Zakażenia

Ośrodkowego Układu Nerwowego

Leszek Szenborn

Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii

Medycznej we Wrocławiu

2007

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

•

Ostre zapalenie opony

miękkiej / naczyniowej z

komórkowymi i

chemicznymi zmianami

w płynie mózgowo-

rdzeniowym oraz

zakrzepicą i zatorami w

naczyniach

krwionośnych

Zapalenie mózgu

• Bezpośrednie uszkodzenie neurocytów

- drobnoustroje wewnętrzkomórkowe
(głównie wirusy)

• Uszkodzenie osłonek włókien nerwowych

- reakcja neuroalergiczna, immunologiczna
lub toksyczna indukowana zakażeniem -
najczęściej wirusowym

Bakteryjne zapalenia opon

Jak zakażenie się objawia się na

początku?

Objawy sepsy i zapalenia opon m-rdz.

MNC

Zmierzyć ciśnienie

Wartości alarmujące !!!

Ciśnienie skurczowe krwi < 75 mm Hg

(wiek <4lat)

Ciśnienie skurczowe krwi < 80 mm Hg

(wiek >4lat)

Objawy sepsy i zapalenia opon m-rdz.

Objawy sepsy i zapalenia opon m-rdz.

Objawy oponowe

• mają ogólnie małą czułość i specyficzność

(tylko 15-20%!).

• Oceniać

występowanie

objawów

oponowych, zwłaszcza sztywności karku i
objawu Brudzińskiego, w powiązaniu z
innymi objawami klinicznymi

• zależą od wieku dziecka. Nie należy się ich

spodziewać u najmłodszych niemowląt oraz
noworodków.

W 30 % przypadków posocznicy noworodków

stwierdza się zmiany zapalne w PMR

Objaw Brudzińskiego,
opisthotonus
-

Czułość i specyficzność
izolowanych objawów
oponowych jest niska!

Etiologia zapalenia opon m-rdz.w Polsce

dane za 1997-2005

N.meningitidis

inne

Streptococcus

pneumoniae

H. Influenzae

36%

15%

23%

26%

Inne

S. agalactiae
E. coli
L. monocytogenes
Salmonella spp.

W.Hryniewicz, A.Skoczyńska KOROUN 2006

Wiek pacjentów i etiologia zapalenia opon

m-rdz.w Polsce - dane za 1997-2005

0

20

40

60

80

100

<

1

1

-4

5

-9

1

0-

14

15

-1

9

20

-2

4

25

-4

4

45

-6

4

>6

5

wiek

li

c

z

b

a

p

rz

y

p

a

d

k

ó

w

N. meningitidis

S. pneumoniae

H. influenzae

W.Hryniewicz, A.Skoczyńska KOROUN 2006

Rozkład grup serologicznych meningokoków

odpowiedzialnych za IChM w Polsce

8,9%

11,1%

10,5%

16,7%

8,6%

31,4%

40,4%

35,1%

38,6%

46,8%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

B

C

Inne

ST-11/ET-37

Hryniewicz W i wsp. , Korun Warszawa 2007

Punkcja ledźwiowa

Badania diagnostyczne w bzom-r.

• Badanie morfologiczne i biochemiczne PMR

• Mikrobiologia klasyczna

(prep.bezpośrednie,

posiewy,

preparat bezpośredni z zeskrobin z petechii – MNC w

ś

ródbłonka n.włosowatych)

• Badanie antygenów drobnoustrojów w PMR i krwi

• DNA drobnoustrojów w PMR i krwi

• Badania markerów reakcji zapalnej we krwi i

PMR

• Badania obrazowe CT (obrzęk mózgu)

Badanie morfologiczne i biochemiczne

PMR

• Pleocytoza

> 1000 kom/mm3 (ale też < 100

kom/mm3)

• Granulocytoza

80-98 %

(uwaga zakażenia HSV

enterowirusy (< 70% bez odmłodzenia)

• Podwyższone stężenie

białka

• Obniżone

stęż. glukozy

< ½ we krwi czyli

<40mg%

( badać jednocześnie w surowicy)

• Obniżone

chlorki

• Uwaga częściowo leczone ZOMR !

