Kliniczne aspekty

przeszczepiania narz

ą

dów

Klinika Immunologii,

Reumatologii i Alergii

Marcin Kurowski

Historia transplantologii

1902 Alexis Carrel opracowuje metod

ę

szycia naczy

ń

1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa

1905 przeszczep rogówki

1918 wprowadzenie transfuzji krwi

1954 Murray i Hume w Bostonie, przeszczepiaj

ą

nerk

ę

od

bli

ź

niaka

1962 Hamberger i Terasaki typowanie tkankowe

1963 Pierwszy przeszczep w

ą

troby w Denver, USA

1966 Kussmeyer i Nielson, crossmatch

1967 Christiaan Barnard przeszczepia serce

1969 Pierwszy przesczep serce wykonany w Polsce – Jan Moll

1970 powszechne wprowadzenie typowania antygenów HLA

1978 Cyklosporyna I faza bada

ń

klinicznych, typowanie

HLA-DR

1993 Mykofenolat mofetilu

Rodzaje przeszczepów

Autologiczny – w obr

ę

bie tej samej osoby

Allogeniczny – pomi

ę

dzy dwiema osobami

ró

ż

nymi genetycznie, ale w obr

ę

bie tego

samego gatunku

Izogeniczny – pomi

ę

dzy osobami o takim

samym genomie

Ksenogeniczny – pomi

ę

dzy gatunkami

Rodzaje przeszczepów – c.d.

Ortotopowy – w to samo miejsce

Heterotopowy w inne miejsce

Przeszczepy od zmarłych

Serce/Płuca

Zastawki serca
Nerki
W

ą

troba

Rogówka
Trzustka
Jelito cienkie
Ko

ś

ci

Skóra

Przeszczepy od

ż

ywych

Nerka
Płat w

ą

troby

Jelito cienkie
Skóra
Szpik

Dawca domino

Osoba, która po otrzymaniu przeszczepów jest wstanie

odda

ć

własny organ do przeszczepienia dla innego

chorego np. Osoba z chorob

ą

płuc, która otrzymuje

płuca i serce mo

ż

e odda

ć

swoje serce innej osobie.

Antygeny transplantacyjne

Wi

ę

ksze

HLA klasy I

HLA klasy II

Mniejsze

Typu „Klasy I”

HLA E, F, G

Typu „Klasy II”

DMA/DMB, niezb

ę

dne do wprowadzenia peptydu do HLA

klasy II

Typu „ Klasy III”

Białka dopełniacza C2, C4 i Bf

21-OH hydroksylaza

TNF alpha i beta

Antygeny transplantacyjne c.d.

Inne

Białka TAP 1 and 2 transportuj

ą

ce peptydy do

HLA-I

Białko Hsp70 odpowiedzialne za proces zwijania i
degradacji zdenaturowanych białek

LMP 2, LMP 7 – składniki proteasomu bior

ą

ce

udział w degradacji enzymatycznej białek

CD1 – prezentuje TCR lipidy i glikolipidy

Dowody na to,

ż

e odrzucanie

przeszczepu jest mediowane

immunologicznie

Odrzucanie przeszczepu

Nadostre

Przyspieszone

Ostre

Przewlekłe

Dlaczego przeszczep mo

ż

e by

ć

odrzucony?

Limfocyt T biorcy rozpoznaje antygeny HLA
klasy I i II dawcy na powierzchni komórek
prezentuj

ą

cych antygen dawcy

– nadostre/ostre odrzucanie przeszczepu

HLA dawcy mog

ą

by

ć

tak

ż

e prezentowane na

powierzchni antygenów HLA biorcy przez
komórki APC biorcy – przewlekłe odrzucanie
przeszczepu

Downloaded from: StudentConsult (on 19 June 2006 03:41 PM)

© 2005 Elsevier

Przyspieszone odrzucanie przeszczepu

Dni

Aktywacja swoistych limfocytów T

Ostre odrzucanie przeszczepu

Dni – tygodnie - miesi

ą

ce

Pierwotna aktywacja limfocytów T przez
komórki dendrytyczne przeszczepu

DTH – indukcja nacieku makrofagów

Naciek z komórek jednoj

ą

drowych

PMN

NK

Limfocyty T i B

Przewlekłe odrzucanie przeszczepu

Miesi

ą

ce lata

Wyst

ę

puje u wszystkich pacjentów po

przeszczepach narz

ą

dowych bez immunosupresji

Mechanizm nie jest jasny:

Przeciwciała

Kompleksy immunologiczne

Powolna aktywacja odpowiedzi komórkowej

DTH?

