Genetyka

nadci

ś

nienia t

ę

tniczego

Jednogenowe postaci

nadci

ś

nienia t

ę

tniczego

Choroba

Gen lub locus

Dziedziczenie

Niedobór 11β-hydroklsylazy steroidowej

Niedobór 17α-hydroksylazy steroidowej

Zespół Liddle a

Pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów (AME)

Mutacja S810L genu receptora

mineralokortykosterodiów

Rodzinny hiperaldosteronizm Typu I (FH-I, GRA)

Rodzinny hiperaldosteronizm typu II (FH-II)

Zespół Gordona (PAHII)

Nadciśnienie z brachydaktylią

Nadciśnienie z hipercholesterolemią i

hipomagnezemią

CYP11B1

CYP17

SCNN1B

SCNN1G

HSD11B2

NR3C2

CYP11B1/B2

7p22

1q31-q42

PRKWNK1

PRKWNK4

12p

mtDNA

Autosomalne recesywne

Autosomalne recesywne

Autosomalne dominujące

Autosomalne recesywne

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące (?)

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące

Mitochondrialne

Genetyka

chorób nerek

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

n

 

Zespó Alporta jest wrodzoną, dziedziczną glomerulopatią

spowodowaną genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem

syntezy jednego z ańcuchów kolagenu IV.

n

 

Zespo owi temu towarzyszy zwykle upośledzenie s uchu.

n

 

Rzadko występują zmiany w narządzie wzroku

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

n

 

Przyczyną choroby jest zaburzenie syntezy b ony podstawnej

spowodowane genetycznie uwarunkowanym brakiem ańcucha
α kolagenu IV.

n

 

W 80 – 85% przypadków choroba jest dziedziczona w sposób

dominujący związany z p cią.

n

 

Defekt dotyczy wówczas ańcucha α 5 kolagenu IV, a

zmutowany gen jest po ożony na dystalnym ramieniu

chromosomu X (COL4A5, Xq22).

n

 

W genie COL4A5 zidentyfikowano ponad 300 różnych mutacji.

Są to mutacje bezsensu, mutacje procesu sk adania RNA lub

delecje mniej niż 10 par zasad.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

n

 

Mężczyźni chorzy na zespó Alporta (związany z chromosomem

X) nie przenoszą tej choroby na synów, lecz tylko na córki.

n

 

Kobiety chore na zespó Alporta (związany chromosomem X)

przenoszą chorobę w 1/3 do ½ przypadków.

n

 

U kobiet zwykle jedynym objawem jest mikrohematuria.

n

 

U mężczyzn z delecjami w genie COL4A5 stwierdzono poą czoną

z g uchotą progresję do krańcowej niewydolności nerek w 2-3

dekadzie życia.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

n

 

Choroba przebiega agodniej u kobiet, natomiast w sposób

umiarkowany lub ciężki u mężczyzn.

n

 

W postaci dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny

defekt dotyczy ańcuchów α 3 i α 4 kolagenu IV, a geny

kodujące COL4A3 i COL4A4 znajdują się na chromosomie 2

(2q36 – 37).

n

 

Prawdopodobnie defekty genetyczne mogą występować również

na innych chromosomach (chromosom 13?).

n

 

B ona podstawne z omówionym defektem genetycznym ma

unikatowe w aściwości antygenowe: nie wiąże ona przeciwcia

przeciwko b onie podstawnej.

n

 

Wymienione zmiany w b onie podstawnej występują również w

naskórku, w śliniankach i soczewkach.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

Rozpoznanie zespo u Alporta stawia się na postawie

następujących charakterystycznych objawów oraz wyników

badań dodatkowych:

n

 

rodzinne występowanie objawów klinicznych wymienionych

powyżej

n

 

wynik badania biopsyjnego nerki, a zw aszcza wygląd b ony

podstawnej w mikroskopie elektronowym

n

 

wykrycie mutacji genowej po przeprowadzeniu badań

genetycznych

n

 

wzmożone wydalanie z moczem produktów degradacji kolagenu

z moczem.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę stany

chorobowe przebiegające z krwiomoczem o charakterze

rodzinnym.

Wśród takich chorób wymienić należy:

n

 

agodny rodzinny krwiomocz

n

 

zespó cienkich b on podstawnych

n

 

stany zagrożenia kamicą.

Nie należy zapominać o tym, że aż do 20% przypadków zespo u

Alporta rozwija się w wyniku nowych mutacji.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zespó Alporta

n

 

Nawroty krwiomoczu mogą utrzymywać się przez wiele lat przed

rozwojem niewydolności nerek.

n

 

Rozwój niewydolności nerek postępuje powoli.

n

 

U mężczyzn terminalna niewydolność nerek rozwija się w 4 – 5

dekadzie życia.

n

 

U kobiet terminalna niewydolność nerek rozwija się rzadziej.

n

 

Brak zadowalających metod terapeutycznych.

n

 

Choroba nie przenosi się zwykle na przeszczepioną nerkę).

n

 

Poradnictwo genetyczne prenatalne może zapoznać rodziców z

ryzykiem rozwoju choroby u dziecka.