Zmiany charakterystyczne dla bakteryjnego zapalenia opon

Bakterie wywołujące ZOMR

(barw. met. Gramma)

G (-) dwoinka

G(+) dwoinka

G (-) pałeczka

N.meningitidis

S.pneumoniae

H.influenzae

Czuło

ść

badania preparatu bezpo

ś

redniego z PMR

Streptococcus pneumoniae

70-90%,

H influenzae b

80%

N.meningitidis

50-80%

Wykrywanie bakteryjnego DNA oraz

antygenów

• Testy aglutynacyjne

dla Hib, Pnc, Mnc,
Strep.B

PFGE izolatów N. meningitidis (SpeI)

2002

2003

2004

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

C C C B B C B B B B

B NG C B C C C C C C B C B B C NG NG C C C C

Rozpoznanie etiologii na podstawie badania

klinicznego? -

zmiany na skórze w ZOMR

11% du

ż

e zatorowe i wybroczynowe zmiany , 14% nie ma

ż

adnych zmian

75% ma drobna wysypk

ę

wybroczynowo zatorow

ą

przede wszystkim na ko

ń

czynach

Uwaga Enterowirusy!

Leczenie empiryczne

Ogólne zasady antybiotykoterapii bakteryjnych

zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych:

• potwierdzona skuteczność w kontrolowanych

badaniach klinicznych

• wyłącznie dożylnie
• w wysokich dawkach
• leczenie empiryczne rozpoczynamy natychmiast po

pobraniu PMR i krwi do badań mikrobiologicznych

• jeśli nie, to rozpoczynamy antybiotykoterapię

empiryczną, a wszystkie badania PMR wykonujemy
tak szybko jak tylko możliwe

• nie zmniejszać dawek antybiotyków w trakcie leczenia
• dokanałowe lub dokomorowe podawanie antybiotyków

jest zarezerwowane tylko do przypadków specjalnych

(ropnie mózgu, ventriculitis, u pacjentów z zastawkowym
drenażem PMR, powikłania zabiegów neurochirurgicznych)

Leczenie przeciwzapalne -

deksametason w bakteryjnym

zapaleniu opon

Zmniejsza ryzyko uszkodzenie OUN przez

Zmniejsza ryzyko uszkodzenie OUN przez

hamowanie reakcji zapalnej

hamowanie reakcji zapalnej

(IL1beta, TNF alfa, PAF, prostaglandyny)

10 minut przed antybiotykiem,

10 minut przed antybiotykiem,

w ostateczno

w ostateczno

ś

ś

ci

ci

jednocze

jednocze

ś

ś

nie

nie

0,6 mg/kg/dzie

0,6 mg/kg/dzie

ń

ń

w 4 dawkach przez 4 dni

w 4 dawkach przez 4 dni

MacCracken

MacCracken

(

(

USA)

USA)

0,4 mg/kg/dzie

0,4 mg/kg/dzie

ń

ń

w 2 dawkach przez 2 dni.

w 2 dawkach przez 2 dni.

Schaad

Schaad

(Europa)

(Europa)

Zalecane empiryczne leczenie BZOMR

zależnie od wieku i grup ryzyka

cefotaxim albo ceftriakson

+ampicylina +
wankomycyna

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae

i Listeria monocytogenes

Powyżej 50

r.ż.

cefotaxim albo ceftriakson +

wankomycyna

a

Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae

od 5 r.życia

do

50 r.życia

cefotaxim albo ceftriakson +

wankomycyna

a

Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae

typu b i Streptococcus pneumoniae

od 3 m.życia

do

5 r.życia

cefotaxim albo ceftriakson +

wankomycyna

a

Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae

typu b i Streptococcus pneumoniae + niekiedy
patogeny z grupy 1.

Niemowlęta
1-3 m.życia

ceftazidime + wankomycyna,

gronkowce, Gram ujemne pałeczki jelitowe i

P.aeruginosa

ampicylina + cefotaxim albo

ampicylina + aminoglikozyd

E.coli, Streptococcus agalactiae, Listeria

monocytogenes, Klebsiella sp. i inne Gram
ujemne pałeczki jelitowe

Noworodki

zakażenie
szpitalne

Zalecane antybiotyki

Prawdopodobna etiologia

Grupa

pacjentów

a alternatywą dla wankomycyny może być ryfampicyna zwłaszcza jeśli stosuje się deksametazon

b u niemowląt i dzieci dopuszczalna jest monoterapia wankomycyną jeśli w rozmazie nie ma pałeczek Gram ujemnych

Zalecane antybiotyki z uwzględnieniem etiologii

i lekowrażliwości drobnoustrojów. (siła zalecenia

wg kategorii EBM).

