1

CHOROBA REFLUKSOWA

PRZEŁYKU -

LECZENIE

FARMAKOLOGICZNE

Dr hab. n. farm. Jacek Sapa

KATEDRA FARMAKODYNAMIKI UJ CM

EPIDEMIOLOGIA

CHOROBY REFLUKSOWEJ

objawy choroby

występują codziennie

u

5-10%

pacjentów

występują raz/tydzień

u

20%

pacjentów

OKRESOWE COFANIE TREŚCI

ŻOŁĄDKOWEJ DO PRZEŁYKU

prawidłowy odruch fizjologiczny

CHOROBA REFLUKSOWA

(GERD)



obecność

typowych objawów podmiotowych lub

uszkodzenia błony śluzowej przełyku

spowodowanych patologicznym

zarzucaniem treści żołądkowej do

przełyku

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA POWSTANIE GERD

ZAWARTOŚĆ ZARZUCANEJ TREŚCI –

kwas solny !, pepsyna,

sole żółciowe, enzymy trzustkowe

największe uszkodzenie błony śluzowej przełyku

 gdy pH<2

OCZYSZCZANIE PRZEŁYKU Z KWASU SOLNEGO

–

siła grawitacji, perystaltyka, wydzielanie śliny i dwuwęglanów

w przełyku

uszkodzenie błony śluzowej przełyku

 refluks nocny

OPORNOŚĆ TKANKOWA –

błony komórkowe i połączenia

międzykomórkowe ograniczające dyfuzję jonów H

+

OPÓŹNIONE OPRÓŻNIANIE ŻOŁĄDKA ?

DOLNY ZWIERACZ

PRZEŁYKU

ŻOŁĄDEK

ODŹWIERNIK

PRZEPONA

OBNIŻENIE CIŚNIENIA

ZWIERACZA

ZAWARTOŚĆ

ŻOŁĄDKA

• aktywne napięcie zwieracza dolnego przełyku (LES)
• ostry kąt przełykowo-żołądkowy Hisa
• czynność odnóg mięśnia przepony
• fałdy błony śluzowej żołądka w okolicy ujścia przełyku do żołądka

BARIERA ANTYREFLUKSOWA

TEOFILINA, PROSTAGLANDYNA

E

2

I

2,

SEROTONINA,

MEPERYDYNA, MORFINA,

DOPAMINA, ANTAGONIŚCI

WAPNIA, DIAZEPAM,

BARBITURANY

HISTAMINA, ALKALIA,

METOKLOPRAMID,

DOMPERIDON,

PROSTAGLANDYNA F

2

,

CISAPRYD

INNE

SUBSTANCJE

I LEKI

TŁUSZCZ,

CZEKOLADA,

MIĘTA PIEPRZOWA

BIAŁKA

POKARMY

-ADRENOLITYKI,

-MIMETYKI,

CHOLINOLITYKI

-MIMETYKI,
-BLOKERY,

CHOLINOMIMETYKI

CZYNNIKI

NEUROGENNE

/LEKI

SEKRETYNA,

CHOLECYSTOKININA,

SOMATOSTATYNA,

WAZOAKTYWNY PEPTYD

JELITOWY

GASTRYNA,

MOTYLINA

SUBSTANCJA P

HORMONY

 CIŚNIENIA

 CIŚNIENIA

SUBSTANCJE ZMIENIAJĄCE CIŚNIENIE

DOLNEGO ZWIERACZA PRZEŁYKU (LES)

2

CIŚNIENIE DOLNEGO ZWIERACZA

PRZEŁYKU (LES)

może być obniżone w

• ciąży

• przepuklinie rozworu
przełykowego

Najczęstsze objawy

kliniczne GERD

bez dolegliwości

2-10%

zgaga

57-70%

nudności

12-40%

odbijania

40-65%

zwracanie

35-60%

bóle w nadbrzuszu

55-60%

bóle za mostkiem

30-41%

dysfagia

20-35%

czkawka

7-23%

ślinotok

20-35%

suchość w ustach

5-15%

pieczenie języka

2-20%

ból gardła

7-35%

Nasilenie

i częstość objawów

nie świadczą

o obecności

ani o stopniu

uszkodzenia błony

śluzowej przełyku

(nadżerki,

owrzodzenia) !!!

