Artykuł poglądowy
Zbigniew Żylicz1, 2, Małgorzata Krajnik2
1
Hospice Rozenheuvel w Rozendaal, Holandia
2
Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Jak powstaje ból? Neurofizjologia
bólu dla początkujących
The mechanisms of pain. Pain neurophysiology for beginners
Streszczenie
W niniejszym artykule opisano mechanizmy molekularne, które odpowiadają za aktywację nocyceptorów na
zakończeniach obwodowych włókien nerwowych, a następnie za przewodzenie sygnałów bólowych do
centralnego układu nerwowego. W dalszej części publikacji zwrócono uwagę na mechanizmy komórkowe
odpowiedzialne za przewodnictwo bólu czy sensytyzację w bólu zapalnym i neuropatycznym, mogącą
prowadzić do utrwalania się bólu.
Słowa kluczowe: ból przewlekły, patofizjologia, endogenne opioidy, sensytyzacja rdzenia kręgowego,
ból neuropatyczny
Abstract
This article will first review the evidence of the molecular mechanisms by which different classes of nociceptors
respond to novious stimuli at their peripheral terminals and convert these stimuli into signals transmitted to
the central nervous system. Second, the article will describe cellular and molecular signaling pathways that
underlie the sensitization of these transduction mechanisms during inflammation and nerve injury and how
these processes may underlie the generation and maintenance of chronic pain.
Key words: chronic pain, patophysiology, endogenous opioids, spinal sensitization, neuropathic pain
śladu. Bodz
ce, które się powtarzają, powodują bar-
Wstęp
dzo szybko zmiany adaptacyjne w centralnym ukła-
Zanim uświadomimy sobie, że coś boli, w na- dzie nerwowym (CUN) i aktywację szeregu syste-
szym organizmie odbywa się wiele procesów fizjolo- mów, zarówno podtrzymujących, jak i hamujących
gicznych. Aby bodziec bólowy spełnił swoje zada- ból. W rdzeniu kręgowym i w mózgu dochodzi do
nie, musi być przekazany szybko, w ciągu (mili)se- syntezy i aktywacji różnych układów receptorowych,
kund. Ból ostry ostrzega o zbliżającym się lub zaist- a także do syntezy różnych związków modyfikują-
niałym niebezpieczeństwie. Ból przewlekły natomiast cych odczuwanie bólu. Od niedawna wiadomo, że
powoduje, że chora część ciała, np. kończyna, jest istotną rolę w tym procesie  plastyczności CUN od-
 unieruchamiana i nieużywana, przez co zwiększa grywają komórki glejowe. Jest to bardzo zawiły
się szansa na powrót do zdrowia. i dotychczas mało poznany proces, który może do-
Pojedyncze, ostre bodz
ce bólowe zanikają i praw- prowadzić do utrwalenia się bólu nawet po zanik-
dopodobnie nie pozostawiają po sobie żadnego nięciu bodz
ca bólowego.
Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata Krajnik
Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej AM w Bydgoszczy; e-mail: [e-mail]
Polska Medycyna Paliatywna 2003, 2, 1, 49 56
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1644 115X
www.pmp.viamedica.pl 49
Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?
Czynnik uwalniajÄ…cy
Komórka zwojowa
kortykotropinÄ™
rogów tylnych
Receptor dla czynnika
Makrofag
uwalniajÄ…cego kortykotropinÄ™
Receptor opioidowy
Receptor opioidowy
Substancja P
lub białko związane
z genem kalcytoniny
Interleukina 1
Opioidy
Receptor dla interleukiny 1
Limfocyt
Rycina 1. Przewodzenie bólu włóknami C
Figure 1. C-fiber pain conduction
getycznych, a trudno zablokować ból  ostry , czyli w pęcherzykach transmiterów bólowych, do których
 szybki . W obserwacji klinicznej, przy rozróżnianiu należą między innymi glutamina i substancja P (ryc. 2).