Cefepime (A-I)

chloramfenikol,
fluorochinolony

ceftriakson albo

cefotaksym (A-I)

Szczepy

β

-

laktamazododatnie

Ceftriakson, cefotaksym,

cefepime,

chloramfenicol,
fluorochinolony

Ampicylina

Szczepy

β

-

laktamazoujemne

Haemophilus influenzae

chloramfenikol,

fluorochinolony,

meropenem

ceftriakson albo

cefotaksym

O zmniejszonej wra

ż

liwo

ś

ci

na penicylin

ę

MIC 0,1-

1

µ

g/ml

Ceftriakson, cefotaksym,

chloramfenikol,

benzylopenicylina

wra

ż

liwe na penicylin

ę

(MIC< 0,1

µ

g/ml)

Neisseria meningitidis

Zalecane antybiotyki z uwzględnieniem etiologii

i lekowrażliwości drobnoustrojów. (siła zalecenia

wg kategorii EBM).

Fluorochinolony

c

(B-II)

wankomycyna +

cefotaksym albo
ceftriakson

oporne na cefalosporyny

(MIC=>1.0

µ

g/ml)

Fluorochinolony

c

(B-II)

wankomycyna +

cefotaksym albo
ceftriakson

b

MIC =>2

µ

g/ml

Cefepime (B-II),

meropenem (B-II)

ceftriakson albo

cefotaksym

O zmniejszonej wra

ż

liwo

ś

ci

na penicylin

ę

MIC 0,1-

1

µ

g/ml

a

ceftriakson albo

cefotaksym,

benzylopenicylina

wra

ż

liwe na penicylin

ę

(MIC< 0,1

µ

g/ml)

Streptococcus pneumoniae

Leczenie

alternatywne

Leczenie z wyboru

Drobnoustrój,

Zalecane antybiotyki z uwzględnieniem etiologii i lekowrażliwości

drobnoustrojów. (siła zalecenia wg kategorii EBM).

Linezolid (B-III)

Oporne na ampicylin

ę

i

wankomycyn

ę

Wankomycyna + gentamycyna

Oporne na ampicylin

ę

Ampicylina + gentamycyna

Wra

ż

liwe na ampicyline

Enterococus spp.

Linezolid (B-III)

Wankomycyna

e

Staphylococcus epidermidis

Trimetoprim + sulfametoksazol (B-

III), linezolid (B-III)

Wankomycyna

e

oporne na meticyline

Wankomycyna, meropenem (B-III)

Nafcilina, oxacylina

wra

ż

liwe na meticyline

Staphylococcus aureus

Aztreonam

d

, ciprofloxacin

d

,

meropenem

d

Cefepime

d

albo ceftazidime

d

(A-II)

Pseudomonas aeruginosa

f

Aztreonam, fluorochinolony

cefotaksym albo ceftriakson

(A-II)

E.coli i inne G(-) pa

ł

eczki jelitowe

f

ceftriakson albo cefotaksym (B-III)

Ampicylina albo

benzylopenicylina

d

Streptococcus agalactiae

Trimetoprim + sulfametoksazol,

meropenem

Ampicylina albo

benzylopenicylina

d

Listeria monocytogenes

Zalecane dawkowanie leków

przeciwbakteryjnych w leczeniu zapalenia opon

mózgowo-rdzeniowych

(1)

800–1200 mg
(8–12)

Ciprofloksacyna

4–6 g (6)

c

75–100 mg/kg (6)

50 mg/kg (12–24)

25 mg/kg (24)

Chloramphenicol

4 g (12–24)

80–100 mg/kg
(12–24)

Ceftriakson

6 g (8)

150 mg/kg (8)

150 mg/kg (8)

100–150 mg/kg (8–
12)

Ceftazidime

8–12 g (4–6)

225–300 mg/kg
(6–8)

150–200 mg/kg
(6–8)

100–150 mg/kg
(8–12)

Cefotaksym

6 g (8)

150 mg/kg (8)

Cefepime

6–8 g (6–8)

150-200 mg/kg (6-8)
(maks 8 g.)

