198

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

R. Krysiak i wsp.

PRACE POGL¥DOWE

Gruczolak przysadki wydzielaj¹cy prolaktynê

Prolactinoma

1

Klinika Chorób Wewnêtrznych i Farmakologii

Klinicznej

Katedry Farmakologii Œl¹skiego Uniwersytetu

Medycznego w Katowicach

Kierownik:

Prof. dr hab. n. med. Bogus³aw Okopieñ

2

Zak³ad Patofizjologii Katedry Patofizjologii

i Endokrynologii

Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu

Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek

3

II Oddzia³ Chorób Wewnêtrznych

z Pododdzia³em Endokrynologii i Diabetologii

Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego

nr 3 w Rybniku

Ordynator: Prof. dr hab. n. med. Bogdan Marek

Dodatkowe s³owa kluczowe:

prolaktyna

przysadka

gruczolak

etiopatogeneza

objawy kliniczne

diagnostyka

leczenie

Additional key words:

prolactin

pituitary gland

adenoma

etiopathogenesis

clinical picture

diagnosis

treatment

Adres do korespondencji:

Dr hab. n. med. Robert Krysiak

Klinika Chorób Wewnêtrznych

Katedry Farmakologii

40-752 Katowice, ul. Medyków 18

Tel./Fax: [phone]

e-mail: [e-mail]

Robert KRYSIAK

1

Bogus³aw OKOPIEÑ

1

Bogdan MAREK

2,3

Witold SZKRÓBKA

1

Gruczolaki wydzielaj¹ce prolakty-

nê, okreœlane nazw¹ prolactinoma, s¹

³agodnymi nowotworami przysadki,

stanowi¹cymi oko³o 40% wszystkich

guzów tego narz¹du. Czêstoœæ wystê-

powania powy¿szych nowotworów

zale¿y od wieku i p³ci, przy czym stwier-

dza siê je najczêœciej u kobiet pomiê-

dzy 20 a 40 rokiem ¿ycia. Do objawów

klinicznych guza nale¿¹: zaburzenia

miesi¹czkowania i mlekotok u kobiet

oraz utrata libido i zaburzenia poten-

cji u mê¿czyzn. Diagnostyka ró¿nico-

wa tego schorzenia powinna uwzglêd-

niaæ stosowanie niektórych leków, nie-

doczynnoϾ tarczycy, niewydolnoϾ

nerek, marskoœæ w¹troby, ucisk na

szypu³ê przysadki, idiopatyczn¹ hiper-

prolaktynemiê oraz inne gruczolaki

przysadki. Celami leczenia s¹ przywró-

cenie lub osi¹gniêcie stanu wyrówna-

nia hormonalnego gonad poprzez nor-

malizacjê wydzielania prolaktyny oraz

kontrola wielkoœci guza. Z uwagi na

udowodniony w wiêkszoœci przypad-

ków skutecznoœæ oraz niewielk¹ iloœæ

³agodnych zwykle objawów niepo¿¹da-

nych, leczenie farmakologiczne agoni-

stami dopaminy jest traktowane jako

postêpowanie z wyboru. Zabieg chirur-

giczny z dostêpu przez zatokê klino-

w¹ pozostaje opcj¹ terapeutyczn¹ w

przypadku, w którym leczenie zacho-

wawcze jest nieskuteczne lub Ÿle tole-

rowane. Celem naszej pracy jest pod-

sumowanie pogl¹dów na temat dia-

gnostyki i leczenia gruczolaka wydzie-

laj¹cego prolaktynê z uwzglêdnieniem

postêpu dokonanego w ostatnich la-

tach.

Prolactin-secreting tumours

(prolactinomas) are benign neoplasms

constituting about 40 percent of all pi-

tuitary tumours. The incidence of these

tumours varies with age and sex, oc-

curring most frequently in females be-

tween 20 and 40-years-old. The clini-

cal symptoms of prolactinomas are

menstrual dysfunction and

galactorrhea in women and loss of li-

bido and potency in men. Differential

diagnosis of the disease should in-

clude the intake of various drugs, hy-

pothyroidism, renal failure, liver cirrho-

sis, compression of the pituitary stalk

by other pathologies, idiopathic

hyperprolactinemia and other types of

pituitary adenomas. The aims of treat-

ment are to restore or to achieve

eugonadism through the normalisa-

tion of hyperprolactinemia and control

of tumour mass. Because of the estab-

lished effectiveness in the majority of

cases and small number of acceptable

adverse effects, dopamine agonists

are considered the drugs of choice.

Transsphenoidal surgery remains an

option when medical therapy is neither

effective nor well tolerated. The au-

thors review the diagnosis and man-

agement of prolactinomas, including

progress made in recent years.

Wstêp

Guzy przysadki s¹ uwa¿ane za istotny

problem kliniczny. Stanowi¹ one bowiem 10-

15% wszystkich nowotworów wewn¹trz-

czaszkowych, zaœ czêstoœæ ich wystêpowa-

nia w badaniach autopsyjnych jest jeszcze

wiêksza, gdy¿ wynosi 27% [4]. Spoœród nich

najliczniejsz¹ grupê, ocenian¹ na oko³o 40%

wszystkich nowotworów przysadki, stanowi¹

gruczolaki wydzielaj¹ce prolaktynê, okreœla-

ne czêsto nazw¹ prolactinoma [6]. Najczê-

œciej obserwuje siê je u kobiet w wieku pro-

kreacyjnym [35]. Zgodnie z danymi z pi-

œmiennictwa czêstoœæ wystêpowania prolac-

tinoma jest oceniana na oko³o 500 przypad-

ków/1 000 000 mieszkañców [4]. Wyniki nie-

dawno opublikowanych badañ przemawia-

j¹ jednak za tym, ¿e podana wartoœæ jest

najprawdopodobniej znacznie niedoszaco-

wana [31]. W zebranym przez powy¿szych

autorów materiale u 17% chorych stwierdzo-

no mikrogruczolaka przysadki, z czego jed-

na trzecia z tych zmian dawa³a dodatni wy-

nik barwienia na prolaktynê [31]. Byæ mo¿e

przyczyn¹ niedodiagnozowania guzów pro-

laktynowych jest ich zmienna prezentacja

kliniczna, zale¿na od wieku, p³ci i wielkoœci

guza. Wyniki badañ ostatnich lat dostarczy³y

nowych danych na temat naturalnej historii

prolactinoma oraz przynios³y poprawê w

zakresie mo¿liwoœci diagnostycznych tego

guza. W naszej pracy omawiamy etiopato-

genezê, symptomatologiê kliniczn¹, diagno-

stykê, ró¿nicowanie i leczenie prolactinoma

w oparciu o postêp dokonany w ostatnich

latach.

199

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

Etiopatogeneza

Guzy wydzielaj¹ce prolaktynê mog¹

wystêpowaæ w szerokim przedziale wieku:

od 2 do 80 roku ¿ycia [6]. Najczêœciej jed-

nak rozpoznawane s¹ pomiêdzy 3 a 4 de-

kad¹ ¿ycia [4]. U osób poni¿ej 20 roku ¿y-

cia stanowi¹ jedynie 6% wszystkich gruczo-

laków przysadki [20]. W chwili rozpoznania

mê¿czyŸni s¹ zwykle nieco starsi ni¿ kobiety

[41]. Chocia¿ wyniki badañ autopsyjnych

wskazuj¹ na zbli¿on¹ czêstoœæ wystêpowa-

nia prolactinoma u obu p³ci, klinicznie scho-

rzenie ujawnia siê czterokrotnie czêœciej u

kobiet [31]. Podobnie jak inne guzy przy-

sadki, gruczolaki wydzielaj¹ce prolaktynê ze

wzglêdu na wymiary s¹ klasyfikowane jako

mikrogruczolaki, gdy ich œrednica nie prze-

kracza 10 mm oraz makrogruczolaki, któ-

rych wielkoœæ jest powy¿ej 10 mm [15]. W

chwili rozpoznania œrednica gruczolaków

wydzielaj¹cych prolaktynê jest wiêksza u

mê¿czyzn ni¿ kobiet, co mo¿e mieæ zwi¹-

zek z opóŸnionym rozpoznaniem tego scho-

rzenia u mê¿czyzn oraz ró¿nicami w biolo-

gicznym wzroœcie guza [8,17]. Ponad 90%

zmian o charakterze prolactinoma to ma³e

guzy zlokalizowane wewn¹trzsiod³owo, któ-

re bardzo rzadko z czasem ulegaj¹ powiêk-

szeniu [6]. Stosunek mikro- do makrogru-

czolaków jest oceniany na oko³o 3:1 [4].

Chocia¿ prolactinoma jest doœæ czêsto roz-

poznawana po przerwaniu stosowania do-

ustnych leków antykoncepcyjnych, nie

stwierdzono istnienia korelacji pomiêdzy

za¿ywaniem tych leków a rozwojem powy¿-

szego nowotworu [1]. Nie wykazano te¿ ró¿-

nic w czêstoœci wystêpowania prolactinoma

pomiêdzy kobietami stosuj¹cymi d³ugotrwa-

le terapiê hormonaln¹ oraz tymi, które nigdy

takiej terapii nie stosowa³y [11]. W rzadkich

przypadkach zmiana mo¿e wykazywaæ agre-

sywny wzrost lub naciekaæ okoliczne tkanki

albo powodowaæ ucisk ¿yciowo wa¿nych

struktur [1].

Gruczolaki wytwarzaj¹ce prolaktynê

stanowi¹ niekiedy jedn¹ ze sk³adowych zes-

po³u mnogiej gruczolakowatoœci wewn¹trz-

wydzielniczej typu 1 (MEN-1), wystêpuj¹c

u oko³o 20% osób z tym zespo³em [19]. W

przypadkach wchodz¹cych w sk³ad MEN-1

prolactinoma cechuje siê przewa¿nie bar-

dziej agresywnym charakterem wzrostu w

porównaniu do postaci sporadycznych [47].

W przypadku, w którym guz prolaktynowy

jest czêœci¹ zespo³u MEN-1 stwierdza siê

mutacjê genu supresorowego MEN-1, któ-

rego produktem jest bia³ko menina [19],

natomiast w postaciach sporadycznych po-

wy¿sza mutacja jest opisywana wyj¹tkowo

rzadko [15]. O mo¿liwoœci zwi¹zku prolac-

tinoma z zespo³em MEN-1 nale¿y myœleæ

szczególnie w przypadku ujawnienia siê

guza prolaktynowego we wczeœniejszych

dekadach ¿ycia [19].

Zwiêkszone ryzyko rozwoju guzów pro-

laktynowych dotyczy chorych z hiperprolak-

tynemi¹ idiopatyczn¹. U oko³o 10% z nich

dochodzi do rozwoju mikrogruczolaków [14,

47]. Byæ mo¿e s¹ one obecne ju¿ w chwili

rozpoznania hiperprolaktynemii idiopatycz-

nej, jednak wielkoœæ ich jest zbyt ma³a, by

mog³y byæ one rozpoznane w badaniach

obrazowych [14].

Jak dot¹d opisano zaledwie 47 chorych

z prolactinoma o z³oœliwym charakterze

wzrostu [28]. W przeciwieñstwie do postaci

³agodnej, odmiana ta w 2/3 opisanych do-

tychczas przypadków dotyczy³a mê¿czyzn i

rozwija³a siê pomiêdzy 14 a 70 rokiem ¿y-

cia [28,43]. Przypuszcza siê, i¿ z³oœliwe guzy

prolaktynowe powstaj¹ w wyniku transfor-

macji du¿ych, choæ histologicznie ³agod-

nych, gruczolaków [30,43].

Nale¿y te¿ wspomnieæ o wyj¹tkowo

rzadko opisywanych przypadkach ektopo-

wego wydzielania prolaktyny [47]. By³y one

stwierdzane u osób ze zmianami o charak-

terze gonadoblastoma i w potworniakach

jajnika [34].

W czêœci przypadków, poza wydziela-

niem prolaktyny, gruczolak jest zdolny do

sekrecji innych hormonów, najczêœciej hor-

monu wzrostu oraz rzadziej ACTH [34,38].

Nie s¹ znane czynniki przyczynowe od-

powiedzialne za wzrost guza prolaktynowe-

go. Uwa¿a siê, ¿e za jego powstanie mo¿e

odpowiadaæ wczesna mutacja genowa, do-

tycz¹ca komórki macierzystej przysadki [1].