tych dwóch rodzajów bólu, ważne są następujące Substancje te wydzielone do przestrzeni międzysy-
spostrzeżenia: naptycznej wiążą się z receptorami postsynaptyczny-
 ból w spoczynku jest łatwy do złagodzenia, na- mi i powodują ich pobudzanie. Na sam fakt wydzie-
tomiast trudniej jest leczyć ból przy poruszaniu, lenia tych substancji mają wpływ różne receptory pre-
co prawdopodobnie wynika z faktu, że ten drugi synaptyczne. Znowu jednymi z najważniejszych są tu
rodzaj bólu zawiera komponenty bólu  szybkie- receptory opioidowe µ i d, a także receptory a2-adre-
go ; nergiczne, receptory GABAB, receptory serotoninowe
 przy złamaniu patologicznym kości zwykle nie 5-HT3 i 5-HT2. Wszystkie te receptory są potencjalnym
udaje się znieść bólu całkowicie; bardziej sku- miejscem działania leków, mogących modyfikować
teczne jest unieruchomienie złamanej kończyny przewodnictwo bólu (tab. 1).
niż stałe zwiększanie dawki opioidów;
 pacjent przyjmujący nawet bardzo duże dawki
Tabela 1. Receptory presynaptyczne w rogach
morfiny zawsze będzie czuł ból przy wprowa-
tylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działania
dzaniu igły dożylnie;
leków
 skutecznym sposobem leczenia bólu  szybkiego
Table 1. Presynaptic receptors in dorsal horn of the
jest zablokowanie czynności nerwu poprzez blo-
spinal cord as a site of pharmacologic activity
kadÄ™ (np. lekami miejscowo znieczulajÄ…cymi).
Receptor Lek modyfikujÄ…cy
presynaptyczny powstawanie bólu
GABAB Baklofen
Co siÄ™ dzieje dalej z bodz
cem bólowym?
Opioidowy
Receptory presynaptyczne m Morfina, fentanyl
d Metadon
Po podrażnieniu receptorów na zakończeniach
Serotoninowe
nerwów czuciowych bodziec wędruje w kierunku ro-
5-HT2 Ketanseryna
gów tylnych rdzenia kręgowego i dociera do zakoń-
5-HT3 Ondansetron
czenia synaptycznego. Impuls elektryczny jest w sta-
Adrenergiczne
nie doprowadzić do uwolnienia zmagazynowanych a2 Klonidyna
www.pmp.viamedica.pl 51
Polska Medycyna Paliatywna 2003, tom 2, nr 1
Tabela 2. Receptory postsynaptyczne w rogach
Leki podawane systemowo, jeżeli przedostaną się
tylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działania
przez barierę krew-mózg lub zostaną podane bez-
leków
pośrednio do przestrzeni podpajęczynówkowej, są
Table 2. Postsynaptic receptors in dorsal horn of the
w stanie wywrzeć znaczący wpływ na powstawanie
spinal cord as a site of pharmacologic activity
bodz
ców bólowych. Opioidy podane podpajęczy-
Receptor Lek modyfikujÄ…cy
nówkowo (zwłaszcza morfina), działając na swoje
postsynaptyczny działanie receptora
presynaptyczne receptory, przede wszystkim hamujÄ…
NMDA Mg++, L-ketamina, metadon
uwalnianie neuromediatorów (np. substancji P) do
GABAA Midazolam
przestrzeni synaptycznej i w ten sposób wygaszają GABAB Baklofen
transmisję bólu (ryc. 2). Adrenergiczne
a2 Klonidyna
Opioidowe
Receptory postsynaptyczne
m Morfina
d Metadon
Receptory NMDA
NMDA (N-methyl-D-aspartate)  receptory N-methyl-D-asparaginianowe
Po wydzieleniu glutaminy i substancji P do prze-
strzeni międzysynaptycznej w rogach tylnych rdze-
nia kręgowego dochodzi do interakcji z receptorami
Sensytyzacja rdzenia kręgowego
postsynaptycznymi. Najważniejszymi są receptory
N-methyl-D-asparaginianowe (NMDA, N-methyl-D- Jeżeli bodziec obwodowy jest wystarczająco silny lub
-aspartate), receptory AMPA (modyfikowane m.in. jest powtarzany (jak w przypadku bólu zapalnego, prze-
przez układ GABA) czy też receptory NK-1 dla sub- wlekłego), przekaz
nictwo bólowe w rdzeniu kręgowym
stancji P. W błonie postsynaptycznej znajdują się także staje się złożone. Z jednej strony zostają uwolnione sub-
receptory opioidowe, chociaż ich gęstość jest o wiele stancje endogenne mające na celu zahamowanie bodz
-
mniejsza niż receptorów opioidowych presynaptycz- ca bólowego; z drugiej, dochodzi do  nasilenia i  utrwa-
nych. Receptory postsynaptyczne w rogach tylnych lenia bodz
ca bólowego w rdzeniu kręgowym.