150-200 mg/kg (8-
12)

100 mg/kg (12)

Aztreonam

12 g (4)

300 mg/kg (6)

200 mg/kg (6–8)

150 mg/kg (8)

Ampicillina

15 mg/kg (8)

20–30 mg/kg (8)

30 mg/kg (8)

15–20 mg/kg (12)

Amikacina

b

Doro

ś

li

Niemowl

ę

ta i dzieci

8-28

a

0-7

a

Noworodki, wiek w dniach

Dawka ca

ł

odobowa (odst

ę

py mi

ę

dzy dawkami w godzinach)

Antybiotyk
/chemioterapeutyk

Czas trwania leczenia z uwzględnieniem etiologii

≥

21 dni

Gram ujemne pałeczki jelitowe i

Pseudomonas aeruginosa

a

≥

21 dni

Listeria monocytogenes

14-21 dni

Streptococcus agalactiae

10-14 dni,

Streptococcus pneumoniae

7-10 dni ,

H.influenzae typ b:

7 dni

N.meningitidis

Czas trwania leczenia

Drobnoustrój

a/ u noworodków leczenie kontynuuje się jeszcze przez 2 tygodnie po wyjałowieniu PMR

Kontrolne badania płynu mózgowo-

rdzeniowego

• 1. badanie w celu rozpoznanie
• 2. badanie po 12-48 godzinach leczenia w celu

stwierdzenia wyjałowienia PMR (można warunkowo
odstąpić jeśli znana jest etiologia , wrażliwość na
stosowane leczenie)

• Końcowe badanie kontrolne - potrzeba jego wykonania

zależy

– od wieku,
– znajomości etiologii,
– przebiegu zdrowienia,
– wyników badań dodatkowych we krwi

Jeśli poprawa kliniczna nie następuje lub stan pacjenta

poprawia się wolniej niż powinien, kontrolne badanie
PMR należy

wykonać w każdym czasie.

Choroba meningokokowa

Wzgl

ę

dna cz

ę

sto

ść

wyst

ę

powania

(w Europie)

• posocznica z zapaleniem opon ~60%
• tylko zapalenie opon

20%

• tylko posocznica

25%

Ś

miertelno

ść

• z powodu posocznicy (19%-30%)
• z powodu zapalenia opon (0 -1.2%)
• posocznica i zapalenia opon (11%)

• Ust

ą

pienie bakteriemii bez leczenia rzadkie

• Paediatric Risk of Mortality Score (PRISM),
• standardized mortality rate (SMR),

Powikłania ogólnoustrojowych zakażeń

wywołanych przez Hib

• śmiertelność 5-7%

• powikłania neurologiczne:

ciężkie

5-19

%

lekkie 19-45%

• napady drgawkowe
• uszkodzenia nerwów

czaszkowych , upośledzenie
słuchu

• niedowłady i porażenia

kończyn

• niezborność

Zapalenia opon:

Streptococcus pneumoniae jest przyczyną

• 70%

wszystkich

przypadków
ś

miertelnych z

powodu b.z.o.m.-
r.

• ubytkowych

objawów
neurologicznych
u

45-56%

Wyniki leczenia i powikłania neurologiczne w

materiale własnym

0 %

0

19 %

4

Zgon

n.s.

16,7%

7

33,3 %

7

Wodniaki /
ropniaki
podtwardówkowe

7,1 %

100 %

33,3 %

81 %

0,01

42

17

Wyleczeni

1

2

Ataksja
móżdżkowa

2

3

Niedowlady nn.
czaszkowych

1

3

Niedowlady
piramidowe

0,01

3

7

Z objawami
ubytkowymi

N.meningitidis

N=42

S.pneumoniae

N=21

Analizowana
cecha

Znamien-
ność
statysty-

czna

p

Etiologia

Tetrapareza

spastyczna jako

następstwo

pneumokokowego

zapalenia opon

Wirusowe zakażenia OUN

• Aseptyczne zapalenie

opon mózgowo-
rdzeniowych

• Ostre zapalenie mózgu
• Pozakaźne zapalenie

mózgu

• Powolne zakażenia

wirusowe

• Przewlekle choroby

zwyrodnieniowe

Etiologia wirusowych zapaleń opon

mózgowo-rdzeniowych

częste:

Enterowirusy

Wirus świnki

w Polsce

coraz

rzadziej ze względu na powszechne szczepienie MMR

Arbowirusy

HSV 2

• rzadziej: Human immunodeficiency virus

• Bardzo rzadko:

HSV 1, VZV, CMV, EBV,

Wirusy grypy A i B, odra, rotawirusy

Lymphocytic

choriomeningitis virus

Enterowirusowe zapalenia opon

mózgowo-rdzeniowych

• Wirusy Polio (3 typy)

• Wirusy Coxsackie grupy A

• Wirusy Coxsackie grupy B

• Wirusy ECHO

• „nowe” Enterowirusy- typy 68 bis 71.