W warunkach obecnoœci licznych czynników

permisywnych mo¿e dochodziæ do prolife-

racji klonu tak zmutowanych komórek [6].

Objawy kliniczne

Nadmierne wydzielanie prolaktyny upo-

œledza funkcjê osi podwzórzowo-przysadko-

wo-gonadalnej poprzez zaburzenie pulsacyj-

nego wydzielania gonadoliberyny (GnRH),

hamowanie uwalniania FSH i LH oraz zabu-

rzenie steroidogenezy gonadalnej [25,26].

Typow¹ konstelacjê objawów klinicznych

guza wydzielaj¹cego prolaktynê u m³odych

kobiet stanowi¹: zaburzenia miesi¹czkowa-

nia oraz mlekotok [23]. Prolactinoma jest

uwa¿any za czêst¹ przyczynê zaburzeñ

menstruacji, gdy¿ le¿y u podstawy oko³o 5%

przypadków pierwotnego oraz 25% wtórne-

go (po wykluczeniu ci¹¿y) braku miesi¹czki

[31]. W sytuacjach gdy zaburzeniom mie-

si¹czkowania towarzyszy mlekotok, odse-

tek guzów prolaktynowych wzrasta a¿ do 70-

80% [31]. Co ciekawe, prawdopodobieñstwo

wyst¹pienia mlekotoku jest znacznie wiêk-

sze u kobiet, które posiadaj¹ potomstwo ni¿

u tych, które nigdy nie rodzi³y [11]. U kobiet

stosuj¹cych antykoncepcjê objawy hiperpro-

laktynemii mog¹ byæ nieobecne do czasu

jej zaprzestania [23]. Z uwagi na niewielkie

rozmiary prolactinoma u kobiet w chwili roz-

poznania, bóle g³owy oraz objawy ze strony

uk³adu nerwowego spotykane s¹ rzadko

[46]. Do rzadziej stwierdzanych objawów

prolactinoma u kobiet nale¿¹ równie¿ hirsu-

tyzm oraz tr¹dzik. Wydaj¹ siê byæ one kon-

sekwencj¹ podwy¿szonego stê¿enia siarcza-

nu dehydroepiandrosteronu, spowodowane-

go jego zwiêkszon¹ syntez¹ w nadnerczach

[3]. Istniej¹ równie¿ dane, i¿ hiperprolakty-

nemia mo¿e doprowadzaæ do wzrostu masy

cia³a, która ulega obni¿eniu w przypadku

normalizacji poziomu prolaktyny pod wp³y-

wem stosowania agonistów dopaminy [16].

W grupie kobiet miesi¹czkuj¹cych sto-

pieñ hipogonadyzmu jest czêsto proporcjo-

nalny do wielkoœci lub nasilenia prolaktyne-

mii [23]. U chorych, u których hiperprolakty-

nemia osi¹ga du¿e nasilenie, zaburzenia

miesi¹czkowania ze wspó³istniej¹cym mle-

kotokiem s¹ czêsto obserwowane, podczas

gdy ³agodna hiperprolaktynemia powodo-

waæ mo¿e skrócenie fazy lutealnej, zmniej-

szenie libido oraz niep³odnoœæ anowulacyj-

n¹ [14].

W przeciwieñstwie do kobiet miesi¹cz-

kuj¹cych, u kobiet po menopauzie prolacti-

noma nie powoduje ¿adnych typowych ob-

jawów i dlatego jest rozpoznawany najczê-

œciej w momencie, kiedy osi¹gnie du¿e roz-

miary, wywo³uj¹c ból g³owy oraz zaburze-

nia widzenia [33]. Jedynie u kobiet stosuj¹-

cych terapiê hormonaln¹ wyst¹piæ mo¿e

mlekotok [33].

Do najczêstszych objawów hiperprolak-

tynemii u mê¿czyzn nale¿¹: obni¿one libi-

do, impotencja oraz niep³odnoœæ [8,17]. Czê-

stoœæ wystêpowania prolactinoma w grupie

wszystkich mê¿czyzn z impotencj¹ jest sza-

cowana na oko³o 2% [31]. Natomiast gine-

komastia i mlekotok s¹ stwierdzane rzadziej

ni¿ przypuszczano [17]. Podawana w pi-

œmiennictwie czêstoœæ ich wystêpowania

mieœci siê w przedziale od nieca³ych 20%

do 30% [41]. Wystêpowanie mlekotoku u

mê¿czyzn jest prawie patognomiczne dla

rozpoznania guza prolaktynowego [34].

Zmniejszona jest równie¿ liczba i ruchliwoœæ

plemników, budowa œciany cewek nasien-

nych oraz ultrastruktura komórek Sertolie-

go [8,17].

U obu p³ci d³ugotrwa³a hiperprolaktyne-

mia mo¿e prowadziæ do obni¿enia gêstoœci

mineralnej tkanki kostnej krêgos³upa [33,

46]. Poza koœci¹ g¹bczast¹ osteoporoza,

choæ w mniejszym stopniu, dotyczy te¿ ko-

œci zbitej [33]. Nie stwierdzono jednak, by

niska gêstoœæ mineralna tkanki kostnej u

chorych z prolactinoma zwi¹zana by³a ze

zwiêkszonym ryzykiem z³amañ patologicz-

nych [6]. W wyniku leczenia gêstoœæ tkanki

kostnej wzrasta, ale najczêœciej nie ulega

normalizacji [46].

Wyniki badañ ostatnich lat przemawia-

j¹ za tym, i¿ prolaktyna – poza swoimi typo-

wymi efektami klinicznymi – wykazuje rów-

nie¿ wielokierunkowe dzia³anie na szlaki

metaboliczne zarówno glukozy jak i lipidów.

W trzustce hormon ten powoduje przerost

komórek aparatu wyspowego i zwiêksza

sekrecjê insuliny. Natomiast na poziomie

tkanki t³uszczowej hamuje procesy maga-

zynowania lipidów i uwalniania adiponekty-

ny [14, 16]. Chocia¿ zwi¹zek pomiêdzy hi-

perprolaktynemi¹ i insulinoopornoœci¹ zosta³

najlepiej poznany w przypadku zespo³u po-

licystycznych jajników, podobna zale¿noœæ

mo¿e mieæ miejsce równie¿ u chorych z pro-

lactinoma i dlatego niektórzy autorzy uwa-

¿aj¹ ¿e wskazane jest w przypadku obec-

noœci tego guza wykonanie doustnego te-

stu tolerancji glukozy celem wykrycia zabu-

rzeñ gospodarki wêglowodanowej o prze-

biegu bezobjawowym lub sk¹poobjawowym

[14,16].

W rzadkich przypadkach rozwoju guza

prolaktynowego u dzieci zwracaj¹ uwagê

zahamowanie wzrostu i opóŸnione dojrze-

wanie p³ciowe [29,47]. Powy¿sze objawy

wystêpuj¹ ze zbli¿on¹ czêstotliwoœci¹ u obu

p³ci. Zaburzeniom miesi¹czkowania w czê-

œci przypadków mo¿e towarzyszyæ mleko-

tok [20]. Ponadto, z uwagi na fakt, i¿ u dzie-

ci procentowy odsetek makrogruczolaków

jest wiêkszy ni¿ u osób doros³ych, czêœciej

obserwuje siê objawy neurologiczne [23].

Niekiedy dochodziæ mo¿e równie¿ do nad-

miernego wzrostu masy cia³a [29].

200

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

R. Krysiak i wsp.

W przypadku, gdy guzy te osi¹gn¹ od-

powiednio du¿¹ wielkoœæ dochodziæ mo¿e

do ucisku na skrzy¿owanie wzrokowe, bó-

lów g³owy, zespo³u zatoki jamistej oraz nie-

doczynnoœci przysadki [3]. Konsekwencj¹

ucisku na skrzy¿owanie wzrokowe jest

obecnoœæ zaburzeñ widzenia, najczêœciej

wystêpuj¹cych pod postaci¹ niedowidzenia

po³owiczego dwuskroniowego, rzadziej na-

tomiast w postaci niedowidzenia kwadran-

towego lub mroczków wzrokowych [7]. Do

rzadko stwierdzanych i wystêpuj¹cych je-

dynie w przypadku bardzo du¿ych nowotwo-

rów objawów nale¿¹: padaczka skroniowa

oraz wyciek p³ynu mózgowo-rdzeniowego

[3]. U niektórych chorych mo¿e dochodziæ

do krwotoków do przysadki lub jej niedo-

krwienia, a w konsekwencji do udaru przy-

sadki. Kliniczne objawy tego stanu obejmu-

j¹: bóle g³owy o nag³ym pocz¹tku i du¿ym

nasileniu, nudnoœci, wymioty, podwójne wi-

dzenie, zaburzenia pola widzenia i ostroœci

wzroku [1,31].

W najciê¿szych przypadkach wskutek

podra¿nienia opon rozwija siê sztywnoœæ

karku oraz fotofobia, a tak¿e – w przypad-

ku przedostania siê krwi do przestrzeni pod-

pajêczynówkowej – obraz zbli¿ony do pêk-

niêcia têtniaka mózgu [31].

Prawdopodobieñstwo wyst¹pienia ob-

jawów miejscowych, takich jak bóle g³owy

czy niedowidzenie dwuskroniowe wydaje siê

byæ znacznie czêstsze przy guzach z³oœli-

wych, gdy¿ dotyczy³y one 71% pacjentów

dotkniêtych tego rodzaju zmian¹ [28,43].

Bardzo du¿e makrogruczolaki mog¹

równie¿ szerzyæ siê w kierunku zatoki jami-

stej powoduj¹c pora¿enie nerwów: III, IV i/

lub VI oraz utrudniaj¹c na drodze mecha-

nicznej odp³yw p³ynu mózgowo-rdzeniowe-

go, doprowadzaæ w ten sposób do wodo-

g³owia [7,26].

Diagnostyka

Stê¿enie prolaktyny we krwi odzwiercie-

dla praktycznie ca³kowicie jej produkcjê w

przysadce, co powoduje, ¿e daje ono dobry

wgl¹d w zakres czynnoœci hormonalnej ko-

mórek laktotropowych [16]. Fizjologicznie u

kobiet stê¿enie prolaktyny we krwi mieœci

siê w przedziale 10-28 mg/l, podczas gdy u

mê¿czyzn w zakresie 5-10 mg/l [14]. W ka¿-

dym przypadku przed wykonaniem diagno-

styki obrazowej nale¿y wykluczyæ ci¹¿ê oraz

niedoczynnoœæ tarczycy, poniewa¿ w obu

tych stanach stê¿enie prolaktyny mo¿e byæ

podwy¿szone (nawet do 10 razy) [38,41]. W

przypadku stosowania neuroleptyków wy-

magane jest ich odstawienie na okres co

najmniej 48-96 h [32]. W du¿ej grupie cho-

rych wykazano istnienie korelacji pomiêdzy

wielkoœci¹ guza i stê¿eniem prolaktyny w

surowicy [18,27]. Wiêkszoœæ pacjentów z

poziomem prolaktyny przekraczaj¹cym 150

mg/l (czyli piêciokrotnie górn¹ granicê nor-

my) wykazuje obecnoϾ prolactinoma [6]. W

przypadku makrogruczolaków poziom pro-

laktyny najczêœciej przewy¿sza 250 mg/l,

dochodz¹c niekiedy do 1000 mg/l [6]. Nie-

wielkiego stopnia podwy¿szenie prolaktyne-

mii mo¿e wystêpowaæ w wielu innych cho-

robach [18]. Z uwagi na pulsacyjne wydzie-

lanie prolaktyny oraz wp³yw stresu na se-

krecjê tego hormonu w przypadku stê¿enia

prolaktyny pomiêdzy 25 a 40 mg/l wskazane

jest powtórzenie oznaczenia tego hormonu

[46]. Pomimo zachêcaj¹cych obserwacji z

niektórych oœrodków testy z zastosowaniem

TRH, L-dopy, nomifenzyny, domperidonu

oraz hipoglikemii poinsulinowej nie s¹ po-

wszechnie uznawane za wystarczaj¹co czu-

³e i swoiste [18]. W jednym z przeprowadzo-

nych badañ wykazano, i¿ u oko³o 82% osób

z prolactinoma odpowiedŸ prolaktyny na

TRH jest os³abiona [18,20]. Mniejsze zna-

czenie ni¿ dawniej przypisuje siê równie¿

testowi z metoklopramidem, stosowanemu

obecnie czêœciej w przypadku podejrzenia

hiperprolaktynemii o pod³o¿u czynnoœcio-

wym [27].

