bólu neuropatycznego.
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2014; 8, 2: 61 65
Słowa kluczowe: ból neuropatyczny, funkcjonalna neuroplastyczność, czynnościowa neuroplastyczność,
allodynia, ból zależny od układu współczulnego
Ból neuropatyczny jest szczególnym rodzajem
" zmianą (wzrostem) aktywności i liczby recepto-
bólu, który jest zainicjowany lub spowodowany pier-
rów/kanałów jonowych,
wotnym uszkodzeniem somatosensorycznej części
" obniżeniem progu pobudliwości neuronów,
układu nerwowego. Charakteryzuje go zespół ob-
" zmianą lokalizacji poszczególnych molekuł (np.
jawów, takich jak: ból samoistny (piekący, palący,
endocytoza);
parzący, podobny do rażenia prądem elektrycznym),
 komórkowym  inicjowany jest proces ośrodkowej
zaburzenia czucia o charakterze parestezji, dyzestezji,
sensytyzacji, będący między innymi następstwem:
hiperalgezji, hiperpatii, alodynii oraz zaburzenia wege-
" występującego w warunkach patologii czasowe-
tatywne, które są następstwem uszkodzenia struktur
go i przestrzennego sumowania postsynaptycz-
układu nerwowego, między innymi przez rozwijający
nego, prowadzącego do depolaryzacji większej
się nowotwór, leczenie przeciwnowotworowe (chemio-
liczby neuronów w rogach tylnych rdzenia krę-
terapia, radioterapia, zabiegi operacyjne) [1]. Bowiem
gowego (RT),
oddziaływanie każdego rodzaju stymulacji/bodz
ców
" poszerzenia neuronalnych pól odbiorczych 
(mechanicznych, termicznych, chemicznych) na struk-
w wyniku tego procesu bodz
ce dotychczas pod-
tury układu nerwowego indukuje zarówno zmiany
progowe stajÄ… siÄ™ nadprogowymi,
czynnościowe, jak i morfologiczne w tych obszarach,
" klinicznie manifestuje się długotrwałą hiperal-
określane mianem procesów neuroplastycznych.
gezjÄ…, utrzymujÄ…cÄ… siÄ™ pomimo braku stymulacji
W zakresie czynnościowej neuroplastyczności
nocyceptywnej jeszcze po okresie gojenia tkanek;
obserwuje siÄ™ zmiany na poziomie [2]:
 sieci neuronalnej  ułatwienie szerzenia się pobu-
 molekularnym  modyfikacja procesów transkryp-
dzenia oraz generowanie fali wapniowej w neuro-
cji i/lub translacji, co siÄ™ manifestuje:
nach, postsynaptyczne mechanizmy w neuronach
Adres do korespondencji: prof. zw. dr hab. n. med. Jerzy Wordliczek
Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej
Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Śniadeckich 10, 31 531 Kraków
e-mail: [e-mail]
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2014; 8, 2, 61 65
Copyright © Via Medica, ISSN 1898 0678
www.mpp.viamedica.pl
61
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2014, tom 8, nr 2
RT prowadzą więc do rozwoju dodatniego sprzę-  procesy odhamowania umożliwiające przewo-
żenia zwrotnego, manifestującego się narastającą dzenie bodz
ców bólowych także przez włókna
nadwrażliwością neuronów, co dodatkowo nasila Ab, między innymi poprzez stymulację pobudza-
 samonapędzający się (wind-up) mechanizm ak- jących interneuronów PKCg w warstwie II RT (po
tywacji receptorów oraz uwalnianie pronocycep- uszkodzeniu nerwu część włókien Ab  pączkuje
tywnych neuroprzekaz
ników. do tych interneuronów, które zostały  odhamo-
Natomiast w zakresie strukturalnej neuropla- wane w następstwie istotnej redukcji działania
styczności obserwuje się zmiany na poziomie [2]: GABA-ergicznego) [6];
 synaptycznym  manifestujące się zwiększeniem  zwiększenie aktywności enzymów zależnych od
aktywności białka Rac 1 lub zmniejszeniem ak- wzrostu stężenia jonów Ca w RT (COX-2, NOS),
tywności białka Homer 1a, co wpływa istotnie na co indukuje uwalnianie pronocyceptywnych neu-
gęstość połączeń synaptycznych: roprzekaz
ników (PgE2, NO) [7];
" wzrost aktywności Rac1 (signaling G proteiny)  uszkodzenie nerwu indukuje obniżenie gradientu
regulującej aktywność kinaz białkowych prowa- chlorkowego (spadek aktywności postsynaptycz-
dzi do zwiększenia gęstości synaps, nego KCC2  kotransportera odpowiedzialnego
" wzrost aktywności białka Homer 1a istotnie za utrzymanie błonowego gradientu K+ Cl ), co