Najczęstsze objawy

pozaprzełykowe

• chrypka,

szczególnie poranna



drażnienie strun

głosowych przez zarzucaną treść żołądkową

• suchy kaszel

 aspiracja treści żołądkowej do drzewa

oskrzelowego

• ból w klatce piersiowej

 najczęstsza (u 50%)

przyczyna nie sercowego bólu zamostkowego

OBJAWY ALARMUJĄCE

• ZABURZENIA POŁYKANIA

 DYSFAGIA

• BOLESNE POŁYKANIE

 ODYNOFAGIA

• ZMNIEJSZENIE MASY CIAŁA

• KRWAWIENIE Z GÓRNEGO ODCINKA

PRZEWODU POKARMOWEGO

 JAWNE LUB UTAJONE

SZYBKA DIAGNOSTYKA !

Test terapeutyczny z IPP

(inhibitorami pompy protonowej)

• przydatność próby leczenia

inhibitorami pompy protonowej (IPP)

w ocenie wstępnej rozpoznania GERD

 test czuły i swoisty

dawki IPP

 standardowe lub

dwukrotnie większe

LECZENIE CHOROBY REFLUKSOWEJ

1. ZNIESIENIE DOLEGLIWOŚCI

SUBIEKTYWNYCH

2. WYGOJENIE I ZAPOBIEGANIE

NAWROTOM USZKODZENIA BŁONY

ŚLUZOWEJ PRZEŁYKU

3. ZAPOBIEGANIE POWIKŁANIOM

CHOROBY

3

POSTĘPOWANIE

NIEFARMAKOLOGICZNE

+

WŁAŚCIWA DIETA

LECZENIE

FARMAKOLOGICZNE

LECZENIE

CHIRURGICZNE

MOŻLIWOŚCI

TERAPEUTYCZNE

W GERD

POSTĘPOWANIE NIEFARMAKOLOGICZNE

• PODNIESIENIE WEZGŁOWIA ŁÓŻKA o ok. 15 cm

• ZAPRZESTANIE PALENIA I NADUŻYWANIA ALKOHOLU

• REDUKCJA TŁUSZCZÓW W DIECIE

• REDUKCJA OBJĘTOŚCI POSIŁKÓW

• UNIKANIE PRZEKĄSEK PRZED SNEM

• REDUKCJA MASY CIAŁA W PRZYPADKU OTYŁOŚCI

POSTĘPOWANIE NIEFARMAKOLOGICZNE

UNIKANIE POKARMÓW

CZEKOLADA

ŚRODKI WIATROPĘDNE –

mięta

KAWA –

z kofeiną i bezkofeinowa

HERBATA

COCA-COLA

SOK POMIDOROWY

SOKI CYTRUSOWE

UNIKANIE LEKÓW

CHOLINOLITYKI

TEOFILINA

BENZODIAZEPINY

OPIOIDY

ANTAGONIŚCI WAPNIA

-ADRENOMIMETYKI

PROGESTERON

-ADRENOLITYKI

CHOROBA REFLUKSOWA



zmienny przebieg !

CIĄGŁA

FARMAKOTERAPIA

SCHEMAT
LECZENIA

PRZERYWANEGO

pełna dawka IPP

– 4 tyg.

co kilka miesięcy

SCHEMAT
LECZENIA

NA ŻĄDANIE

LEK

w razie

dolegliwości

STOPIEŃ CIĘŻKOŚCI GERD

STADIUM 1

sporadycznie zgaga występująca

na tle znanego czynnika wywołującego

często nie jest główną dolegliwością

< niż 2-3 epizody w tygodniu

brak dodatkowych objawów

STADIUM 2

częste objawy z/lub bez zapalenia

przełyku

> niż 2-3 epizody w tygodniu

STADIUM 3

przewlekłe nieustające objawy

natychmiastowy nawrót

po przerwaniu leczenia

zmiany patologiczne w przełyku

(np. zwężenie, przełyk Barretta

ZMIANA STYLU ŻYCIA

ŚRODKI ZOBOJĘTNIAJĄCE

I/LUB BLOKERY rec. H

2

ZMIANA STYLU ŻYCIA

IPP skuteczniejsze niż

BLOKERY rec. H

2

ZMIANA STYLU ŻYCIA

IPP 1-2 x dobę

H

+

/ K

+

ATP-aza

H

+

K

+

HCl

kwas arachidonowy

COX -1

PGE

2

cAMP

-

somatostatyna

-

H

2

histamina

+

Ca

2+

gastryna

+

M

3

acetylocholina

+

kinazy

białkowe

Cl

-

K

+

komórka

G

komórka

tuczna/

enteroch-

-romofino-

-podobna

komórka okładzinowa żołądka

Nerw

błędny

bodźce zapachowe

i smakowe

NLPZ

4

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ (IPP)

omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol

pochodne benzimidazolowe

 proleki, ulegają w kwaśnym

przedziale komórek okładzinowych żołądka protonacji,

tworząc postać aktywną – sulfonamid

wiąże się on kowalencyjnie z grupami SH cystein

H

+

/K

+

-ATP-azy, blokując transport jonów H

+

do

światła kanalika śródkomórkowego

po pierwszej dawce IPP - zahamowanie wydzielania żołądkowego

nie jest maksymalne

systematycznie przez kilka dni, wzrasta stopniowo biodostępność

zachodzi stopniowo silniejsze zahamowanie wydzielania żołądkowego

 DOBOWEGO WYDZIELANIA KWASU O 80-95%

30 min.

przed posiłkiem

najczęściej rano

do aktywacji IPP niezbędne

kwaśne pH kanalików

kom. okładzinowych

stałe zahamowanie

70% pomp protonowych

wymagane leczenie 2-5 dni

pojedynczą dawką dobową

niewydolność

nerek

nie dochodzi do kumulacji

przy dawkowaniu 1 x dz.

uszkodzenie

wątroby

 klirensu esomeprazolu

i lanzoprazolu



mniejsze dawki

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I INTERAKCJE

IPP

NAJCZĘŚCIEJ (ok. 5% pacjentów) : nudności, bóle brzucha,

zaparcie, nadmierne gazy, biegunka, bóle głowy

SPADEK KWASOWOŚCI SOKU

 zmiana biodostępności stosowanych

leków (ketokonazol, estry ampicyliny, sole żelaza)

przewlekła terapia -

 częstości złamań stawu biodrowego ?

(obniżenie wchłaniania wapnia)

HIPERGASTRYNEMIA



„efekt z odbicia”

 hipersekrecja po zaprzestaniu leczenia

STANDARDOWE LECZENIE INHIBITORAMI

POMPY PROTONOWEJ

w chorobie refluksowej

1 x dz. na czczo – 2-4 tyg.

20 mg omeprazolu lub 30 mg lanzoprazolu

lub 40 mg pantoprazolu lub 40 mg esomeprazolu

w razie braku skuteczności – podwoić dawkę 2 x dz.

lub

H

2

- bloker

przed snem

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H

2

cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, roksatydyna

HAMUJĄ WYTWARZANIE KWASU SOLNEGO – blokada

receptorów histaminowych H

2

na komórkach okładzinowych

DZIAŁANIE SŁABSZE NIŻ IPP !!!

HAMUJĄ PRZEDE WSZYSTKIM WYDZIELANIE PODSTAWOWE

 skuteczność w ograniczeniu nocnego wydzielania HCl

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (ok. 3% pacjentów) – biegunka,

bóle głowy, senność, zmęczenie, bóle mięśniowe, zaparcia

rzadziej – dezorientacja, splątanie, halucynacje niewyraźna

mowa

TOLERANCJA I EFEKT Z ODBICIA LEKÓW

P/WYDZIELNICZYCH

H

2

-blokery

 zmniejszenie działania p/wydzielniczego

podczas przewlekłego leczenia

wskutek

wtórnej hipergastrynemii stymulującej uwalnianie histaminy

(nawet po 3 dniu, niepodatna na wzrost dawki) !

IPP

 nie powodują tego zjawiska !

„EFEKT Z ODBICIA”

-

 kwasowości treści żołądkowej

po zaprzestaniu leczenie występuje po

IPP

i

H

2

-blokerach

STOPNIOWE OBNIŻANIE DAWKI

LUB LEKI ALKALIZUJĄCE

5

LEKI ALKALIZUJĄCE

zmniejszają kwaśność soku żołądkowego

poprzez chemiczne wiązanie kwasu solnego

(reakcja zobojętniania)

najczęściej stosowane –

Al(OH)

3

, Mg(OH)

2

, CaCO

3

,

Mg(OH)

2

– szybko reagujący + Al(OH)