U niektórych chorych z makrogruczola-

kiem wydzielaj¹cym prolaktynê wystêpowaæ

mo¿e tzw. „efekt haka” ("hook effect"), po-

legaj¹cy na istnieniu dysproporcji pomiêdzy

du¿ym rozmiarem gruczolaka oraz stosun-

kowo niewiele zmienion¹ prolaktynemi¹ [22].

Czêstoœæ wystêpowania tego zjawiska jest

szacowana na oko³o 6-14% du¿ych guzów

przysadki i jest szczególnie wysoka u mê¿-

czyzn w przypadku oceny stê¿enia prolak-

tynemii za pomoc¹ metody immunoradio-

metrycznej lub immunochemiluminome-

trycznej [47]. Przy bardzo du¿ym stê¿eniu

prolaktyny w kr¹¿eniu, nadmierne iloœci tego

hormonu mog¹ hamowaæ jego wi¹zanie z

przeciwcia³em i w konsekwencji fa³szywie

zani¿aæ wartoœæ prolaktynemii [11, 22]. Zja-

wisku temu mo¿emy zapobiec przez zasto-

sowanie seryjnego rozcieñczenia próbek su-

rowicy [22]. W niektórych oœrodkach jako

postêpowanie rutynowe wykonuje siê w

przypadku ka¿dego wiêkszego guza przy-

sadki oznaczenie prolaktyny nie tylko w nor-

malnej próbce krwi ale równie¿ po rozcieñ-

czeniu surowicy w stosunku 1:100 [11].

W przypadku wykrycia zmiany o cha-

rakterze makrogruczolaka uzasadnione jest

przeprowadzenie rutynowej diagnostyki w

kierunku niedoczynnoœci hormonalnej przy-

sadki mózgowej. Powinna ona obejmowaæ

ocenê funkcji: tyreotropowej (pomiar stê¿e-

nia TSH i tyroksyny), adrenokortykotropo-

wej (stê¿enie ACTH, rytm dobowy kortyzo-

lu, wydzielanie kortyzolu w teœcie z insuli-

n¹) oraz somatotropowej (stê¿enie hormo-

nu wzrostu w warunkach próby prowokacyj-

nej, stê¿enie insulinopodobnego czynnika

wzrostu-I (IGF-I)) [41]. Natomiast z uwagi

na fakt, i¿ w warunkach hiperprolaktynemii

stê¿enia FSH, LH i steroidów gonadalnych

s¹ zwykle niskie i niekoniecznie koreluj¹ z

utrat¹ funkcji komórek je wytwarzaj¹cych,

oznaczenie tych hormonów nie jest po-

wszechnie rekomendowane [41].

Nale¿y pamiêtaæ, ¿e u niektórych cho-

rych z prolactinoma dochodzi do zwiêkszo-

nego wydzielania hormonu wzrostu, powo-

duj¹cego subkliniczn¹ lub ³agodn¹ akrome-

galiê [3]. Prawdopodobieñstwo wspó³wy-

dzielania tego hormonu jest szczególnie

du¿e w makrogruczolakach przysadki [1].

Poniewa¿ w przypadku takich guzów lecze-

nie chirurgiczne jest postêpowaniem z wy-

boru, dlatego wa¿ne jest odró¿nienie guzów

o mieszanej aktywnoœci hormonalnej od

znacznie czêstszych gruczolaków wydzie-

laj¹cych wy³¹cznie prolaktynê, gdy¿ jedynie

w przypadku tych drugich farmakoterapia

jest uwa¿ana za postêpowanie pierwszego

rzutu [3]. W tym celu niektórzy autorzy za-

lecaj¹ rutynowe oznaczenie wydzielania

hormonu wzrostu w teœcie tolerancji gluko-

zy. Wa¿ne znaczenie w rozpoznawaniu gu-

zów mieszanych ma ocena stê¿enia IGF-I

w osoczu [1,41].

W diagnostyce radiologicznej zmian o

charakterze prolactinoma istotne znaczenie

przypada badaniu magnetycznego rezonan-

su j¹drowego (MRI) oraz tomografii kom-

puterowej [26,35]. W przypadku wykonania

badania z zalecanym wzmocnieniem gado-

linem, MRI wykrywa mikrogruczolaki wy-

dzielaj¹ce prolaktynê jeœli ich œrednica wy-

nosi co najmniej 3 mm [24]. Zalet¹ MRI w

porównaniu z tomografi¹ komputerow¹ jest

lepsza rozdzielczoϾ przestrzenna tego ba-

dania, lepsze obrazowanie skrzy¿owania

wzrokowego i têtnic szyjnych oraz mo¿li-

woœæ zobrazowania przysadki zarówno w

p³aszczyznach strza³kowych jak i wieñco-

wych [16]. Tomografia komputerowa znaj-

duje zastosowanie w przypadku braku mo¿-

liwoœci wykonania MRI oraz istnienia prze-

y

t

ei

b

o

K

,

e

p

¹

k

s

,i

k

z

c

¹i

s

ei

m

k

a

r

b

y

n

r

ó

t

w

(

o

g

e

w

o

k

z

c

¹i

s

ei

m

ul

k

y

c

ai

n

e

z

r

u

b

a

Z

•

)

m

y

nl

a

z

u

a

p

o

n

e

m

d

e

z

r

p

u

k

ei

w

w

t

ei

b

o

k

u

ei

n

a

w

o

k

z

c

¹i

s

ei

m

e

z

s

d

a

z

r

)ij

c

al

u

w

o

n

a

y

z

r

p

(

ic

œ

o

n

d

o³

p

ei

n

a

k

y

ts

o

n

g

ai

D

•

k

o

t

o

k

el

M

•

ai

n

u

e

r

a

p

s

y

d

,

o

di

bi

l

ei

n

ei

b

a³

s

O

•

ki

z

d

¹

rt

,k

o

t

oj

o³

,

m

z

y

t

u

s

ri

h

je

iz

d

a

z

R

•

in

Ÿ

y

z

c

¿

ê

M

ij

c

k

e

r

e

ai

n

e

z

r

u

b

a

z

,

aj

c

n

e

t

o

p

m

I

o

di

bi

l

ei

n

ei

b

a³

s

O

•

)

ai

m

r

e

p

s

o

o

z

o

gi

lo

,

u

t

al

u

k

aj

e

æ

œ

o

t

êj

b

o

a

n

o

z

sj

ei

n

m

z

(

ic

œ

o

n

d

o³

p

ei

n

a

k

y

ts

o

n

g

ai

D

•

ai

ts

a

m

o

k

e

ni

G

•

k

o

t

o

k

el

M

•

w

ó

s

o³

w

ic

œ

o

ts

ê

g

ei

n

e

z

sj

ei

n

m

Z

•

w

ó

k

t

al

o

ts

a

n

u

o

g

e

w

oi

c³

p

ai

n

a

w

e

z

rj

o

d

ei

n

a

m

y

z

rt

a

z

b

ul

ei

n

e

z

r

u

b

a

Z

•

r

e

d

¹j

ai

f

o

rt

o

pi

h

o

k

d

a

z

R

•

ic

³p

u

b

o

U

ai

n

e

p

o

e

ts

o

,

a

z

o

r

o

p

o

e

ts

O

•

u

h

c

u

z

r

b

a

n

je

w

o

z

c

z

s

u³

t

ik

n

a

k

t

êi

s

ei

n

a

d

a³

k

d

o

ei

nl

ó

g

e

z

c

z

s

,

a³

ai

c

y

s

a

m

ts

o

r

y

z

r

P

•

:

o

g

e

w

o

w

r

e

n

u

d

a³

k

u

o

g

e

w

o

k

d

o

r

œ

o

y

n

o

rt

s

e

z

y

w

aj

b

O

•

)j

e

w

oi

n

o

r

k

s

b

ul

je

w

o³

o

z

c

y

ci

lo

k

o

ei

n

w

ó³

g

(

y

w

o³

g

el

ó

B

–

)

e

w

oi

n

o

r

k

s

u

w

d

e

z

ci

w

o³

o

p

ei

n

e

z

di

w

o

d

ei

n

je

ic

œ

ê

z

cj

a

n

(

ai

n

e

z

di

w

al

o

p

ai

n

e

z

r

u

b

a

Z

–

je

w

o

k

d

a

s

y

z

r

p

-

o

w

o

z

r

ó

g

z

w

d

o

p

y

ci

lo

k

o

w

ó

z

u

g

ik

y

ts

o

n

g

ai

d

u

k

d

a

p

y

z

r

p

W

•

)

w

ó

n

o

m

r

o

h

y

p

y

t

a

w

d

e

c

¹j

al

ei

z

d

y

w

e

n

a

z

s

ei

m

ik

al

o

z

c

u

r

g

,"

a

m

ol

a

t

n

e

di

c

ni

"(

a

nl

a

n

oj

c

o

m

e

æ

œ

o

nj

ei

w

h

c

,

aj

s

e

r

p

e

d

,j

ó

k

o

p

ei

N

•

o

g

e

w

oi

n

e

z

d

r-

o

w

o

g

z

ó

m

u

n

y³

p

k

ei

c

y

w

b

ul

a

k

z

c

a

d

a

p

o

k

d

a

z

R

•

Tabela I

Wskazania kliniczne do oznaczenia stê¿enia prolaktyny.

Clinical indication for prolactin level measurement.

201

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

ciwskazañ do tego badania [7]. Chocia¿

umo¿liwia ona rozpoznanie makrogruczola-

ków przysadki, mo¿e nie obrazowaæ guzów

o ma³ej œrednicy [41]. Chocia¿ niektórzy

autorzy zalecaj¹ wykonywanie MRI jedynie

gdy stê¿enie prolaktyny przekracza 100

mg/l, jednak¿e istniej¹ dane z badañ pro-

spektywnych, przemawiaj¹ce za tym, i¿ dia-

gnostyka obrazowa powinna byæ przeprowa-

dzona u wszystkich kobiet z przewlekle pod-

wy¿szonym poziomem prolaktyny [14,24].

Wynika to z faktu, ¿e guzy przysadki mog¹

wystêpowaæ nawet w przypadku niewielkie-

go wzrostu stê¿enia tego hormonu [38].

Wskazaniem do oceny pola widzenia,

za pomoc¹ perymetrii wed³ug standardu

Goldmanna lub Humphreya powinny byæ

wyk³adniki kompresji nerwu i/lub skrzy¿owa-

nia wzrokowego, pacjenci z makrogruczo-

lakiem podaj¹cy zaburzenia widzenia oraz

osoby, u których planuje siê leczenie chi-

rurgiczne lub radioterapiê [41].

Diagnostyka ró¿nicowa

Wskazaniem do oceny stê¿enia prolak-

tyny jest wystêpowanie objawów klinicznych

sugeruj¹cych hiperprolaktynemiê. Zosta³y

one przedstawione w tabeli I.

Pseudoprolactinoma jest okreœleniem

nadawanym guzom, w których u pod³o¿a

podwy¿szonego stê¿enia prolaktyny le¿y

zaburzenie nap³ywu dopaminy z podwzgó-

rza do przysadki [20]. Przyczyn¹ pseudo-

prolactinoma s¹ masy zlokalizowane w ob-

rêbie lub w pobli¿u siod³a tureckiego, takie

jak: glioblastoma, meningioma, chordoma,

craniopharyngioma oraz limfocytarne zapa-

lenie przysadki mózgowej [3]. W przypadku

pseudoprolactinoma poziom prolaktyny nie

przekracza zwykle 100 mg/l, chocia¿ niekie-

dy obserwowano wy¿sze wartoœci prolakty-

nemii [20]. Rozpoznanie zmiany o charak-

terze pseudoprolactinoma ma istotne zna-

czenie praktyczne, poniewa¿ w przeciwieñ-

stwie do guzów prolaktynowych nie reaguj¹

one na terapiê agonistami dopaminy [42].