rdzenia kręgowego również są potencjalnym miej- Jest to bardzo skomplikowany i dotychczas mało
scem modyfikowania przewodnictwa bólu (tab. 2). poznany proces przebudowy ośrodków rdzenia krę-
Baklofen Opioidy Klonidyna
5-HT3
m
Ketanseryna
5-HT2
Glutaminian
Glutaminian
Substancja P
Substancja P
DAMGO Opioidy
AMPA
Morfina
Ketamina Klonidyna
NMDA
Midazolam
Potas
GABAA
GABAA dd a2
Midazolam
Baklofen
Receptory postsynaptyczne
Rycina 2. Receptory pre- i postsynaptyczne w rogach tylnych rdzenia kręgowego. NMDA (N-methylo-D-aspartate)
 receptory N-methyl-D-asparaginianowe; GAMA (gamma-aminobutyric acid)  kwas g-aminomasłowy; NK-1 
receptor neurokininowy 1; DAMGO  selektywny agonista receptora opioidowego m; AMPA  receptory wiążą-
ce kwas a-amino-3-hydroxy-5-metylo-4-isoksazolopropinowy
Figure 2. Pre- and postsynaptic receptors in dorsal horn of spinal cord
52 www.pmp.viamedica.pl
13
5-HT
G
A
B
A
B
d
a
2
-1
NK
NK 1
d
m
B
GABA
Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?
gowego, w którym istotną rolę odgrywają komórki
glejowe. W zjawisku sensytyzacji rdzeniowej podsta- Kora mózgowa
wowe znaczenie ma aktywacja receptorów NMDA,
Układ limbiczny
które odpowiadają zarówno za utrwalanie się bólu,
Wzgórze
Zstępująca droga hamowania bólu
jak i jego słabszą wrażliwość na stosowane opioidy.
Okołowodociągowa
Prawdopodobnie jednak istnieje wiele innych recep-
substancja szara
torów, których działania jeszcze nie znamy. Co cie-
kawe, zauważono, że stosowanie antagonistów
NMDA w przewlekłych zespołach bólowych nie tyl-
Śródmózgowie
ko przywracało wrażliwość na opioidy, ale także
JÄ…dro
hamowało rozrost gleju w rdzeniu kręgowym.
szwu
wielkie
Śródmózgowie i rdzeń przedłużony
Kolejnym strategicznym piętrem modyfikacji bólu
Rdzeń
jest śródmózgowie i rdzeń przedłużony. Tam wła- przedłużony
śnie rozpoczynają się drogi zstępujące, które albo
Rogi tylne rdzenia
podtrzymują, albo hamują przewodzenie bólu w rdze-
niu kręgowym. W drodze zstępującej hamującej ból
istotnymi neurotransmiterami sÄ… serotonina i nora-
Nocyceptory
drenalina. Wiele leków działa bezpośrednio na tę
drogÄ™, np. hamujÄ…c zwrotny wychwyt serotoniny w sy-
napsach, a przez to nasilajÄ…c przewodnictwo seroto-
Rycina 3. Droga zstępująca hamowania bólu
ninergiczne (tramadol, amitryptylina). Droga zstępu-
Figure 3. Descending pathway of pain control
jąca hamowania bólu jest kontrolowana przez ko-
mórki on i off, które podlegają regulacji opioider-
gicznej i układu GABA. Po systemowym podaniu opio- wego. Charakterystyka bólu jest bardzo różna i w du-
idów, które przechodzą przez barierę krew-mózg (fen- żej mierze zależy od mechanizmu uszkodzenia ner-
tanyl, w mniejszym stopniu morfina) i docierają do wów (całkowite przecięcie, częściowe uszkodzenie,
swoich receptorów w śródmózgowiu, aktywuje się naciekanie, drażnienie, ucisk). Istnieje wiele różnych
hamująca droga zstępujaca i w ten sposób powstaje hipotez tłumaczących, jak powstaje ten ból, a raczej
efekt przeciwbólowy (ryc. 3). jego składowe, oraz dlaczego tak szeroka gama le-
Nocyceptory obwodowe, rogi tylne rdzenia krę- ków i metod znajduje zastosowanie w jego terapii.