zmniejsza aktywację NMDA i AMPA, co hamuje zwiększa pobudliwość postsynaptycznych neuro-
uwalnianie jonów Ca z RE (hamuje aktywację nów. Proces ten jest nasilany przez neurotropowy
kinazy MAP) i rozwój hiperalgezji, między innymi czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF, bone
poprzez zmniejszenie liczby połączeń synaptycz- -derived neurotrophic factor) uwalniany przez
nych; mikroglej [8]. Obniżenie aktywności KCC2 jest
 sieci neuronalnej  przejawiające się zaburzeniami także związane z patogenezą zespołów bólu prze-
neutroficznymi prowadzącymi do rozwoju na przy- wlekłego, na przykład po urazach rdzenia, bolesnej
kład neuropatii lub też rozrostem/ pączkowaniem neuropatii cukrzycowej [9, 10];
włókien nerwowych, co jest zjawiskiem charak-  uszkodzenie nerwu poprzez uwolnienie ATP i che-
terystycznym dla pacjentów z bólem kostnym mokiny fraktalkiny stymuluje także aktywację ko-
spowodowanym przerzutami nowotworowymi do mórek mikrogleju. Szczególnie aktywacja recepto-
kości (w szpiku kostnym tych chorych ma miejsce rów Toll-like i purynergicznych indukuje uwolnienie
intensywny proces rozrostu tkanki nerwowej, pro- BDNF, który poprzez aktywację receptorów TrkB
wadzący do powstania bardzo silnych dolegliwości w warstwie I RT powoduje wzrost pobudliwości
bólowych). neuronalnej i  odpowiedzi bólowej zarówno na
W zakresie liczebności komórek nerwowych ob- stymulację nocyceptywną, jak i nienocyceptywną
serwuje siÄ™ zmiany manifestujÄ…ce siÄ™: (hiperalgezja i alodynia) [11];
 proliferacją mikrogleju i astrocytów;  aktywację kinaz (ERK, CaMKIV) oraz cAMP, co od-
 utratą interneuronów hamujących. działuje na procesy transkrypcji genów biorących
W warunkach fizjologicznych informacja nocy- udział w formowaniu  pamięci bólowej oraz in-
ceptywna przekazywana z rogu tylnego rdzenia krę- dukuje długotrwałe zmiany w zakresie wrażliwości
gowego do wyższych struktur ośrodkowego układu na ból (obniżenie progu bólu) [12];
nerwowego (OUN) pozostaje pod stałą  hamującą  w jądrze komórkowym cAMP i ERK aktywują CREB,
kontrolą endogennych układów antynocyceptyw- co indukuje ekspresję genów kodujących białka
nych. Natomiast w warunkach patologii (np. rozwoju zwiÄ…zane z nocycepcjÄ… (np. COX-2, TRPV1) oraz DRE-
choroby nowotworowej) obserwuje się: AM (inhibitor transkrypcji), który hamuje ekspresję
 w rogu tylnym rdzenia kręgowego internalizację prodynorfiny w RT i nasila proces nocycepcji [13].
podjednostki GluA2 receptorów AMPA, co powo- W wyniku tych procesów może dochodzić do two-
duje istotny wzrost transportu jonów Ca poprzez rzenia nowych cząsteczek białek na matrycy genowej
kanał jonowy sprzężony z AMPA [3]; kwasu rybonukleinowego i powstawania nowych
 selektywną utratę GABA-ergicznych interneuro- receptorów w błonie komórkowej. Zmienia to aktyw-
nów w RT w następstwie częściowego uszkodzenia ność komórki na dłuższy czas, mierzony w dniach,
nerwu (jest ona wynikiem wzmożonej stymulacji a w niektórych sytuacjach nawet w sposób trwały, pro-
glutaminergicznej w uszkodzonym neuronie, która wadząc do powstawania zespołów bólu przewlekłego.
powoduje aktywację kaspazy i procesu apoptozy), Uszkodzenie przez proces chorobowy (nowotwór),
co powoduje zaburzenie równowagi pomiędzy leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, ra-
procesami hamowania i pobudzenia w strukturach dioterapia, zabiegi operacyjne) lub uraz somato-
układu nerwowego [4, 5]; sensorycznej części układu nerwowego powoduje
www.mpp.viamedica.pl
62
Jerzy Wordliczek, Renata Zajączkowska, Ból neuropatyczny  patomechanizm
 bombardowanie impulsami nerwowymi o wy- Wzajemne pobudzenie może dokonywać się zatem
sokiej częstotliwości ciała macierzystego neuronu bezpośrednio lub pośrednio, poprzez produkowa-
w zwoju rdzeniowym (DRG, dorsal root ganglion) [14]. ne endogennie katecholaminy. Powyższe zmiany
W części macierzystej komórki, która znajduje się w proksymalnej części uszkodzonego nerwu powodują
w DRG, dochodzi do ekspresji genowych i produkcji powstanie bólu zależnego od układu współczulnego.