Poniewa¿ istnieje praktycznie liniowa zale¿-

noœæ pomiêdzy stopniem wzrostu stê¿enia

prolaktyny i wymiarem prolactinoma, obec-

noœæ du¿ych zmian (powy¿ej 1 cm) u pa-

cjenta z nieznacznie podwy¿szonym stê¿e-

niem tego hormonu, przemawiaæ mo¿e za

tym, i¿ pacjent nie ma gruczolaka produku-

j¹cego prolaktynê, ale inn¹ zmianê, która

mo¿e wymagaæ postêpowania chirurgiczne-

go [3]. Nie nale¿y jednak zapominaæ, ¿e

podobna dysocjacja pomiêdzy wielkoœci¹

guza i prolaktynemi¹ mo¿e mieæ miejsce w

przypadku czêœci z³oœliwych guzów prolak-

tynowych [30,43].

Istot¹ makroprolaktynemii jest obecnoœæ

w zwiêkszonych stê¿eniach du¿ych cz¹ste-

czek prolaktyny, tzw. makroprolaktyny (ma-

croprolactin, big big prolactin), stanowi¹cej

u osób zdrowych nieca³y 1% prolaktyny [45].

Makroprolaktyna sk³ada siê z kompleksu

antygen-przeciwcia³o, w sk³ad którego

wchodz¹ monomery lub dimery prolaktyny

oraz autologiczna IgG [45]. Makroprolakty-

na jest fizjologicznie nieaktywna [23,27]. Z

uwagi na d³u¿szy okres biologicznego pó³-

trwania w kr¹¿eniu w porównaniu z prolak-

tyn¹ o mniejszej masie cz¹steczkowej,

zwiêkszone jej powstawanie mo¿e znacz-

nie zawy¿aæ wartoœæ oznaczenia stê¿enia

prolaktyny w surowicy [23]. Istnienie makro-

prolaktynemii nale¿y podejrzewaæ w przy-

padku, kiedy u osoby z hiperprolaktynemi¹

nie stwierdza siê obecnoœci objawów klinicz-

nych nadmiaru prolaktyny ani obecnoœci

zmian w badaniu radiologicznym przysadki

[45]. Zdaniem niektórych autorów makropro-

laktynemia mo¿e stanowiæ nawet do 20%

wszystkich przypadków hiperprolaktynemii

[23]. Wydaje siê, i¿ mo¿e ona odpowiadaæ

za znaczn¹ liczbê hiperprolaktynemii o prze-

biegu bezobjawowym [14]. Co ciekawe,

makroprolaktynemia nie wykazuje zwi¹zku

ze schorzeniami autoimmunologicznymi,

takimi jak toczeñ rumieniowaty czy inne cho-

roby uk³adowe [11]. Koniecznoœæ pamiêta-

nia o tej jednostce wynika z faktu, i¿ w prze-

ciwieñstwie do innych stanów hiperprolak-

tynemii nie wymaga ona ¿adnego leczenia

[14]. Wykrycie makroprolaktynemii wyma-

ga zastosowania technik, które umo¿liwi¹

oddzielenie przed oznaczeniem w³aœciwej

prolaktyny od makroprolaktyny [23]. Pewne

rozpoznanie makroprolaktynemii postawiæ

mo¿na w oparciu o metodê precypitacji gli-

kolem polietylenowym lub ¿elow¹ chroma-

tografi¹ filtracyjn¹ (gel filtration chromato-

graphy), która pozostaje nadal z³otym stan-

dardem w diagnostyce [27,43]. Spadek stê-

¿enia prolaktyny o powy¿ej 40% przy zasto-

sowaniu techniki precypitacji w glikolu prze-

mawia za mo¿liwoœci¹ makroprolaktynemii

[45]. Fizjologiczne znaczenie makroprolak-

tyny pozostaje nieznane. Du¿a masa ma-

kroprolaktyny powoduje, ¿e jej dzia³anie

ogranicza siê wy³¹cznie do uk³adu naczy-

niowego, natomiast nie jest ona dostêpna

in vivo przez wiêkszoœæ tkanek [14].

Podwy¿szony (zwykle 3-5 razy) poziom

prolaktyny mo¿e wynikaæ z karmienia pier-

si¹, natomiast mniejszy wzrost prolaktyne-

mii mo¿e wystêpowaæ u zdrowych kobiet

wskutek dra¿nienia sutków [41].

W diagnostyce ró¿nicowej guza prolak-

tynowego wymagane jest równie¿ wyklucze-

nie innych stanów przebiegaj¹cych z hiper-

prolaktynemi¹.

W przypadku zdiagnozowania w bada-

niach laboratoryjnych hiperprolaktynemii, w

pierwszej kolejnoœci, wed³ug zaleceñ Pol-

skiego Towarzystwa Endokrynologicznego

[53] nale¿y wykluczyæ ci¹¿ê, wspó³istniej¹-

c¹ niedoczynnoœæ tarczycy oraz wp³yw le-

ków. Dok³adny wywiad w tym kierunku jest

niezbêdny, gdy¿ szereg przyjmowanych

przez pacjenta preparatów mo¿e skutkowaæ

podwy¿szonym stê¿eniem tego hormonu we

krwi. Najczêœciej stosowane leki powoduj¹-

ce wzrost poziomu prolaktyny zosta³y przed-

stawione w tabeli II. Poza podanymi powy-

¿ej, w diagnostyce ró¿nicowej nale¿y

uwzglêdniæ równie¿: przewlek³¹ niewydol-

noœæ nerek, marskoœæ w¹troby, niewydol-

noœæ nadnerczy, uszkodzenie œciany klatki

piersiowej oraz krêgos³upa jak równie¿ tak

zwan¹ hiperprolaktynemiê idiopatyczn¹ [18,

32]. Zwiêkszony poziom prolaktyny obser-

wuje siê ponadto stosunkowo czêsto w prze-

biegu zespo³u policystycznych jajników [32].

Rokowanie

Wiêkszoœæ mikrogruczolaków nie wyka-

zuje progresji do makrogruczolaka [23].

Obserwacja prospektywna pacjentów z mi-

croprolactinoma, którzy nie otrzymywali le-

czenia, wskazuje, ¿e prawdopodobieñstwo

przekszta³cenia siê mikrogruczolaka do

makrogruczolaka wynosi 5-10% [25]. U co

trzeciej kobiety guz prolaktynowy jest scho-

rzeniem samoograniczaj¹cym siê [6]. U nie-

których chorych obserwowano przejœciow¹

a niekiedy nawet trwa³¹ normalizacjê sekre-

cji prolaktyny [25]. U kobiet z microprolacti-

noma, które w tym czasie zasz³y w ci¹¿ê

odsetek remisji jest wiêkszy ni¿ u pozosta-

³ych (35% vs 14%) [36]. Okresem, w któ-

rym mo¿e dochodziæ do normalizacji funkcji

prolaktynowej przysadki, jest równie¿ me-

nopauza i dlatego wielu autorów zaleca po-

nown¹ ocenê stê¿enia prolaktyny po meno-

pauzie w celu uzyskania odpowiedzi na py-

tanie czy dalsze leczenie hiperprolaktyne-

mii jest wymagane [33]. W nielicznych przy-

padkach dochodziæ mo¿e do normalizacji

poziomu prolaktyny u osoby stosuj¹cej le-

czenie nieregularnie lub nawet nie stosuj¹-

cej w ogóle ¿adnego leczenia [25].

Leczenie

Celem leczenia guza prolaktynowego

jest normalizacja hiperprolaktynemii, reduk-

cja masy guza, zachowanie funkcji przysadki

oraz zapobie¿enie nawrotowi tej choroby

[31]. Postêpowanie terapeutyczne w przy-

padku guza prolaktynowego zale¿y od jego

wielkoœci. Poniewa¿ u 90-95% pacjentów z

mikrogruczolakiem produkuj¹cym prolakty-

nê wielkoœæ guza nie ulega zmianie, dlate-

go w przypadku gruczolaka o œrednicy po-

ni¿ej 10 mm zahamowanie jego dalszego

wzrostu nie powinno byæ traktowane jako

podstawowe wskazanie do leczenia [11].

Natomiast leczenie ma³ych guzów powinno

mieæ miejsce w przypadku wystêpowania

klinicznych objawów nadmiaru prolaktyny

[9]. Powszechnie akceptowanymi wskaza-

niami do leczenia s¹ objawy hipogonadyzmu

oraz niep³odnoœæ [49,51]. W podobny spo-

sób nale¿y traktowaæ obecnoœæ innych ob-

jawów klinicznych sugeruj¹cych wystêpowa-

nie gruczolaka wydzielaj¹cego prolaktynê

jak np. mlekotok, tr¹dzik czy hirsutyzm [50,

51]. Hipogonadyzm uwa¿any jest za wska-

zanie poniewa¿ utrzymuj¹ce siê przez d³u¿-

szy okres czasu zaburzenia miesi¹czkowa-

nia s¹ zwi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem

osteoporozy [3]. W przypadku hiperandro-

genizmu i bólów g³owy mo¿liwe jest, ¿e po-

wy¿sze objawy mog¹ nie mieæ zwi¹zku z

prolactinoma [3]. W tym przypadku próba

zastosowania terapii lekami hamuj¹cymi

wydzielanie prolaktyny mo¿e byæ traktowa-

na jako jedyna metoda weryfikuj¹ca [3,34].

Celem leczenia makrogruczolaka jest

natomiast nie tylko zmniejszenie nasilenia

dolegliwoœci i przywrócenie prawid³owej

funkcji hormonalnej przysadki, ale równie¿

zmniejszenie wielkoœci guza, ust¹pienie

zaburzeñ pola widzenia oraz innych obja-

wów neurologicznych [1,49]. Wskazaniem

do leczenia s¹ równie¿ zaburzenia pokwi-

tania [6].

Leczenie zachowawcze

Gruczolaki wydzielaj¹ce prolaktynê sta-

nowi¹ jedyn¹ grupê guzów przysadki, w któ-

rych farmakoterapia z zastosowaniem ago-

nistów receptorów dopaminergicznych jest

traktowana jako leczenie z wyboru. Do gru-

py agonistów dopaminy stosowanych obec-

202

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

R. Krysiak i wsp.

nie w terapii guza prolaktynowego nale¿¹:

bromokryptyna, pergolid, kwinagolid oraz

kabergolina [42]. Z wymienionych leków

bromokryptyna jest najtañsza zaœ kabergo-

lina najdro¿sza [48]. Dawkowanie leków u

poszczególnych chorych powinno byæ zin-

dywidualizowane w oparciu o odpowiedŸ

kliniczn¹, stê¿enie prolaktyny i tolerancjê

leczenia [25]. Standardowy lek tej grupy –

bromokryptyna, bêd¹ca mieszanym agoni-

st¹ receptorów D

1

i D

2

, jest wysoce efek-

tywny, gdy¿ w 80-90% przypadków powo-

duje normalizacjê stê¿enia prolaktyny, na-

tomiast u 69% osób redukcjê wielkoœci guza

o wiêcej ni¿ 25% (u oko³o 40% redukcja wiel-

koœci zmiany przekracza 50%) [42]. Nawet

w przypadku du¿ych guzów zmniejszenie ich

wymiarów jest obserwowane u oko³o 80%

osób [7]. Jest ono niekiedy bardzo szybkie i

ujawnia siê ju¿ po 48 h [16]. Wyjœciowa daw-

ka bromokryptyny w terapii prolactinoma

wynosi 0,625 mg i jest podawana raz dzien-

nie przed snem [39]. Po tygodniu dodaje siê

dawkê 1,25 mg w godzinach rannych, na-

stêpnie dawkê zwiêksza siê o kolejne 1,25

mg/dobê co tydzieñ dochodz¹c w przypad-

ku microprolactinoma do ca³kowitej dawki 5-

7,5 mg [39]. Dawka ta jest zwykle potrzeb-

na do przywrócenia prawid³owego miesi¹cz-

kowania i normalizacji poziomu prolaktyny

w mikrogruczolakach [9,46]. W leczeniu

przewlek³ym bromokryptyna powinna byæ

podawana 2-3 razy dziennie, najlepiej z po-

si³kiem, aby zminimalizowaæ ryzyko objawów

ubocznych [48]. Bromokryptyna jest równie¿

dostêpna w postaci preparatu o d³ugim okre-

sie dzia³ania (LAR), który jest równie skutecz-

ny w obni¿aniu prolaktynemii i redukcji wiel-

koœci guza, co postaæ krótko dzia³aj¹ca [42].

Pojedyncza iniekcja domiêœniowa hamuje

wydzielanie prolaktyny na 2-6 tygodni [10].

Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ podawania bro-

mokryptyny dopochwowo, co zdaniem nie-

których autorów mo¿e poprawiæ tolerancjê ze

strony przewodu pokarmowego [3].