gowego, drogi zstępujące hamowania bólu rozpo- Jednym z prostszych do wytłumaczenia zespo-
czynające się w śródmózgowiu  to kolejne stacje łów bólu neuropatycznego jest ból po uszkodzeniu
przekaz
nikowe transmisji bólowej. Jednak to nie nerwu obwodowego, np. na skutek zabiegu chirur-
wszystko. Percepcja bólu podlega modyfikacji ośrod- gicznego (ryc. 4A, B, C). W wyniku uszkodzenia ner-
ków korowych. Wszelkie emocje, depresja, lęk będą wu na obwodzie dochodzi do wzmożonego uwal-
wpływały na odbiór bólu. Natomiast ekspresja bólu niania cytokin prozapalnych (Il-1, IL-6, TNF), które
zależy także w dużej mierze od różnych czynników nasilają ból. Ponadto następuje rozkrzewianie, czyli
kulturowo-środowiskowych. Wcześniejsze doświad-  pączkowanie uszkodzonego nerwu. W tych nie-
czenie, znaczenie, jakie przywiązuje się do danego prawidłowo rozkrzewiających się końcówkach ner-
bodz
ca bólowego, a także dowolna i niedowolna wu gromadzą się kanały sodowe, co powoduje, że
interpretacja tego bodz
ca mają wpływ na sposób, miejsca stają się ogniskami nieprawidłowej, samo-
w jaki wyrażamy swój ból. Również ten najwyższy podtrzymującej się aktywacji i wyładowań. To samo
poziom transmisji bólu może być modyfikowany, dzieje się w drugiej końcówce uszkodzonego włók-
np. poprzez metody psychoterapeutyczne, leczenie na, czyli w rogach tylnych rdzenia kręgowego 
lęku, depresji itd. następuje rozkrzewianie i gromadzenie się kanałów
sodowych oraz patologiczna aktywacja i powstajÄ…
ogniska nieprawidłowych wyładowań (ryc. 4A).
Ból neuropatyczny
W konsekwencji rdzeń kręgowy jest stale bombar-
Ból neuropatyczny jest konsekwencją uszkodze- dowany fałszywą informacją, że na obwodzie cią-
nia CUN lub częściej obwodowego układu nerwo- gle działa jakiś bodziec bólowy, mimo że już nic
www.pmp.viamedica.pl 53
Polska Medycyna Paliatywna 2003, tom 2, nr 1
aktywuje zstępującą drogę ułatwiającą przewodnic-
two bólu w rdzeniu kręgowym, więc należy podać
większą dawkę opioidów systemowych niż w przy-
padku bólu nocyceptywnego, żeby pobudzić zstę-
pujący mechanizm hamowania bólu. Jeśli ta sytu-
acja trwa dalej, ból jest nieleczony, a rdzeń kręgowy
nadal otrzymuje bodz
ce z obwodu, to w konsekwen-
cji dochodzi do rozwoju zmian organicznych. W ro-
gach tylnych (DH, dorsal horn) rozrastajÄ…ce siÄ™
 krzaczki z uszkodzonego włókna wnikają do in-
nych warstw DH i zaczynają tworzyć synapsy z inny-
A
mi drogami (ryc. 4C). Po pewnym czasie od momen-
tu uszkodzenia nerwu obwodowego (tygodnie lub
miesiące) chory odczuwa ból spowodowany nawet
bardzo delikatnym dotykiem. Zjawisko to nazywa
siÄ™ allodyniÄ…. Jest ona jednym z najbardziej charak-
terystycznych objawów dla bólu neuropatycznego.
Podstawowym mechanizmem jest tu powstanie sy-
naps między drogami przewodzącymi ból (włókna C
i A-d, normalnie kończącymi się w bardziej powierz-
chownych warstwach DH, a drogami przewodzÄ…cy-
mi dotyk (włókna A-b), prawidłowo położonymi głę-
biej (ryc. 5). Prawdopodobnie też allodynia na dotyk
B
przewodzona jest innymi niż ból nocyceptywny dro-
gami wstępującymi w rdzeniu kręgowym, a przez to
trudno na to zjawisko oddziaływać farmakologicz-
nie klasycznymi lekami przeciwbólowymi.
Jak widać, skuteczność leczenia bólu zależy
w dużej mierze od tego, jak szybko rozpoczniemy
terapiÄ™, a przez to, czy uda siÄ™ nam zapobiec roz-
wojowi zmian organicznych w układzie nerwowym.
Zmiany organiczne to nie tylko nieprawidłowe od-
gałęzienia nerwów czy nowe połączenia i synapsy.