Choroby nerek wywo ane mutacj

ą

pojedynczego genu:

Zwyrodnienie torbielowate (wielotorbielowato

ść

) nerek

n

 

Zwyrodnienie torbielowate nerek jest częstą przyczyną

krańcowej niewydolności nerek. Aż > 10% leczonych

nerkozastępczo to chorzy ze zwyrodnieniem torbielowatym

nerek.

n

 

Wielotorbielowatość nerek jest schorzeniem charakteryzującym
się obecnością niezliczonych ilości torbieli różnej wielkości,

rozmieszczonych zarówno w korze, jak i w rdzeniu obu nerek.

n

 

Torbiele te powodują powiększenie i zniekszta cenie narządów.

Molekularna i kliniczna

charakterystyka

AD

PKD i

AR

PKD

ADPKD

ARPKD

Charakterystyka molekularna
-

Sposób dziedziczenia

-

Gen

- Produkt genu – białko
- Struktura białka
- Lokalizacja tkankowa
- Lokalizacja komórkowa
- Funkcja


Charakterystyka kliniczna
-

częstość występowania

-

wiek wystąpienia ESRD

- umiejscowienie torbieli nerkowych
- objawy pozanerkowe

Autosomalnie dominujący

PKD1 (16p13.3)
PKD2 (4q21-q22)

Policystyna 1 (PC-1) – 4302 reszty

aminokwasowi

Policystyna 2 (PC2) – 968 reszt

aminokwasowych

PC-1L integralne białko błonowe
PC-2: integralne białko błonowe, podobne do

kanału TRPC

PC-1, PC-2: heterogeniczne
PC-1: błona cytoplazmatyczna, rzęski

pierwotne

PC-2: retikulum endoplazmatyczne, rzęski

pierwotne

PC-1: receptor?. Wspólne z PC-2 towarzyszy

kanał jonowy

PC-2: kanał kationowy aktywowany przez

Ca

2+

1:400 do 1:1000

6. lub 7. dekada

Wszystkie segmenty nefronu
Torbiele wątrobiwe, trzustce, śledzionie,

nadciśnienie tętnicze, tętniaki
śródczaszkowe

Autosomalnie recesywny

PKHD1 (16p21.1

–

p12)

Fibrycystyna/poliducyna – 4074 reszty

aminokwasowi

Fibrycystyna/poliducyna – integralne białko

błonowe

Fibrycystyna/poliducyna – nerki, trzustka, wątroba
Fibrocystyna/poliducyna – błonka

cytoplazmatyczna, rzęski pierwotne, ciałko
podstawowe

Funkcja nieznana

1:6000 do 1:40 000

Wczesne dzieciństwo

Kanaliki zbiorcze
Zaburzenia rozwoju dróg żółciowych, zwłóknienie

wątroby, nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie
wtórne.

G ówne jednogenowe choroby

k

ę

buszków nerkowych

Typ

glomerulo

patii

Choroba (zespół)

Początek choroby

Dziedziczenie

Fen

Locus

Produkt genu

Zaburzenia

budowy
błony
podstawnej
kłębuszka

Zespół Alporta

Późny

AR
AD

COL4A3

lub

COL4A4

2q35-37

Łańcuch α3 lub α4

kolagenu typu
IV

Zespół cienkich błon

AD

Zespół Alporta

Sprzężone z płcią

COL4A5

Xq22.3

Łańcuch α5 kolagenu

typu IV

Zespół Alporta z

rozsianą
mięśniakowat
ością

COL4A5 i

CO
L4
A6

Łańcuch α5 i α6

kolagenu typu
IV

Zespół Alporta z

opóźnieniem
umysłowym

COL4A5 i

AC
SL
4
(FA
CL
4)

Łańcuch α5 kolagenu

typu IV i
synteza acylo-
CoA swoista dla
długołańcuchow
ych kwasów
tłuszczowych

Zespół

paznokciowo-
rzepkowy
(NPS)

AD

LMXIB

9q34

Czynnik transkypcyjny

LMX1B

Zespół Piersona

Okres niemowlęcy

AR

LAMB2

3p14-22

Łańcuch β

2

lamininy

G ówne jednogenowe choroby

k

ę

buszków nerkowych

Zaburzenia
budowy
cytoszkieletu
podocytów

OSSK

Późny

AD

ACTN4

19q13

Alfa-aktynina 4

Zespół Ebsteina

Późny

AD

MYH9

22q11.2

Ciężki łańcuch IIA
miozyny
niemięśniowej

Zespół Fechnera

Anomalia Maya-
Hegglina

Zespół Sebastiana

Zaburzenia
czynności
organelli
komórkowych

Cytopatia
mitochondrialna

Dzieciństwo/młodzi
dorośli

Mitochondrialnie

MTTL1

modna

tRNA dla leucyny
(tRNA

Leu

)

Zespół Fabry ego

Dorośli

Sprzężone z płcią

GAL

Xq22

Alfa-galaktozydaza

Zaburzenia
budowy
filtracyjnej błony
szczelinowatej

ZN typu fińskiego

Okres niemowlęcy

AR

NPHS1

19q13.1

Nefruna

ZN steroidooporny

Różny

AR

NPHS2

1q25-31

Podoczna

Zespół Denysa-
Drasha

Okres niemowlęcy

AD

WT1

11p13

Białko WT1

Zespół Frasiera

OSSK

Dorośli

AD

CD1AP

6p12

CD2AP

OSSK

Późny

AD

TRPC6

11q21-2
2

TRPC6