drobin białek transportowanych śródaksonalnie do Dlatego też blokada układu współczulnego powoduje
miejsca uszkodzenia nerwu. Te drobiny białek zosta- zmniejszenie powstawania i natężenia bólu [17 19].
ły zidentyfikowane jako oporne na tetrodotoksynę W powstawaniu bólu neuropatycznego rolę od-
(TTX) kanały sodowe, które posiadają (patologiczną grywa nie tylko strukturalne uszkodzenie nerwu, lecz
w nerwie obwodowym) zdolność transdukcji bodz
ców również towarzyszące mu procesy zapalne. W miejscu
mechanicznych na impuls elektryczny, a więc stają się uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania z tkanek
ektopowymi rozrusznikami nerwu [15, 16]. i naczyń substancji, takich jak: BK, 5-HT, jony wodoro-
Powstałe  de novo receptory stanowią z
ródło sa- we, prostanoidy, czynnik wzrostu nerwów (NGF, nerve
moistnych pobudzeń i posiadają zdolność transdukcji growth factor), cytokiny i wolne rodniki, co prowadzi
słabych bodz
ców mechanicznych oraz termicznych, do napływu komórek układu immunologicznego,
a powstają one w ciągu kilkudziesięciu godzin od uszko- przesięku surowicy i obniżenia progu pobudliwości
dzenia nerwu. Następstwem powstałych zmian jest zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie
występowanie bólu samoistnego oraz napadowego, nerwu (nervi nervorum). Procesy zapalne mogą do-
wynikającego z podrażnienia bodz
cami mechanicz- prowadzić do powstania bólu neuropatycznego na-
nymi, termicznymi lub chemicznymi (ryc. 1). Ponadto wet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostat-
uszkodzenie nerwu prowadzi do powstania pato- nich latach podkreśla się rolę pobudzenia komórek
logicznej interakcji układu somatycznego i autono- gleju i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin
micznego. Przyczyną tego zjawiska jest powstawanie w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych,
patologicznych połączeń  efaps  pomiędzy afe- zarówno po uszkodzeniu rdzenia, jak i nerwów ob-
rentnymi włóknami Ab (przewodzącymi czucie dotyku) wodowych. Postuluje się, że pobudzenie komórek
i nocyceptywnymi włóknami A´ oraz C lub eferentnymi gleju jest przyczynÄ… powstawania bólu odlegÅ‚ego
włóknami współczulnymi, zarówno wzdłuż nerwu, od miejsca uszkodzenia, powstania objawów  lu-
jak i w nerwiaku. Dodatkowo włókna współczulne strzanego odbicia bólu, jak również, że produkcja
 pączkują (sprouting) i koszyczkowato oplatają DRG. cytokin prozapalnych może być przynajmniej czę-
Rycina 1. Patomechanizm bólu neuropatycznego
www.mpp.viamedica.pl
63
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2014, tom 8, nr 2
ściowo odpowiedzialna za powstawanie oporności na sprawczym bólu. Jakkolwiek opisywano także ich
opioidy [20 23]. częściowe cofanie się w przypadku skutecznej terapii
W warunkach prawidłowych ból jest przewodzony przeciwbólowej [30].
przez włókna aferentne neuronów, których wypustki
dośrodkowe dochodzą do warstwy I i II Rexeda w DH.
Piśmiennictwo
Natomiast włókna Ab przewodzące czucie dotyku
1. Treede R.D., Jensen T.S., Campbell J.N. i wsp. Neuropathic
dochodzÄ… do warstwy III.
pain: redefinition and a grading system for clinical and
research purposes. Neurology 2008; 70: 1630 1635.