Stosowany w niektórych krajach pergo-

lid jest dostêpny w tabletkach po 0,005 mg

[3]. Pergolid jest stosowany raz-dwa razy

dziennie równie¿ z posi³kiem [10]. Wydaje

siê, i¿ jego efektywnoœæ w hiperprolaktyne-

mii jest zbli¿ona do bromokryptyny [3].

Kwinagolid jest lekiem o odmiennej bu-

dowie chemicznej wi¹¿¹cym siê selektyw-

nie z receptorem dopaminergicznym D

2

[7].

Jego zalet¹ jest mo¿liwoœæ stosowania raz

dziennie [39]. W porównaniu z bromokryp-

tyn¹ kwinagolid charakteryzuje siê lepsz¹

tolerancj¹ i podobn¹ lub nawet wiêksz¹ efek-

tywnoœci¹ kliniczn¹ [4]. Poniewa¿ kwinago-

lid nie jest pochodn¹ sporyszu, jego poda-

wanie nie powoduje typowych dla pochod-

nych tej grupy dzia³añ niepo¿¹danych: skur-

czu naczyñ obwodowych, erytromegalii,

zw³óknienia op³ucnowo-p³ucnego i poza-

otrzewnowego [14]. Kwinagolid stosowany

jest zwykle w dawce dobowej 25-150 mg [20].

Zdaniem wielu autorów najskuteczniej-

szym lekiem w terapii guzów prolaktynowych

jest jednak¿e kabergolina. W obecnej chwi-

li wielu endokrynologów uwa¿a j¹ za lek

pierwszego rzutu w przypadku prolactino-

ma, za wyj¹tkiem istniej¹cej lub planowanej

ci¹¿y [39]. Karbegolina jest selektywnym

agonist¹ receptorów D

2

o bardzo d³ugim (65

h) okresie biologicznego pó³trwania [10,12].

Wyjœciowa dawka wynosi zwykle 0,25 mg raz

lub dwa razy w tygodniu i jest nastêpnie po-

woli zwiêkszana [42]. Zwykle stosowana

dawka tygodniowa mieœci siê w przedziale

0,5-2 mg i jest podawana najczêœciej dwa

razy w tygodniu, chocia¿ niektórzy autorzy

uwa¿aj¹, ¿e stosowanie w jednej dawce na

tydzieñ jest wystarczaj¹ce [12]. Dawki po-

wy¿ej 1 mg 2-3 razy w tygodniu s¹ rzadko

skuteczne [42]. Warto podkreœliæ, i¿ obkur-

czenie guza po zastosowaniu kabergoliny w

standardowych dawkach przez 1-3 lata jest

wiêksze w przypadku pacjentów uprzednio

nieleczonych ni¿ pacjentów nietoleruj¹cych

lub opornych na leczenie innymi lekami do-

paminergicznymi [20]. W badaniu porównu-

j¹cym tolerancjê bromokryptyny i kabergoli-

ny wykazano, ¿e ten drugi lek rzadziej po-

woduje objawy uboczne i rzadziej by³ przy-

czyn¹ przerwania leczenia [48]. Wydaje siê,

¿e przyczyn¹ lepszej skutecznoœci kabergo-

liny jest d³ugotrwa³a stymulacja receptorów

dopaminergicznych gruczolaka i lepszy sto-

pieñ wspó³pracy pacjenta [48]. Ostatnio

stwierdzon¹ zalet¹ kabergoliny jest jej lep-

sze dzia³anie na guzy, które oprócz prolak-

tyny wydzielaj¹ równie¿ hormon wzrostu [11].

W tych przypadkach próbuje siê równie¿

kojarzyæ agonistów dopaminy z analogami

somatostatyny [11].

W terapii makrogruczolaków stosuje siê

zwykle wiêksze dawki bromokryptyny (7,5-

15 mg/dobê) i kabergoliny (0,5-1,5 mg dwa

razy w tygodniu) ni¿ w przypadku osób z

mikrogruczolakiem [26,44]. Niekiedy jednak

du¿e guzy wykazuj¹ podobn¹ wra¿liwoœæ na

zbli¿one dawki leków dopaminergicznych co

zmiany ma³e, poniewa¿ powinowactwo re-

ceptorów dopaminergicznych do ich ligan-

dów czêsto nie zale¿y od wielkoœci uszko-

dzenia [50]. Spadek stê¿enia prolaktyny za-

czyna siê po 2-3 tygodniach od rozpoczêcia

leczenia i zwykle poprzedza zmniejszenie

wielkoœci guza i przywrócenie prawid³owej

funkcji przysadki [46]. Czas potrzebny do

redukcji wielkoœci guza jest osobniczo zmien-

ny i wynosi od tygodni do lat [50,51]. U osób

z makrogruczolakiem normalizacjê prolakty-

nemii i obkurczenie wielkoœci guza o co naj-

mniej 50% uzyskaæ mo¿na u oko³o 60-75%

pacjentów [25]. Zaburzenia pola widzenia

ustêpuj¹ natomiast u wiêkszoœci pacjentów

[23]. W przypadku ucisku na skrzy¿owanie

wzrokowe poprawa widzenia jest bardzo

szybka, gdy¿ obserwowana czêsto w ci¹gu

pierwszych godzin po rozpoczêciu leczenia

[7]. Wystêpuje ona równoczeœnie, a niekiedy

nawet wyprzedza zmniejszenie wielkoœci

zmiany w badaniach obrazowych [34].

W przypadku mikrogruczolaka kontrol-

na ocena prolaktynemii po w³¹czeniu lecze-

nia powinna mieæ miejsce po miesi¹cu, 3, 6

i 12 miesi¹cach od rozpoczêcia leczenia a

nastêpnie w odstêpach rocznych [39]. Zgod-

nie z tymi zaleceniami kontrolny rezonans

przysadki powinien byæ wykonany po roku

od rozpoczêcia leczenia [9,25]. W przypad-

ku makrogruczolaka ocena hormonalna,

badanie pola widzenia oraz MRI powinny byæ

przeprowadzane czêœciej z uwzglêdnieniem

stanu klinicznego pacjenta [9]. Nawet jeœli

pacjent nie odczuwa dolegliwoœci klinicznych

wskazane jest wykonanie MRI po 6 miesi¹-

cach, roku, 2, 4 i 8 latach od rozpoczêcia

leczenia [5].

Nale¿y podkreœliæ, i¿ wielkoœæ redukcji

guza nie wykazuje bezpoœredniego zwi¹z-

ku z wyjœciowym poziomem prolaktyny, pro-

centowym spadkiem jej stê¿enia w czasie

leczenia oraz tym czy prolaktynemia ulega

normalizacji czy te¿ nie [34]. W wiêkszoœci

przypadków wykazano, ¿e im silniejszy jest

wp³yw agonistów dopaminy na prolaktyne-

miê tym wiêksza jest redukcja wielkoœci

guza [20]. U niektórych jednak chorych po-

mimo znacznego obni¿enia stê¿enia pro-

laktyny opisuje siê zaledwie niewielkie zmia-

ny wielkoœci guza, podczas gdy u innych

pomimo umiarkowanego obni¿enia prolak-

tynemii dochodzi do praktycznie ca³kowite-

go ust¹pienia dolegliwoœci zwi¹zanych z

obecnoœci¹ nowotworu [34]. W wyniku za-

stosowania terapii agonistami dopaminy

zwiêksza siê komórkowoœæ guza z uwagi

na to, i¿ zmniejszenie wymiaru komórki

dotyczy w g³ównym stopniu jej cytoplazmy,

która ulega obkurczeniu [2]. J¹dra staj¹ siê

nieregularne i heterochromatyczne [2].

Najczêœciej obserwowane objawy

uboczne bromokryptyny oraz innych leków

dopaminergicznych obejmuj¹: nudnoœci,

wymioty, niedociœnienie ortostatyczne, bóle

g³owy, suchoœæ w nosie oraz zaparcia

[10,48]. U czêœci chorych na schizofreniê

mog¹ nasiliæ siê odczuwane przez te oso-

by dolegliwoœci [25]. Nale¿y pamiêtaæ, i¿ w

niektórych przypadkach bromokryptyna po-

wodowaæ mo¿e w³óknienie oko³onaczynio-

we powoduj¹ce obliteracjê naczyñ krwiono-

œnych i utrudniaj¹ce przeprowadzenie za-

biegu operacyjnego [34]. Uwa¿a siê, ¿e

w³óknienie oko³onaczyniowe oraz martwi-

ca niektórych komórek guza mo¿e czêœcio-

wo t³umaczyæ, dlaczego niektóre gruczola-

ki produkuj¹ce prolaktynê nie nawracaj¹ po

zaprzestaniu dalszego leczenia [25].

W przypadku mikrogruczolaka przy

utrzymuj¹cej siê przez okres co najmniej 2

lat normalizacji funkcji hormonalnej i zmniej-

szeniu wielkoœci guza o co najmniej 50%

mo¿na stopniowo redukowaæ dawkê ago-

nisty dopaminy [46]. Zbyt szybkie odstawie-

nie leczenia grozi bowiem nawrotem dole-

gliwoœci [9]. Nawrót hiperprolaktynemii jest

obserwowany zwykle w ci¹gu pierwszych

szeœciu miesiêcy po odstawieniu terapii [7].

Natomiast u osób z macroprolactinoma

przerwanie terapii agonistami dopaminy

zwykle doprowadza do ponownej ekspan-

sji guza i nawrotu hiperprolaktynemii, dla-

tego decyzja o zaprzestaniu dalszego le-

czenia powinna byæ zawsze powa¿nie roz-

wa¿ona [51]. Uwa¿a siê, ¿e okres lecze-

nia, po którym mo¿na podj¹æ próbê jego za-

koñczenia, wynosi 4 lata [20]. W przypad-

kach, w których podejmuje siê decyzjê o

przerwaniu dalszego leczenia makrogru-

czolaka, wymagana jest czêsta kontrola

pacjenta z okresow¹ ocen¹ stê¿enia pro-

laktyny oraz – w przypadku obecnoœci w

chwili rozpoznania cech ekspansji – rów-

nie¿ badanie pola widzenia i MRI [6]. Zale-

ca siê, by w takich przypadkach stê¿enie

prolaktyny by³o oceniane co miesi¹c przez

pierwsze 3 miesi¹ce, nastêpnie po kolej-

nych 3 miesi¹cach, a potem w odstêpach

szeœciomiesiêcznych [25]. Kobiety z mikro-

gruczolakiem mog¹ stosowaæ tabletki an-

tykoncepcyjne zawieraj¹ce estrogeny i pro-

gestageny, natomiast w przypadku makro-

203

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

gruczolaka estrogeny powinny byæ stosowa-

ne z du¿¹ ostro¿noœci¹ i pod starann¹ kon-

trol¹ badañ obrazowych [7].

Zdaniem niektórych autorów nie ka¿dy

mikrogruczolak przysadki wydzielaj¹cy pro-

laktynê jest wskazaniem do wdro¿enia po-

stêpowania terapeutycznego, wymagaj¹c

niekiedy jedynie obserwacji klinicznej [7,11].

Sugeruj¹ oni takie postêpowanie w przypad-

ku mê¿czyzn, u których stê¿enie testoste-

ronu mieœci siê w granicach normy oraz

kobiet, u których zachowane jest prawid³o-

we miesi¹czkowanie [11]. Nale¿y jednak

podkreœliæ, i¿ – z uwagi na czêsto trudn¹ do

przewidzenia dynamikê procesu chorobo-

wego oraz kosztown¹ diagnostykê labora-

toryjn¹ i obrazow¹ – zdecydowana wiêk-

szoœæ autorów zaleca w³¹czenie postêpo-

wania farmakologicznego nawet przy sk¹-

po wyra¿onych objawach klinicznych.

