Kliniczne aspekty
przeszczepiania narz
ą
dów
Klinika Immunologii,
Reumatologii i Alergii
Marcin Kurowski
Kliniczne aspekty
przeszczepiania narz
ą
dów
Klinika Immunologii,
Reumatologii i Alergii
Marcin Kurowski
Historia transplantologii
1902 Alexis Carrel opracowuje metod
ę
szycia naczy
ń
1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa
1905 przeszczep rogówki
1918 wprowadzenie transfuzji krwi
1954 Murray i Hume w Bostonie, przeszczepiaj
ą
nerk
ę
od
bli
ź
niaka
1962 Hamberger i Terasaki typowanie tkankowe
1963 Pierwszy przeszczep w
ą
troby w Denver, USA
1966 Kussmeyer i Nielson, crossmatch
1967 Christiaan Barnard przeszczepia serce
1969 Pierwszy przesczep serce wykonany w Polsce – Jan Moll
1970 powszechne wprowadzenie typowania antygenów HLA
1978 Cyklosporyna I faza bada
ń
klinicznych, typowanie
HLA-DR
1993 Mykofenolat mofetilu
Rodzaje przeszczepów
Autologiczny – w obr
ę
bie tej samej osoby
Allogeniczny – pomi
ę
dzy dwiema osobami
ró
Ŝ
nymi genetycznie, ale w obr
ę
bie tego
samego gatunku
Izogeniczny – pomi
ę
dzy osobami o takim
samym genomie
Ksenogeniczny – pomi
ę
dzy gatunkami
Rodzaje przeszczepów – c.d.
Ortotopowy – w to samo miejsce
Heterotopowy w inne miejsce
Przeszczepy od zmarłych
Serce/Płuca
Zastawki serca
Nerki
W
ą
troba
Rogówka
Trzustka
Jelito cienkie
Ko
ś
ci
Skóra
Przeszczepy od
Ŝ
ywych
Nerka
Płat w
ą
troby
Jelito cienkie
Skóra
Szpik
Dawca domino
Osoba, która po otrzymaniu przeszczepów jest wstanie
odda
ć
własny organ do przeszczepienia dla innego
chorego np. Osoba z chorob
ą
płuc, która otrzymuje
płuca i serce mo
Ŝ
e odda
ć
swoje serce innej osobie.
Antygeny transplantacyjne
Wi
ę
ksze
HLA klasy I
HLA klasy II
Mniejsze
Typu „Klasy I”
HLA E, F, G
Typu „Klasy II”
DMA/DMB, niezb
ę
dne do wprowadzenia peptydu do HLA
klasy II
Typu „ Klasy III”
Białka dopełniacza C2, C4 i Bf
21-OH hydroksylaza
TNF alpha i beta
Antygeny transplantacyjne c.d.
Inne
Białka TAP 1 and 2 transportuj
ą
ce peptydy do
HLA-I
Białko Hsp70 odpowiedzialne za proces zwijania i
degradacji zdenaturowanych białek
LMP 2, LMP 7 – składniki proteasomu bior
ą
ce
udział w degradacji enzymatycznej białek
CD1 – prezentuje TCR lipidy i glikolipidy
Dowody na to,
Ŝ
e odrzucanie
przeszczepu jest mediowane
immunologicznie
Odrzucanie przeszczepu
Nadostre
Przyspieszone
Ostre
Przewlekłe
Dlaczego przeszczep mo
Ŝ
e by
ć
odrzucony?
Limfocyt T biorcy rozpoznaje antygeny HLA
klasy I i II dawcy na powierzchni komórek
prezentuj
ą
cych antygen dawcy
– nadostre/ostre odrzucanie przeszczepu
HLA dawcy mog
ą
by
ć
tak
Ŝ
e prezentowane na
powierzchni antygenów HLA biorcy przez
komórki APC biorcy – przewlekłe odrzucanie
przeszczepu
Downloaded from: StudentConsult (on 19 June 2006 03:41 PM)
© 2005 Elsevier
Przyspieszone odrzucanie przeszczepu
Dni
Aktywacja swoistych limfocytów T
Ostre odrzucanie przeszczepu
Dni – tygodnie - miesi
ą
ce
Pierwotna aktywacja limfocytów T przez
komórki dendrytyczne przeszczepu
DTH – indukcja nacieku makrofagów
Naciek z komórek jednoj
ą
drowych
PMN
NK
Limfocyty T i B
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu
Miesi
ą
ce lata
Wyst
ę
puje u wszystkich pacjentów po
przeszczepach narz
ą
dowych bez immunosupresji
Mechanizm nie jest jasny:
Przeciwciała
Kompleksy immunologiczne
Powolna aktywacja odpowiedzi komórkowej
DTH?