Jest to także dotychczas mało poznany proces prze-
C
budowy ( plastyczności ) rdzenia kręgowego,
Rycina 4 A C. Rozwój bólu neuropatycznego. NMDA
(N-methylo-D-aspartate)  receptory N-methyl-
-D-asparaginianowe; CCK (cholecystokinin)
 cholecystokinina
Grube neurony (A-b)
Figure 4 A C. The development of neuropathic pain
(dotyk)
DRG
Cienkie neurony
dalej nie uszkadza nerwu. W wyniku stałego prze-
(C, A-d) (ból)
wodzenia bodz
ców z obwodu dochodzi do wtór-
nych zmian w rdzeniu kręgowym (patrz: Sensytyza-
cja rdzenia kręgowego). Początkowo przebiega to
jedynie pod postacią aktywacji różnych receptorów
i uwalniania mediatorów. Aktywacji przede wszyst-
kim podlegają receptory NMDA, czyli ból się utrwa-
la, staje siÄ™ coraz trudniejszy do opanowania za
Skóra
pomocą samych analgetyków. W rdzeniu kręgowym
Rdzeń kręgowy
zwiększa się stężenie dynorfin, które w tym wypad-
ku pobudzają receptory NMDA. Zwiększa się ak-
Rycina 5. Patogeneza allodynii na dotyk. DRG (dorsal
tywność antyopioidowego układu cholecystokininy
root ganglion)  zwój korzenia grzbietowego
(CCK, cholecystokinin) i jej receptorów. Układ CCK
Figure 5. The pathogenesis of touch allodynia
54 www.pmp.viamedica.pl
Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?
4. Watkins L.R., Milligan E.D., Maier S.F. Spinal cord glia: new
w którym istotne znaczenie mają komórki glejowe.
players in pain. Pain 2001; 93: 201 205.
Jedna z ciekawych obserwacji dotyczy antagoni-
5. Stucky C.L., Gold M.S., Zhang X. Mechanisms of pain. Proc.
stów NMDA. Okazało się, że stosowanie tych le-
Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 11845 11846.
ków w przewlekłym bólu neuropatycznym nie tyl- 6. Boucher T.J., McMahon S.B. Neurotrophic factors and neu-
ropathic pain. Curr. Opin. Pharmacol. 2001; 1: 66 72.
ko przywraca wrażliwość na opioidy, ale także ha-
7. Snider W.D., McMahon S.B. Tackling pain at the source:
muje rozrost gleju w rdzeniu kręgowym [4]. Czy to
new ideas about nociceptors. Neuron 1998; 20: 629 632.
znaczy, że leki hamujące ból mogą także  napra-
8. Xu X.J., Hao J.X., Kupers R., Yu W., Wiesenfeld-Hallin Z.
wiać uszkodzony układ nerwowy? Mechanisms of central pain. Acta Anaesthesiol. Scand.
1997; 110 (supl.): 127 128.
W następnym artykule na temat bólu neuropa-
9. Ren K., Dubner R. Descending modulation in persistent
tycznego zostanÄ… opisane inne mechanizmy powsta-
pain: an update. Pain 2002; 100: 1 6.
wania tego bólu, a także dostępne metody leczenia.
10. Ren K., Dubner R. Central nervous system plasticity and
persistent pain. J. Orofac. Pain 1999; 13: 155 163, 164
 171 (dyskusja).
Piśmiennictwo
11. Cain D.M., Wacnik P.W., Simone D.A. Animal models of
1. Schmidt R., Schmelz M., Ringkamp M., Handwerker H.O.,
cancer pain may reveal novel approaches to palliative care.
Torebjörk H.E. Innervation territories of mechanically acti-
Pain 2001; 91: 1 4.
vated C nociceptor units in human skin. J. Neurophysiol.
12. Backonja M. Anticonvulsants for the treatment of neuro-
1997; 78: 2641 2648.
pathic pain syndromes. Curr. Pain Headache Rep. 2003; 7:
2. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A., Handwerker H.O., To-
39 42.
rebjörk H.E. Specific C-receptors for itch in human skin. J.
13. Reisner L. Antidepressants for chronic neuropathic pain.
Neurosci. 1997; 17: 8003 8008.
Curr. Pain Headache Rep. 2003; 7: 24 33.
3. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids.
Prace poglądowe dotyczące bólu warte przeczytania: 5 13.
N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1685 1690.
www.pmp.viamedica.pl 55