Opornoœæ na bromokryptynê

Oko³o 5-15 % guzów wydzielaj¹cych

prolaktynê wykazuje opornoœæ w stosunku

do bromokryptyny [25]. W chwili obecnej

brakuje konsensusu na temat jednolitych

kryteriów rozpoznawania tego stanu. Naj-

czêœciej rozpoznaje siê j¹ w przypadku, kie-

dy 3-miesiêczne leczenie bromokryptyna w

dawce 15 mg/dobê nie obni¿a stê¿enia pro-

laktyny do wartoœci uznawanych za normê

lub nie powoduje co najmniej 50% zmniej-

szenia wielkoœci guza [14]. Opornoœæ na bro-

mokryptynê jest spowodowan¹ nisk¹

ekspresj¹ receptorów dopaminergicznych

typu D

2

[37]. U niektórych osób z oporno-

œci¹ na bromokryptynê stwierdzono wystê-

powanie korelacji pomiêdzy mRNA dla re-

ceptora D

2

i mRNA dla czynnika transkryp-

cyjnego specyficznego dla przysadki Pit-1

[25]. Poniewa¿ opornoœæ na bromokrypty-

nê ma zwi¹zek ze spadkiem zawartoœci krót-

kiej izoformy receptora dopaminergicznego,

w powstawaniu tego powik³ania bierze siê

pod uwagê defekty nie tylko ekspresji re-

ceptora ale i potranslacyjnego sk³adania

(splicing) [34]. Nie wykazano natomiast ist-

nienia jakiegokolwiek zwi¹zku pomiêdzy stê-

¿eniem bromokryptyny w surowicy a odpo-

wiedzi¹ kliniczn¹ na ten lek, co stanowi ar-

gument przemawiaj¹cy za tym, ¿e u pod³o-

¿a opornoœci na bromokryptynê nie le¿¹

zaburzenia farmakokinetyczne, takie jak

wch³anianie, metabolizm czy wydalanie

[34,40].

Wiêkszoœæ pacjentów z rozpoznan¹

opornoœci¹ na bromokryptynê wykazuje

pewn¹ reakcjê na zwiêkszone dawki tego

leku lub leczenie innymi agoniastami dopa-

miny [37]. U pacjentów opornych na bromo-

kryptynê zastosowanie kwinagolidu i kaber-

goliny powoduje poprawê odpowiednio w

50% i 80% [37]. Kabergolina przynosi³a rów-

nie¿ pewn¹ poprawê w grupie osób opor-

nych na kwinagolid [40]. Poza normalizacj¹

prolaktynemii u chorych opornych na bro-

mokryptynê, podawanie kabergoliny wyka-

zuje zdolnoϾ obkurczania guza i tym sa-

mym zmniejszania jego wielkoœci [11]. Przy-

czyn¹ tak du¿ej efektywnoœci kabergoliny

jest jej wysokie powinowactwo do recepto-

rów, d³u¿szy czas zajmowania miejsc recep-

torowych i wolniejsza eliminacja z przysad-

ki [37]. U kobiet z mikrogruczolakiem, które

nie planuj¹ zajœcia w ci¹¿ê mo¿na rozwa-

¿yæ hormonaln¹ terapiê zastêpcz¹ i wtedy

stosowanie agonistów dopaminy nie jest

potrzebne [40]. Postêpowanie takie równo-

czeœnie zapobiega utracie tkanki kostnej

[46]. W przypadku chêci posiadania potom-

stwa po¿¹dany skutek przynieœæ mog¹ inne

formy indukcji owulacji, takie jak: octan klo-

mifenu, gonadotropiny oraz pulsacyjne po-

dawanie gonadolibryny (GnRH) [38]. Pacjent

lub pacjentka mo¿e byæ równie¿ poddany

klasycznemu leczeniu chirurgicznemu [52].

Alteratywn¹ opcj¹ jest radioterapia, chocia¿

wad¹ takiego postêpowania jest niewielki

wp³yw na redukcjê wielkoœci guza [37]. Do

eksperymentalnych, choæ daj¹cych dobre

efekty, metod zwalczania opornoœci na bro-

mokryptynê nale¿¹: selektywne modulatory

receptora estrogenowego i inhibitory aroma-

tazy u mê¿czyzn [37,40].

U praktycznie wszystkich osób u których

prolaktynemia wraca do normy dochodzi do

pe³nej normalizacji funkcji hormonalnej go-

nad [50]. Nale¿y jednak¿e podkreœliæ, i¿ zda-

niem wielu autorów efekty leczenia mo¿na

uznaæ za statysfakcjonuj¹ce nawet wtedy,

kiedy pomimo braku osi¹gniêcia normaliza-

cji prolaktynemii dochodzi do ust¹pienia

objawów klinicznych [34].

Leczenie chirurgiczne

W dobie leków dopaminergicznych nie-

farmakologiczne metody terapii prolactino-

ma maj¹ mniejsze znaczenie ni¿ dawniej.

Wskazaniem do leczenia chirurgicznego s¹:

nieskutecznoœæ lub z³a tolerancja leczenia

farmakologicznego, szybkie pogorszenie

widzenia, czêsto zwi¹zane z krwawieniem,

makrogruczolaki z obecnoœci¹ komponen-

ty torbielowatej [3]. Leczenie to jest zaleca-

ne tak¿e w makrogruczolakach u kobiet pla-

nuj¹cych zajœcie w ci¹¿ê, w celu przywró-

cenie funkcji wzrokowej przy braku efektyw-

noœci leczenia zachowawczego oraz w celu

z³agodzenia objawów neurologicznych w

olbrzymich gruczolakach, które nie ulegaj¹

wystarczaj¹cemu obkurczeniu w wyniku le-

czenia zachowawczego [12]. Jest ona uwa-

¿ana równie¿ za postêpowanie z wyboru

(³¹cznie z radioterapi¹) w leczeniu z³oœliwych

postaci prolactinoma [6]. Natomiast nale¿y

pamiêtaæ, i¿ obecnoœæ zaburzeñ widzenia

nie jest sama w sobie wskazaniem do po-

stêpowania chirurgicznego, poniewa¿ w

wiêkszoœci przypadków reaguj¹ one bardzo

szybko na terapiê agonistami dopaminy [49,

52]. Nawet w tych przypadkach, w których

leczenie chirurgiczne nie jest radykalne,

zmniejszenie wielkoœci guza poprawia reak-

tywnoœæ na grupê agonistów dopaminy i tym

samym umo¿liwia redukcjê dawki tych le-

ków [31]. W wiêkszoœci wypadków zabieg

przeprowadzany jest z dostêpu przez zato-

kê klinow¹, natomiast znacznie rzadziej dro-

g¹ kraniotomii czo³owej [34]. Jedynie w przy-

padku bardzo du¿ej ekspansji guza nale¿y

rozwa¿yæ kraniotomiê skroniow¹ pterional-

n¹ [52]. Wynik leczenia jest w du¿ym stop-

niu uwarunkowany wielkoœci¹ guza oraz

doœwiadczeniem neurochirurga [14, 34].

Wieloletnia efektywnoϾ kliniczna lecze-

nia chirurgicznego microprolactinoma jest

oceniana na oko³o 75% a macroprolactino-

ma na 26% [14]. Wydaje siê, ¿e czynnikami

korzystnymi prognostycznie w zakresie re-

akcji na leczenie chirurgiczne poza wielko-

œci¹ guza s¹: stê¿enie prolaktyny poni¿ej

200 mg/l i krótki czas braku miesi¹czki [46].

W przypadku normalizacji prolaktynemii ist-

nieje praktycznie 100% prawdopodobieñ-

stwo powrotu funkcji gonad [34].

Chocia¿ wiêkszoœæ autorów uwa¿a le-

czenie operacyjne za postêpowanie drugie-

go rzutu, istniej¹ opinie, i¿ leczenie chirur-

giczne powinno byæ traktowane jako postê-

powanie z wyboru nawet w przypadku mi-

krogruczolaków, poniewa¿ jest ono zwi¹za-

ne z bardzo wysokim prawdopodobieñ-

stwem trwa³ego ust¹pienia objawów klinicz-

nych (91%), przy braku œmiertelnoœci i nie-

wielkiej chorobowoœci zwi¹zanej przede

wszystkim z wyciekiem p³ynu mózgowo-

rdzeniowego, przejœciow¹ moczówk¹ pro-

st¹ oraz zaburzeniami elektrolitowymi [13].

Zdaniem zwolenników takiego postêpowa-

nia jest ono zwi¹zane z lepszym wskaŸni-

kiem koszt-korzyϾ [13]. SkutecznoϾ lecze-

nia operacyjnego mo¿na z du¿¹ czu³oœci¹

zweryfikowaæ przez oznaczenie prolaktyny

w pojedynczej próbce krwi nastêpnego dnia

[12]. Kolejne oznaczenia powinny byæ co 6

miesiêcy [13].

Obserwowana u operowanych chorych

moczówka prosta ma najczêœciej charakter

przejœciowy i tylko u 1% osób leczonych z

powodu makrogruczolaka utrzymuje siê na

sta³e [52].

Nale¿y pamiêtaæ, ¿e wyniki leczenia

chirurgicznego s¹ niezadowalaj¹ce w przy-

padku olbrzymich guzów prolaktynowych o

œrednicy powy¿ej 4 cm, gdy¿ leczenie to

obarczone jest wysokim ryzykiem: krwawie-

nia, obrzêku guza, zwiêkszenia ciœnienia

wewn¹trzczaszkowego oraz zgonu [34].

Radioterapia

Z uwagi na bardzo dobre wyniki lecze-

nia farmakologicznego oraz postêpowania

zabiegowego radioterapia jest traktowana za

postêpowanie dalszego rzutu [34]. Uwa¿a

siê, i¿ ta opcja terapeutyczna charakteryzu-

je siê niewielkim, ocenianym na 11 do 38%,

wskaŸnikiem normalizacji prolaktynemii [4].

Lepsze wyniki obserwowano wówczas, gdy

radioterapiê stosowano jako postêpowanie

pierwotne ni¿ w przypadkach, gdy by³a ona

uzupe³nieniem nieradykalnego zabiegu chi-

rurgicznego [34]. Ponadto ograniczeniem tej

metody jest powolne dzia³anie (spadek pro-

laktynemii mo¿e wyst¹piæ dopiero po kilku

miesi¹cach a nawet latach) oraz ryzyko roz-

woju niedoczynnoœci przysadki [1]. Czêstoœæ

wtórnej niedoczynnoœci przysadki jest bar-

dzo ró¿nie oceniana, gdy¿ mieœci siê ona

pomiêdzy 5,5% a 93,3% wszystkich przy-

padków [34]. U niektórych pacjentów obser-

wowano równie¿ pewne zaburzenia kogni-

tywne [38]. Pamiêtaæ nale¿y równie¿ o

zwiêkszonym ryzyku uszkodzenia nerwu

wzrokowego, wyst¹pienia dysfunkcji neuro-

logicznych, wzroœcie ryzyka udaru i wtór-

nych guzów mózgu [6]. W obecnej chwili

radioterapia jest rezerwowana dla osób, u

których stwierdza siê opornoœæ na dopami-

nomimetyki, natomiast leczenie chirurgicz-

ne jest nieskuteczne lub istniej¹ przeciwska-

zania do jego przeprowadzenia [4]. Du¿e

guzy prolaktynowe z du¿¹ trudnoœci¹ pod-

daj¹ siê kontroli w radioterapii przy zasto-

sowaniu dawek promieniowania wynosz¹-

cych 50-60 Gy [28]. Wp³yw radioterapii (bez

204

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

R. Krysiak i wsp.

uprzedniego postêpowania chirurgicznego)

na z³oœliwe guzy prolaktynowe nie by³ jak

dot¹d badany [28,30]. Ciekaw¹ opcj¹ radio-

terapii, bêd¹c¹ przedmiotem obecnie trwa-

j¹cych badañ, jest mo¿liwoœæ zastosowania

technik radiochirurgii stereotaktycznej [4].

Pacjenci, którzy równolegle z radioterapi¹

stereotaktyczn¹ byli leczeni agonistami do-

paminy wykazuj¹ s³absz¹ odpowiedŸ, co

przemawia za tym, i¿ leki dopaminergiczne

wykazuj¹ dzia³ania radioprotekcyjne [48].

Dlatego wydaje siê, ¿e u osoby, u której ist-

niej¹ wskazania do radiochirurgii stereotak-

tycznej, leki te powinny byæ czasowo odsta-

wione i w³¹czone dopiero po zakoñczeniu

radioterapii [48].

Ci¹¿a i laktacja

Z uwagi na fakt, i¿ gruczolak wydziela-

j¹cy prolaktynê dotyka czêsto kobiet w wie-

ku prokreacyjnym, istotny problem klinicz-

ny stanowi postêpowanie w tym schorzeniu

u kobiet w okresie ci¹¿y i laktacji [21]. Cho-

cia¿ w przypadkach nieleczonych prolacti-

noma czêsto wik³a siê zaburzeniami p³od-

noœci, oko³o 90% kobiet leczonych bromo-

kryptyn¹ zaczyna miesi¹czkowaæ w ci¹gu 6

miesiêcy od rozpoczêcia leczenia [31].