Uszkodzenie nerwu obwodowego jest czynnikiem
2. Kuner R. Central mechanisms of pathological pain. Nature
stymulującym tworzenie nowych gałęzi pobocznych
Med. 2010; 16: 1258 1266.
z neuronów warstwy II i w konsekwencji powstaje
3. Park J.S., Voitenko N., Petralia R.S. i wsp. Persistent in-
wstęga włókien nerwowych łącząca neurony od war-
flammation induces GluR2 internalization via NMDA re-
ceptor  triggered PKC activation in dorsal horn neurons.
stwy II do V [24, 25]. Pozwala to wyjaśnić ośrodkowy
J. Neurosci. 2009; 29: 3206 3219.
mechanizm powstawania allodynii, a więc dlaczego
4. Moore K.A., Kohno T., Karchewski L.A., Scholz J., Baba
podrażnienie neuronów Ab (przewodzących czucie
H., Woolf C.J. Partial peripheral nerve injury promotes
dotyku) powoduje powstanie doznań bólowych. Po
a selective loss of ABAergic inhibition in the superficial dorsal
horn of the spinal cord. J. Neurosci. 2002; 22: 6724 6731.
uszkodzeniu nerwu zmiany ośrodkowe obejmują nie
5. Scholz J., Broom D.C., Youn D.H. i wsp. Blocking caspase
tylko neurony rogów tylnych rdzenia kręgowego, ale
activity prevents transsynaptic neuronal apoptosis and
rozsiane są w całym układzie nerwowym. Powstają
the loss of inhibition in lamina II of the dorsal horn
układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych,
after peripheral nerve injury. J. Neurosci. 2005; 25:
7317 7323.
które jak fala obejmują coraz wyższe piętra OUN. Zgod-
6. Miraucourt L.S., Dallel R., Voisin D.L. Glycine inhibitory
nie z zasadami cybernetyki, pętle sprzężeń zwrotnych
dysfunction turns touch into pain through PKC gamma
posiadajÄ… pewne granice wyznaczone przez ich energiÄ™
interneurons. PLoS One 2007; 2: e1116.
i umiejscowienie w czasie. Jeżeli te granice zostaną 7. Bingham S., Beswick P.J., Blum D.E., Gray N.M., Chessell I.P.
The role of the cylooxygenase pathway in nociception and
przekroczone, mechanizm  wymyka siÄ™ spod kontroli
pain. Sem. Cell Dev. Biol. 2006; 17: 544 554.
innych układów i oscyluje jak gdyby bezsensownie, bez
8. Coull J.A., Beggs S., Boudreau D. i wsp. BDNF from micro-
szans powrotu do stanu prawidłowego [26].
glia causes the shift in neuronal anion gradient underlying
Obecnie podkreśla się także znaczenie czynni- neuropathic pain. Nature 2005; 438: 1017 1021.
9. Jolivalt C.G., Lee C.A., Ramos K.M., Calcutt N.A. Allodynia
ka uwalniajÄ…cego kortykotropinÄ™ (CRF, corticotropin
and hyperalgesia in diabetic rats are mediated by GABA
releasing factor) w procesie nocycepcji, bowiem sty-
and depletion of spinal potassium-chloride co-transporters.
mulacja bólowa uwalnia CRF z prążkowia (striatum)
Pain 2008; 140: 48 57.
i jądra przyramiennego (parabrachial nucleus), które 10. Lu Y., Zheng J., Xiong L., Zimmermann M., Yang J. Spinal
cord injury-induced attenuation of GABAergic inhibition
aktywujÄ…c receptory typu CRFR1 zlokalizowane w ciele
in spinal dorsal horn circuits is associated with down-re-
migdałowatym, indukuje rozwój hiperalgezji. Następ-
gulation of the chloride transporter KCC2 in rat. J. Physiol.
nie receptory CRFR1 ulegajÄ… internalizacji, receptory
(Lond.) 2008; 586: 5701 5715.
typu CRFR2 przemieszczają się do błony cytopla- 11. Nicotra L., Loram L.C., Watkins L.R., Hutchinson M.R.
Toll-like receptors in chronic pain. Exp. Neurol. 2012;
zmatycznej, a urokortina-3 uwolniona z prążkowia
234: 316 329.
i/lub wzgórza lub też urokortina-2 z miejsca sina-
12. Garry E.M., Moss A., Rosie R., Delaney A., Mitchell R., Fle-
wego przyłączają się do CRFR2. Wiązanie urokortin
etwood-Walker S.M. Specific involvement in neuropathic
pain of AMPA receptors and adapter proteins for the GluR2
z receptorami typu CRFR2 indukuje analgezjÄ™, inicjujÄ…c
subunit. Mol. Cell. Neurosci. 2003; 24: 10 22.
powrót do stanu wyjściowego w ciele migdałowatym
13. Cheng H.Y., Pitcher G.M., Laviolette S.R. i wsp. DREAM is
(internalizacja CRFR2 i transport powrotny CRFR1 do
a critical transcriptional repressor for pain modulation.
błony plazmatycznej) [27]. Po uszkodzeniu struktur
Cell 2002; 108: 31 43.