Czynniki ryzyka:

wiek, brak przeciwciał (wrodzone zaburzenia

odporności humoralnej i komórkowej)

Enterowirusowe zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych w Polsce

Wirusy izolowane od chorych w latach 1982 i 1995

J.Żabicka i W.Mazurowska 2001

Bakteryjne i enterowirusowe ZOMR w Polsce w latach 1980-1997.
Zapadalność na 100000 wg. grup wieku ( mediana)

J.Żabicka
i W.Mazurowska 2001

Zachorowania

• 1970-

660

• 1982 –

24 385

•

32-88%

ogólnej liczby
zgłaszanych ZOMR

Czynniki ryzyka w zakażeniach

enterowirusowych

• wiek

• brak specyficznych przeciwciał

• wrodzone zaburzenia odporności

humoralnej i komórkowej.

Świnkowe zapalenie opon mózgowo-

rdzeniowych

• objawy mogą poprzedzać, towarzyszyć albo

pojawić się po obrzęku ślinianek

•

Możliwe jest również zapalenie CUN bez

widocznego zajęcia gruczołów ślinowych.

•

Jeżeli przyjąć podwyższoną pleocytozę w PMR

za marker zakażenia CUN, to prawie 50%
przypadków świnki przebiega z replikacją
wirusa w CUN [Gnann].

Zapalenie opon wywołane HSV 2

• Występuje w czasie pierwotnego zakażenia HSV 2

(opryszczki narządów płciowych) , wirusa wykrywa

się w PMR metodą PCR

• Wirusy dostają się do CUN

drogą transmisji

aksonalnej

włóknami nerwów krzyżowych

• w przebiegu pierwotnego zakażenia HSV2

występuje

u około 33% kobiet oraz 11%

mężczyzn.

Diagnostyka wirusowych zapaleń opon

mózgowo-rdzeniowych

• Badanie kliniczne

• Wywiad

epidemiologiczny

• Badanie płynu

mózgowo-
rdzeniowego

• metoda PCR

–:

• Wysoce specyficzna

• Czuła 98%

• Umożliwia szybkie

wykrywanie
niewielkich ilości
materiału

Przyczyny ostrych

zapaleń mózgu

• HSV 1 i 2
• Arbo-
• Świnki
• odry
• różyczki
• enterowirusy
• Epstein-Barr
• Varicella-Zoster

(zap.

móżdżku)

• HIV 1

• Cytomegalovirus

• Adeno

• wścieklizny

• Influenza A i B

• Inne

• Toksoplazma gondii

Wirusy

Wirusy wywołujące

charakterystyczne ogniskowe

zapalenia mózgu

• Wścieklizna -

bez zmian martwiczych w

obrębie Hipokampa, móżdżku i śródmózgowia

• HSV- 1

martwicze zmiany w obrębie płatów

skroniowych, ciemieniowych, wyspy, okolicy
oczodołowo-czołowej.

• VZV

móżdżek i substancja szara mózgu

• HIV -1

specyficznie zajmuje jądra podstawy

mózgu

Zapalenie mózgu o etiologii HSV -

1

1: 250000-500000

/rocznie

10-20% wszystkich wirusowych zakażeń OUN

U tego samego 7 letniego pacjenta
Met. tomografii komputerowej Rezonansu magnetycznego

Zap. mózgu HSV 1 i VZV

zmiany obustronne

w jądrach podstawy

Toksoplazmowe zapalenie mózgu u

5 letniego chłopca z HIV/AIDS

Specyficzne leczenie wirusowych

zakażeń OUN

• Herpeswirusy

• Acyclovir

HSV-1+ HSV-2 +VZV

• Gancyclovir

HSV-1+HSV-2+VZV+CMV

• Cidofovir

HSV-1 + HSV-2 + VZV

+ CMV + EBV + HHV-6

• Przeciwko HIV-1,HIV-2

• Zidovudine

• Stavudyna

• Zalcytabina

• Lamivudin

• Didanosine

• Przeciwko Enterowirusom

Pleconaril

Szczepionki chroniące

Ośrodkowy Układ Nerwowy

• odra

• świnka

• różyczka

• Polio (IPV, OPV)

• Kleszczowe zapalenie

mózgu

• wścieklizna

• Japońskie zap.mózgu

• Meningokoki

A+ C+W+Y

• Hib

• Pneumokoki

szczepionki skoniugowane
(dzieci < 5 r.życia

•

polisacharydowe

Wirusowe Bakteryjne