Prawdopodobieñstwo ci¹¿y jest u nich zbli-

¿one do stwierdzanego u kobiet w tym sa-

mym wieku, nie odczuwaj¹cych jakichkol-

wiek problemów zdrowotnych [31]. W prze-

ciwieñstwie do zdrowych kobiet w czasie

ci¹¿y u kobiet z gruczolakiem przysadki

poziom prolaktyny nie zawsze wzrasta [34].

Zwykle wzrost ten stwierdza siê w ci¹gu

pierwszych 6-10 tygodni po przerwaniu le-

czenia bromokryptyn¹ lub innymi lekami

dopaminergicznymi, a nastêpnie prolaktyne-

mia utrzymuje siê na sta³ym poziomie [34].

W czasie ci¹¿y stê¿enie prolaktyny mo¿e

jednak nie wzrastaæ nawet w przypadku po-

wiêkszenia guza, co czyni okresowe monito-

rowanie prolaktynemii ma³o przydatnym

[21,44].

Podwy¿szony w czasie ci¹¿y poziom

estrogenów stymuluje syntezê DNA i mito-

zê komórek laktotropowych w przysadce, co

teoretycznie mo¿e sprzyjaæ powiêkszeniu

guza [36]. Zmiany te maj¹ jednak zwykle

charakter przejœciowy i samoistnie ustêpu-

j¹ po porodzie [31]. Prawdopodobieñstwo

wzrostu guza w okresie ci¹¿y zale¿y od jego

wielkoœci i wystêpowania lub braku nacie-

kania tkanek s¹siednich. W przypadku mi-

krogruczolaka czêstoœæ objawów klinicznych

zwi¹zanych z powiêkszaniem siê guza wy-

nosi 1,6%, natomiast bezobjawowe powiêk-

szenie wielkoœci zmiany rejestrowano u

4,5% [36]. W innym zestawieniu ryzyko po-

wiêkszenia siê guza w ci¹¿y wynosi³o 1,4%

w przypadku kobiet z mikrogruczolakiem i

16% w przypadku kobiet z makrogruczola-

kiem [3]. Natomiast w przypadku nadsiod³o-

wej ekspansji guza ryzyko jego powiêksze-

nia w okresie ci¹¿y jest szacowane na 15-

35% [44]. Z uwagi na du¿e prawdopodobieñ-

stwo wzrostu macroprolactinoma z cecha-

mi ekspansji nadsiod³owej, zdaniem niektó-

rych autorów wskazane jest stosowanie nie-

hormonalnej antykoncepcji, przynajmniej do

momentu, kiedy nowotwór nie bêdzie prze-

kracza³ siod³a [5].

Z powodu niewielkiego ryzyka wzrostu

guza u pacjentek z microprolactinoma, nie

istnieje koniecznoϾ rutynowego badania

pola widzenia i obrazowania przysadki [4,

5]. Wyj¹tek stanowi¹ kobiety, u których do-

chodzi do wyst¹pienia objawów wzrostu

guza, takich jak: bóle g³owy czy zmiany w

polu widzenia [5]. Natomiast z uwagi na

zwiêkszone w ci¹¿y ryzyko wzrostu makro-

gruczolaka wydzielaj¹cego prolaktynê, ko-

nieczne jest bardziej œcis³e nadzorowanie

pacjentki [21]. Monitorowanie powinno po-

legaæ na ocenie pola widzenia, dokonywa-

nej w odstêpach miesiêcznych [44]. Jeœli

istniej¹ dowody wzrostu guza, powinno siê

je potwierdziæ badaniem MRI, najlepiej wy-

konanym po czwartym miesi¹cu ci¹¿y [5].

Chocia¿ badanie MRI siod³a tureckiego jest

uwa¿ane za bezpieczne w okresie ci¹¿y,

powinno byæ ono rezerwowane jedynie do

przypadków, w których stwierdza siê wyst¹-

pienie zaburzeñ widzenia czy bólów g³owy

[25]. Zdaniem niektórych autorów w przy-

padku makrogruczolaka, który jest ograni-

czony do siod³a tureckiego, jest ma³o praw-

dopodobne, by w okresie ci¹¿y powiêkszy³

siê na tyle, aby spowodowaæ istotne klinicz-

nie powik³ania i dlatego kobiety z makrogru-

czolakami wewn¹trzsiod³owymi powinny byæ

poddawane podobnemu postêpowaniu co w

przypadku mikrogruczolaka [46].

Nale¿y zwróciæ równie¿ uwagê na to, i¿

u pewnego odsetka kobiet wielkoϾ gruczo-

laka wydzielaj¹cego prolaktynê zmniejsza

siê w czasie ci¹¿y. W jednym z przeprowa-

dzonych badañ zmniejszenie wielkoœci guza

lub nawet jego znikniêcie opisywano u 27%

kobiet z prolactinoma [5]. Przyczyna le¿¹-

ca u pod³o¿a tego zjawiska pozostaje nie-

znana [5]. Mo¿e mieæ ono czêœciowy zwi¹-

zek ze zmianami w unaczynieniu gruczola-

ka w warunkach hiperestrogenemii, które

mog¹ powodowaæ martwicê lub mikrozawa³y

tkanki gruczo³owej [5].

Tabela II

Najczêstsze przyczyny hiperprolaktynemii jatrogennej.

The most frequent causes of iatrogenic hyperprolactinemia.

w

ó

k

el

a

p

u

r

G

el

ei

ci

w

a

ts

d

e

z

r

P

ii

m

e

n

y

tk

al

o

r

p

r

e

pi

h

ei

n

el

is

a

N

i

k

y

t

p

e

l

o

r

u

e

N

y

n

y

z

ai

t

o

n

e

f

e

n

d

o

h

c

o

P

a

n

y

z

a

m

o

r

p

o

r

ol

h

C

a

n

y

z

a

n

e

f

ul

F

+

+

+

+

+

+

u

n

o

n

e

f

o

r

y

t

u

b

e

n

d

o

h

c

o

P

lo

di

r

e

p

ol

a

H

n

o

r

e

pi

p

S

+

+

+

+

+

+

u

n

e

t

n

a

s

k

oi

t

e

n

d

o

h

c

o

P

n

e

s

ki

t

o

r

p

r

ol

h

C

lo

s

ki

t

n

e

p

ol

K

lo

s

ki

t

n

e

p

ul

F

+

+

+

+

+

+

+

+

+

u

di

m

a

z

n

e

b

e

n

d

o

h

c

o

P

d

y

ri

pl

u

S

+

+

+

e

w

o

p

y

t

a

ik

y

t

p

el

o

r

u

e

N

n

o

di

r

e

p

si

R

a

ni

p

a

z

ol

K

a

ni

p

a

z

n

al

O

d

y

z

o

m

i

P

+

+

+

0

+

+

e

n

j

y

s

e

r

p

e

d

w

i

c

e

z

r

p

i

k

e

L

e

nj

y

s

e

r

p

e

d

w

ic

e

z

r

p

ik

el

e

w

oi

n

ei

c

œ

r

ei

pj

ó

r

T

a

ni

ly

t

p

y

rt

i

m

A

a

ni

p

e

s

k

o

D

lo

m

a

r

pi

p

O

a

ni

p

e

z

n

e

bi

D

+

+

+

+

e

nj

y

s

e

r

p

e

d

w

ic

e

z

r

p

ik

el

e

w

oi

n

ei

c

œ

r

ei

p

o

r

e

tz

C

a

n

y

r

e

s

n

ai

M

a

ni

p

a

z

a

rt

i

M

a

ni

ly

t

o

r

p

a

M

-/

+

-/

+

+

je

w

o

ni

m

a

o

n

o

m

y

z

a

d

y

s

k

o

y

r

o

ti

bi

h

n

I

di

m

e

b

ol

k

o

M

+

y

ni

la

n

e

r

d

a

r

o

n

o

g

e

n

t

o

r

w

z

u

t

y

w

h

c

y

w

y

r

o

ti

bi

h

ni

e

n

w

y

tk

el

e

S

y

ni

n

o

t

o

r

e

s

i

a

n

y

s

k

a

f

al

n

e

W

n

a

r

pi

c

a

nl

i

M

-/

+

-/

+

y

ni

n

o

t

o

r

e

s

o

g

e

n

t

o

r

w

z

u

t

y

w

h

c

y

w

y

r

o

ti

bi

h

ni

e

n

w

y

tk

el

e

S

a

n

y

t

e

s

k

o

ul

F

a

n

y

t

e

s

k

o

r

a

P

m

a

r

p

ol

a

ti

C

a

ni

m

a

s

k

o

w

ul

a

ni

la

rt

r

e

S

o

k

d

a

z

r

o

z

d

r

a

b

o

k

d

a

z

r

o

z

d

r

a

b

-/

+

-/

+

-/

+

e

nj

y

s

e

r

p

e

d

w

ic

e

z

r

p

ik

el

e³

a

ts

o

z

o

P

a

n

y

t

p

e

n

ai

T

a

n

y

t

e

s

k

o

b

e

R

0

-/

+

o

g

w

o

m

r

a

k

o

p

u

d

o

w

e

z

r

p

ê

k

y

r

o

t

o

m

e

c

¹

j

u

l

u

g

e

r

i

k

e

L

di

m

a

r

p

ol

k

o

t

e

M

d

y

r

p

a

si

C

+

+

+

+

+

e

w

o

i

n

e

i

n

œ

i

c

d

a

n

w

i

c

e

z

r

p

i

k

e

L

h

c

y

w

oi

n

p

a

w

w

ó³

a

n

a

k

y

r

e

k

ol

B

e

n

n

I

li

m

a

p

a

r

e

W

a

p

o

dl

y

t

e

M

a

ni

p

r

e

z

e

R

+

+

+

+

e

n

z

c

y

t

e

t

n

y

s

i

e

n

l

a

r

u

t

a

n

y

d

i

o

i

p

O

a

ni

fr

o

M

n

o

d

a

t

e

M

+

+

e

w

oi

c³

p

y

n

o

m

r

o

H

y

n

e

g

o

rt

s

E

h

c

a

k

w

a

d

h

c

y

¿

u

d

w

+

2

H

o

g

e

w

o

n

i

m

a

t

s

i

h

a

r

o

t

p

e

c

e

r

i

c

œ

i

n

o

g

a

t

n

A

a

n

y

d

y

t

e

m

y

C

a

n

y

d

y

ti

n

a

R

a

n

y

d

y

t

o

m

a

F

+

+

o

k

d

a

z

r

o

z

d

r

a

b

205

Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 4

W momencie rozpoznania ci¹¿y, w przy-

padku, w którym leczenie w³¹czono z po-

wodu niep³odnoœci, terapia powinna byæ

przerwana [3]. Przyczyn¹ tego, poza rzad-

k¹ progresj¹ guza, jest fakt, i¿ ¿aden agoni-

sta dopaminy nie uzyska³ akceptacji do sto-

sowania w ci¹¿y [3]. Nale¿y pamiêtaæ, i¿

agoniœci dopaminy przenikaj¹ przez barie-

rê ³o¿yskow¹, co powoduje, ze rozwijaj¹cy

siê p³ód jest na nie nara¿ony [6]. Jedynym

wskazaniem do terapii w okresie ci¹¿y jest

powiêkszanie siê wielkoœci guza lub obec-

noœæ guza z cechami ekspansji nadsiod³o-

wej [44]. Wydaje siê, i¿ u¿ycie bromokryp-

tyny w czasie ci¹¿y jest znacznie bezpiecz-

niejsze ni¿ wykonywanie w tym czasie za-

biegu operacyjnego [46]. Obserwacje ponad

2500 dzieci urodzonych przez kobiety sto-

suj¹ce bromokryptynê dowodzi bowiem, ¿e

nie ma zwiêkszonego ryzyka wyst¹pienia

anomalii rozwojowych u dzieci matek nara-

¿onych we wczesnej ci¹¿y na ten lek [48].