14. Wordliczek J., ZajÄ…czkowska R. Mechanisms in cancer pain.
układu nerwowego wzrost stężenia cytokin w płynie
W: Cancer pain. Hanna M., Zylicz B. (red.). Springer, London
mózgowo-rdzeniowym powoduje dysfunkcję ciała
Heidelberg New York 2013; 47 70.
migdałowatego i stymulacja bólowa nie inicjuje redys-
15. Harriott B.S., Gold M.S. Contribution of primary afferent
trybucji receptorów typu CRFR1 i 2, dlatego urokortiny
channels to neuropathic pain. Curr. Pain Headache Rep.
2009; 13: 197 207.
nie mogą związać się z cytoplazmatycznym CRFR2
16. Xua Q., Yaksh T.L. A brief comparison of the pathophysio-
i zahamować rozwoju procesu nocycepcji [27].
logy of inflammatory versus neuropathic pain. Curr. Opin.
Należy także podkreślić, że zespołom bólu przewle-
Anaesthesiol. 2011; 24: 400 407.
kłego towarzyszą zmiany morfologiczne w strukturach 17. Chien S.Q., Li C., Li H., Xie W., Pablo C.S., Zhang J.M. Sym-
pathetic fiber sprouting in chronically compressed dorsal
OUN, manifestujące się głównie zanikiem istoty szarej
root ganglia without peripheral axotomy. J. Neuropathic
zakrętu obręczy, kory czołowej oraz kory wyspy [28, 29].
Pain Symptom Palliation. 2005; 1: 19 23.
Nadal jednak brak jednoznacznej odpowiedzi na pyta-
18. Chung K., Lee B.H., Yoon Y.W., Chung J.M. Sympathetic
nie, czy zmiany te są następstwem, czy też czynnikiem sprouting in the dorsal root ganglia of the injured peri-
www.mpp.viamedica.pl
64
Jerzy Wordliczek, Renata Zajączkowska, Ból neuropatyczny  patomechanizm
pheral nerve in a rat neuropathic pain model. J. Comp. 25. Woolf C.J., Shortland P., Coggeshall R.E. Peripheral nerve
Neurol. 1996; 376: 241 251. injury triggers central sprouting of myelinated afferents.
19. Dib-Hajj S.D., Binshtok A.M., Cummins T.R., Jarvis M.F., Nature 1992; 355: 75 78.
Samad T., Zimmermann K. Voltage-gated sodium channels 26. Baron R., Binder A., Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis,
in pain states: role in pathophysiology and targets for pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet
treatment. Brain Res. Rev. 2009; 60: 65 83. Neurol. 2010; 9: 807 819.
20. Milligan E.D., Watkins L.R. Pathological and protective 27. Rouwette T., Vanelderen P., Roubos E.W., Kozicz T., Vissers
roles of glia in chronic pain. Nature Rev. Neurosci. 2009; K. The amygdala, a relay station for switching on and off
10: 23 36. pain. Eur. J. Pain 2012; 16: 782 792.
21. Gao Y.J., Ji R.R. Chemokines, neuronal glial interactions, 28. Seminowicz D.A., Laferriere A.L., Millecamps M., Yu J.S.,
and central processing of neuropathic pain. Pharmacol. Coderre T.J., Bushnell M.C. MRI structural brain changes
Ther. 2010; 126: 56 68. associated with sensory and emotional function in a rat
22. Leung L., Cahill C.M. TNF-a and neuropathic pain  model of long-term neuropathic pain. Neuroimage 2009;
a review. J. Neuroinflammation 2010; 7: 1 11. 47: 1007 1014.
23. Mika J. Modulation of microglia can attenuate neuropa- 29. Yang G., Pan F., Gan W.B. Stably maintained dendritic spi-
thic pain symptoms and enhance morphine effectiveness. nes are associated with lifelong memories. Nature 2009;
Pharmacol. Rep. 2008; 60: 297 307. 462: 920 924.
24. Dickinson B.D., Head C.A., Gitlow S., Osbahr A.J. 3rd. Mal- 30. Rodriguez-Raecke R., Niemeier A., Ihle K., Ruether W.,
dynia: pathophysiology and management of neuropathic May A. Brain gray matter decrease in chronic pain is the
and maladaptive pain  a report of the AMA Council on consequence and not the cause of pain. J. Neurosci. 2009;
Science and Public Health. Pain Med. 2010; 11: 1635 1653. 29: 13 746 13 750.
www.mpp.viamedica.pl
65