Mechanizmy nieimmunologiczne

Graft versus Host Disease (GVHD)

Choroba przeszczep przeciwko

gospodarzowi

Reakcja układu immunologicznego dawcy znajduj

ą

cego

si

ę

w przeszczepie przeciwko komórkom biorcy –

objawy wywołane przez alleoreaktywne limfocyty T
obecne w przeszczepionym szpiku



efekt

cytotoksyczny

Mo

ż

e wyst

ą

pi

ć

we wszystkich przeszczepach

Wyst

ę

puje u około 70% biorców allogenicznego

przeszczepu szpiku

Wyst

ę

puje tak

ż

e u biorców allogenicznego przeszczepu

szpiku od HLA-zgodnych dawców spokrewnionych
[niezgodno

ść

w zakresie słabych antygenów MHC]

GVHD – ocena ryzyka

Missmatch HLA

Niespokrewniony dawca

Starszy wiek dawcy i biorcy

Ci

ąż

a lub transfuzje u dawcy [allosensytyzacja]

Przeszczep od kobiety do m

ęż

czyzny

Objawy toksyczno

ś

ci procedury przeszczepu

Nieskuteczne zapobieganie GVHD – brak
immunosuspresji

GVHD

Ostra

Do 100 dni od

przeszczepu, pojawia
si

ę

u ponad połowy

biorców

Przewlekła
20-30% po
transplantacji szpiku

gł. czynnik ryzyka:
przebyta ostra GVHD

Klinicznie przypomina

chorob

ę

z autoagresji

GVHD - klinika

Skóra

Lichenoid rash

mucolisis / Epidermal necrosis [TEN]

Zespół sucho

ś

ci

Przewód pokarmowy

Uszkodzenie w

ą

troby

Zaburzenia motoryki przełyku

IBD

Bronchiolitis obliterans

Polymyositis

Nawracaj

ą

ce infekcje

Utrata masy ciała

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narz

ą

dów

posiadaj

ą

cych naczynia

Nerka

Locus A, B, DR [DR>B>A] low resolution

PRA

Grupa krwi, badania wirusologiczne

Cross-match

A. Lange 2000

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narz

ą

dów

posiadaj

ą

cych naczynia

Serce

Grupa krwi, badania wirusologiczne

Czas zimnego niedokrwienia 4 h

DR>B>A

Cross-match

A. Lange 2000

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narz

ą

dów

posiadaj

ą

cych naczynia

W

ą

troba

Grupa krwi

Zgodno

ść

w HLA nie ma wi

ę

kszego znaczenia

Trzustka

Grupa krwi

DR

A. Lange 2000

Cross-match

Wykrywa przeciwciała biorcy skierowane
przeciwko antygenom HLA dawcy

Komórki dawcy in vitro ulegaj

ą

lizie po

dodaniu surowicy biorcy w obecno

ś

ci

dopełniacza

Nie pozwala na zró

ż

nicowanie przeciwciał

anty-HLA I i II ani IgG od IgM

Metody typowania HLA

Serologiczne test mikrocytotoksyczny

Molekularne

PCR SSP

PCR SSO

sekwencjonowanie

Leki indukuj

ą

ce immunosupresj

ę

Leki podtrzymuj

ą

ce

immunosupresj

ę

Immunosupresja

Proksymalna (zahamowa

ć

swoist

ą

odpowied

ź

immunologiczn

ą

):

Usuni

ę

cie T/CD3-cells (ATG, OKT3)

Zapobiec rozpoznaniu antygenów przeszczepu przez
TCR (Dobór)

Zapobieganie kostymulacji – wywoływanie tolerancji
(CTLA4Ab)

Dystalna (zahamowa

ć

nieswoist

ą

odpowied

ź

immunologiczn

ą

):

zahamowa

ć

wytwarzanie IL-2 (CyA, FK506)

zahamowa

ć

działanie IL-2 (Rapamycin)

zahamowa

ć

proliferacj

ę

limfocytów T (Imuran,

Mycophenolate)

zahamowa

ć

zapalenie (Corticosteriods)

Działania uboczne przewlekłej
immunosupresji

Infekcje zagra

ż

aj

ą

ce

ż

yciu

Nowotwory

Immunosupresja w wi

ę

kszym stopniu dotyczy

odporno

ś

ci pierwotnej ni

ż

wtórnej

Klasy leków immunosupresyjnych

Glikokortykosteroidy

Antymetabolity

Inhibitory kalcyneuryny

Przeciwciała antylimfocytarne

Inhibitory receptorów dla cytokin