3

– wolno reagujący



zrównoważone przewlekłe działanie neutralizujące

LEKI ALKALIZUJĄCE W POSTACI ZAWIESINY

 większa zdolność

zobojętniająca

LEK

ALKALIZUJĄCY

KWAS

ALGINOWY

+



REFLUKSU I UŁATWIENIE

KONTAKTKU LEKU Z BŁONĄ

ŚLUZOWĄ

SYMETYKON

– zmniejsza skłonność soku żołądkowego

do tworzenia pienistej wydzieliny ograniczając cofanie

treści żołądkowej do przełyku

KORZYSTNE DZIAŁANIE UZUPEŁNIAJĄCE

W TERAPII CHOROBY REFLUKSOWEJ

refluks, wzdęcia,

dyskomfort w obrębie

jamy brzusznej

Sukralfat

-

zasadowa sól glinowa

ośmiosiarczanu sacharozy

Działanie miejscowe

 cytoprotekcyjne:

• Tworzy połączenie kompleksowe z białkami w

miejscu uszkodzonej błony śluzowej,

• Hamuje aktywność pepsyny przez adsorpcję

enzymu,

• Zwiększa syntezę śluzu, zwiększa jego lepkość
• Absorbuje kwasy żółciowe,
• Zwiększa regenerację komórkową nabłonka błony

śluzowej żołądka

• Zwiększa syntezę PGE

2

o działaniu ochronnym

LEKI PROKINETYCZNE

stosowane niekiedy jako leczenie uzupełniające

CISAPRYD

agonista

rec. 5-HT

4

może

QT



ryzyko

arytmii !!

METOKLOPRAMID

agonista rec. 5-HT

4

,

antagonista rec. 5-HT

3

,

antagonista rec. D

2



 napięcia dolnego
zwieracza przełyku

pobudzenie skurczu

części odźwiernikowej

żołądka

działanie p/wymiotne

RYZYKO ZABURZEŃ

POZAPIRAMIDOWYCH

DOMPERIDON

antagonista rec. D

2



 napięcia dolnego
zwieracza przełyku

pobudzenie skurczu

części odźwiernikowej

żołądka

SŁABO PRZENIKA

DO OUN



NIE DAJE OBJAWÓW

POZAPIRAMIDOWYCH

ZAKAŻENIE HELICOBACTER PYLORI

A CHOROBA REFLUKSOWA

ERADYKACJA W ISTOTNY SPOSÓB

NIE WPŁYWA

NA PRZEBIEG CHOROBY REFLUKSOWEJ !!!

ale

przy obecności tego patogenu leczenie eradykacyjne

jest zalecane ze względu na ryzyko przewlekłego

zapalenia

oraz potencjalnego rozwoju nowotworu żołądka ???

Powikłania refluksowego

zapalenia przełyku

Rodzaj powikłania

zwężenie przełyku

wrzód i krwawienie z owrzodzenia

przebicie wrzodu

tzw. przełyk Barretta

ok. 10-15%

ok. 10%

ok. 0,2%

ok. 3-15%

Częstość występowania

6

PRZEŁYK

BARRETTA

PRZEŁYK BARRETTA

POJAWIENIE SIĘ NIEPRAWIDŁOWEGO

NABŁONKA WALCOWATEGO W DOLNYM

ODCINKU PRZEŁYKU

 ryzyka raka przełyku

o 0,5% rocznie

LECZENIE ZGODNE Z ZASADAMI TERAPII GERD

+

SYSTEMATYCZNE MONITOROWANIE - gastroskopia

CHOROBA REFLUKSOWA W CIĄŻY

LEKI I rzutu



leki alkalizujące, kwas alginowy

(uwaga na glin !!)

brak poprawy



antagoniści rec. H

2



preferowana

RANITYDYNA

(bezpieczeństwo terapii)

KONIECZNOŚĆ IPP



preferowany

LANZOPRAZOL

NOWE EKSPERYMENTALNE PRÓBY

LECZENIA

CHOROBY REFLUKSOWEJ

BAKLOFEN –

agonista receptorów GABA-B

zmniejszenie epizodów refluksowych

ANTAGONIŚCI CHOLECYSTOKININY

INHIBITORY SYNTAZY TLENKU AZOTU

TRAZODON I TLPD –

zmniejszenie uczucia

pieczenia w przełyku

PRAWIDŁOWA
I ZROZUMIAŁA

„EDUKACJA LEKOWA”

U PACJENTA Z CHOROBĄ

REFLUKSOWĄ

JEST

ZASADNICZYM

ELEMENTEM SKUTECZNEJ

A ZARAZEM BEZPIECZNEJ

FARMAKOTERAPII !!!