Chocia¿ doniesienia dotycz¹ce kobiet

stosuj¹cych kwinagolid i kabergolinê nie

wykazuj¹ równie¿ zwiêkszonego ryzyka

zwi¹zanego z ich stosowaniem w okresie

ci¹¿y, liczba danych dotycz¹cych bezpie-

czeñstwa tych leków u kobiet w ci¹¿y jest

znacznie mniejsza [36,49].

Fakt ten nakazuje przerwanie ich poda-

wania i zast¹pienie bromokryptyny w przy-

padku, gdy leczenie to jest niezbêdne [36].

Istniej¹ dane, ¿e skutki dzia³ania kabergoli-

ny utrzymuj¹ siê jeszcze przez okres do 4

miesiêcy [6]. Zdaniem Bronsteina [4] wska-

zaniem do stosowania bromokryptyny w ci¹-

¿y s¹ bóle g³owy oporne na leki analgetycz-

ne, które ustêpuj¹ lub zmniejszaj¹ siê po

zastosowaniu agonistów dopaminy. Chocia¿

niektórzy autorzy zalecaj¹ leczenie chirur-

giczne w przypadku powiêkszenia siê guza,

jednak trzeba siê liczyæ z faktem, i¿ postê-

powanie takie jest zwi¹zane ze zwiêkszo-

nym ryzykiem poronieñ samoistnych [5,44].

Czêœæ autorów uwa¿a, i¿ kontynuacj¹ lecze-

nia odbarczaj¹cego powinno byæ leczenie

farmakologiczne bromokryptyn¹ [48]. Nato-

miast udowodnionymi wskazaniami do le-

czenia chirurgicznego s¹: planowana ci¹¿a

w przypadku makrogruczolaka nie reaguj¹-

cego na terapiê lekami dopaminergicznymi

oraz macroprolactinoma u kobiety, u której

dosz³o do wzrostu guza w czasie poprzed-

nich ci¹¿ [5]. W jednym z przeprowadzonych

badañ wykazano bowiem, i¿ leczenie chi-

rurgiczne lub radioterapia przed ci¹¿¹

zmniejszy³y prawdopodobieñstwo wzrostu

guza w czasie ci¹¿y [7].

Karmienie piersi¹ nie zwiêksza ryzyka

progresji guza, nawet wówczas, gdy wzrost

ten obserwowano w okresie ci¹¿y [5]. Dla-

tego nie ma przeciwskazañ do karmienia

piersi¹, za wyj¹tkiem sytuacji, gdy leczenie

bromokryptyn¹ (lub innymi agonistami do-

paminy) jest potrzebne z uwagi na cechy

wzrostu guza [36]. Kobiety decyduj¹ce siê

na karmienie powinny unikaæ terapii lekami

dopaminergicznymi [25].

Podsumowanie

Z uwagi na du¿¹ czêstoœæ wystêpowa-

nia, wystêpowanie w wiêkszoœci u osób w

m³odym wieku oraz z³o¿on¹ symptomatolo-

giê kliniczn¹, gruczolaki wydzielaj¹ce pro-

laktynê stanowi¹ istotny problem zdrowot-

ny. Zg³aszane przez osoby chore dolegliwo-

œci s¹ klinicznymi wyk³adnikami hiperprolak-

tynemii oraz – w przypadku du¿ej wielkoœci

zmiany – objawami miejscowymi zwi¹zany-

mi z obecnoœci¹ guza. W diagnostyce ró¿-

nicowej tych guzów wymagane jest wyklu-

czenie innych schorzeñ doprowadzaj¹cych

do nadmiaru prolaktyny. Poza oznaczenia-

mi hormonalnymi du¿a pomoc w postawie-

niu prawid³owego rozpoznania przypada

wspó³czesnym metodom diagnostyki obra-

zowej. Du¿ym postêpem w terapii powy¿-

szych guzów by³o zastosowanie agonistów

dopaminy. Spoœród tej grupy zwi¹zków naj-

skuteczniejszym, chocia¿ niestety równie¿

najdro¿szym, lekiem jest kabergolina. Du¿a

efektywnoœæ kliniczna agonistów dopaminy

przy równoczeœnie dobrej tolerancji lecze-

nia u wiêkszoœci chorych powoduj¹, i¿ le-

czenie chirurgiczne oraz radioterapia znaj-

duj¹ zastosowanie w przypadku nieskutecz-

noœci lub z³ej tolerancji farmakoterapii, obec-

noœci rozleg³ych objawów miejscowych oraz

ostrych powik³añ prolactinoma. Chocia¿ bra-

kuje dowodów na temat niekorzystnego

dzia³ania agonistów dopaminy w okresie ci¹-

¿y bromokryptyna jest stosowana w tym

czasie jedynie u wybranej grupy pacjentek.

Piœmiennictwo

1. Arafah B.M., Nasrallah M.P.: Pituitary tumors: patho-

physiology, clinical manifestations and management.

Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 287.

2. Asa S.L., Ezzat S.: Medical management of pituitary

adenomas: structural and ultrastructural changes.

Pituitary 2003, 5, 133.

3. Biller B.M.: Hyperprolactinemia. Int. J. Fertil. 1999,

45, 74.

4. Bronstein M.D.: Prolactinomas and pregnancy. Pi-

tuitary 2005, 8, 31.

5. Bronstein M.D., Salgado L.R., de Castro Musolino

N.R.: Medical management of pituitary adenomas:

the special case of management of the pregnant

woman. Pituitary 2002, 5, 99.

6. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A. et

al.: Guidelines of the Pituitary Society for the diag-

nosis and management of prolactinomas. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 2006, 65, 265.

7. Chanson P., Salenave S.: Diagnosis and treatment

of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004, 29, 239.

8. Ciccarelli A., Guerra E., De Rosa M. et al.: PRL

secreting adenomas in male patients. Pituitary 2005,

8, 39.

9. Colao A., Annunziato L., Lombardi G.: Treatment

of prolactinomas. Ann. Med. 1998, 30, 442.

10. Colao A., di Sarno A., Pivonello R. et al.: Dopamine

receptor agonists for treating prolactinomas. Expert

Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 787.

11. Cook D.M.: Long-term management of prolactinomas

- use of long-acting dopamine agonists. Rev. Endocr.

Metab. Disord. 2005, 6, 15.

12. Couldwell W.T., Rovit R.L., Weiss M.H.: Role of

surgery in the treatment of microprolactinomas.

Neurosurg. Clin. N. Am. 2003, 14, 89.

13. Couldwell W.T., Weiss M.H.: Medical and surgical

treatment of microprolactinoma. Pituitary 2004, 7, 31-22.

14. Crosignani P.G.: Currrent treatment issues in female

hyperprolactinaemia. Eur. J. Obstet. Gynecol.

Reprod. Biol. 2006, 125, 152.

15. Davis J.R.: Pituitary tumours. Reproduction 2001,

121, 363.

16. Davis J.R.: Prolactin and reproductive medicine. Curr.

Opin. Obstet. Gynecol. 2004, 16, 331.

17. De Rosa M., Zarrilli S., Di Sarno A. et al.:

Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical fea-

tures and response to treatment. Endocrine 2003, 20, 75.

18. Di Sarno A., Rota F., Auriemma R. et al.: An evalu-

ation of patients with hyperprolactinemia: have dy-

namic tests had their day? J. Endocrinol. Invest.

2003, 26 (7 Suppl.), 39.

19. Doherty G.M.: Multiple endocrine neoplasia type 1.

J. Surg. Oncol. 2005, 89, 143.

20. Duntas L.H.: Prolactinomas in children and adoles-

cents - consequences in adult life. J. Pediatr.

Endocrinol. Metab. 2001, 14 (Suppl. 5), 1227.

21. Foyouzi N., Frisbaek Y., Norwitz E.R.: Pituitary

gland and pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin. North

Am. 2004, 31, 873.

22. Frieze T.W., Mong D.P., Koops M.K.: "Hook effect"

in prolactinomas: case report and review of litera-

ture. Endocr. Pract. 2002, 8, 296.

23. Hortin G.L.: Prolactinomas. N. Engl. J. Med. 2004,

350, 1054.

24. Imaoka I., Wada A., Matsuo M. et al.: MR imaging

of disorders associated with female infertility: use in

diagnosis, treatment, and management. Radio-

graphics 2003, 23, 1401.

25. Ivan G., Szigeti-Csucs N., Olah M. et al.: Treat-

ment of pituitary tumors: dopamine agonists. Endo-

crine 2005, 28, 101.

26. Kajdaniuk D., Marek B., Banaœ I. i wsp.: Hiper-

prolaktynemia - niedoceniany problem kliniczny. Pol.

Merk. Lek. 2000, 9, 803.

27. Karasek M., Pawlikowski M., Lewiñski A.: Hiper-

prolaktynemia: przyczyny, diagnostyka, leczenie.

Endokrynol. Pol. 2006, 57, 656.

28. Kars M., Roelfsema F., Romijn J.A. et al.: Malig-

nant prolactinoma: case report and review of the lit-

erature. Eur. J. Endocrinol. 2006, 155, 523.

29. Kunwar S., Wilson C.B.: Pediatric pituitary adeno-

mas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 4385.

30. Lamas C., Nunez R., Garcia-Uria J. et al.: Malig-

nant prolactinoma with multiple bone and pulmonary

metastases. Case report. J. Neurosurg. 2004, 101

(1 Suppl.), 116.

31. Liu J.K., Couldwell W.T.: Contemporary management

of prolactinomas. Neurosurg. Focus 2004, 16, 1.

32. Mah P.M., Webster J.: Hyperprolactinemia: etiology,

diagnosis, and management. Semin. Reprod. Med.

2002, 20, 365.

33. Minniti G., Esposito V., Piccirilli M. et al.: Diagno-

sis and management of pituitary tumours in the eld-

erly: a review based on personal experience and evi-

dence of literature. Eur. J. Endocrinol. 2005, 153, 723.

34. Molitch M.E.: Diagnosis and treatment of prola-

ctinomas. Adv. Intern. Med. 1999, 45, 117.

35. Molitch M.E.: Disorders of prolactin secretion.

Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2001, 30, 585.

36. Molitch M.E.: Pituitary tumors and pregnancy. Growth

Horm. IGF Res. 2003, 13 (Suppl. A), S38.

37. Molitch M.E.: Pharmacological resistance in

prolactinoma patients. Pituitary 2005, 8, 43.

38. Molitch M.E.: Prolactin-secreting tumors: what's

new? Expert Rev. Anticancer Ther. 2006, 6 (Suppl.

9), S29.

39. Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R.: Cur-

rent management of prolactinomas. J. Neurooncol.

2001, 54, 139.

40. Olafsdottir A., Schlechte J.: Management of resist-

ant prolactinomas. Nat. Clin. Pract. Endocrinol.

Metab. 2006, 2, 552.

41. Pickett C.A.: Diagnosis and management of pituitary

tumors: recent advances. Prim. Care. 2003, 30, 765.

42. Pickett C.A.: Update on the medical management

of pituitary adenomas. Curr. Neurol. Neurosci. Rep.

2005, 5, 178.

43. Popadic A., Witzmann A., Buchfelder M. et al.:

Malignant prolactinoma: case report and review of

the literature. Surg. Neurol. 1999, 51, 47.

44. Randeva H.S., Davis M., Prelevic G.M.: Prola-

ctinoma and pregnancy. BJOG 2000, 107, 1064.

45. Sadideen H., Swaminathan R.: Macroprolactin:

what is it and what is its importance? Int. J. Clin. Pract.

2006, 60, 447.

46. Schlechte J.A.: Prolactinoma. New Engl. J. Med.

2003, 349, 2035.

47. Simard M.F.: Pituitary tumor endocrinopathies and

their endocrine evaluation. Neurosurg. Clin. N. Am.

2003, 14, 41.

48. Vance M.L.: Medical treatment of functional pituitary

tumors. Neurosurg. Clin. N. Am. 2003, 14, 81.

49. Vance M.L.: Treatment of patients with a pituitary

adenoma: one clinician's experience. Neurosurg.

Focus 2004, 16, E1.

50. Verhelst J., Abs R.: Hyperprolactinemia: pathophysi-

ology and management. Treat. Endocrinol. 2003, 2, 23.

51. Webster J.: Clinical management of prolactinomas.

Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.

1999, 13, 395.

52. Wilson C.B.: Surgical management of pituitary

tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 2381.

53. Zgliczyñski W.: Guzy przysadki. [W:] Choroby

wewnêtrzne (red. Szczeklik A), Medycyna Prakty-

czna, Kraków 2005, 1021-1032.