Mechanizmy nieimmunologiczne
Graft versus Host Disease (GVHD)
Choroba przeszczep przeciwko
gospodarzowi
Reakcja układu immunologicznego dawcy znajduj
ą
cego
si
ę
w przeszczepie przeciwko komórkom biorcy –
objawy wywołane przez alleoreaktywne limfocyty T
obecne w przeszczepionym szpiku
efekt
cytotoksyczny
Mo
Ŝ
e wyst
ą
pi
ć
we wszystkich przeszczepach
Wyst
ę
puje u około 70% biorców allogenicznego
przeszczepu szpiku
Wyst
ę
puje tak
Ŝ
e u biorców allogenicznego przeszczepu
szpiku od HLA-zgodnych dawców spokrewnionych
[niezgodno
ść
w zakresie słabych antygenów MHC]
GVHD – ocena ryzyka
Missmatch HLA
Niespokrewniony dawca
Starszy wiek dawcy i biorcy
Ci
ąŜ
a lub transfuzje u dawcy [allosensytyzacja]
Przeszczep od kobiety do m
ęŜ
czyzny
Objawy toksyczno
ś
ci procedury przeszczepu
Nieskuteczne zapobieganie GVHD – brak
immunosuspresji
GVHD
Ostra
Do 100 dni od
przeszczepu, pojawia
si
ę
u ponad połowy
biorców
Przewlekła
20-30% po
transplantacji szpiku
gł. czynnik ryzyka:
przebyta ostra GVHD
Klinicznie przypomina
chorob
ę
z autoagresji
GVHD - klinika
Skóra
Lichenoid rash
mucolisis / Epidermal necrosis [TEN]
Zespół sucho
ś
ci
Przewód pokarmowy
Uszkodzenie w
ą
troby
Zaburzenia motoryki przełyku
IBD
Bronchiolitis obliterans
Polymyositis
Nawracaj
ą
ce infekcje
Utrata masy ciała
Dobór dawca-biorca przy
przeszczepach narz
ą
dów
posiadaj
ą
cych naczynia
Nerka
Locus A, B, DR [DR>B>A] low resolution
PRA
Grupa krwi, badania wirusologiczne
Cross-match
A. Lange 2000
Dobór dawca-biorca przy
przeszczepach narz
ą
dów
posiadaj
ą
cych naczynia
Serce
Grupa krwi, badania wirusologiczne
Czas zimnego niedokrwienia 4 h
DR>B>A
Cross-match
A. Lange 2000
Dobór dawca-biorca przy
przeszczepach narz
ą
dów
posiadaj
ą
cych naczynia
W
ą
troba
Grupa krwi
Zgodno
ść
w HLA nie ma wi
ę
kszego znaczenia
Trzustka
Grupa krwi
DR
A. Lange 2000
Cross-match
Wykrywa przeciwciała biorcy skierowane
przeciwko antygenom HLA dawcy
Komórki dawcy in vitro ulegaj
ą
lizie po
dodaniu surowicy biorcy w obecno
ś
ci
dopełniacza
Nie pozwala na zró
Ŝ
nicowanie przeciwciał
anty-HLA I i II ani IgG od IgM
Metody typowania HLA
Serologiczne test mikrocytotoksyczny
Molekularne
PCR SSP
PCR SSO
sekwencjonowanie
Leki indukuj
ą
ce immunosupresj
ę
Leki podtrzymuj
ą
ce
immunosupresj
ę
Immunosupresja
Proksymalna (zahamowa
ć
swoist
ą
odpowied
ź
immunologiczn
ą
):
Usuni
ę
cie T/CD3-cells (ATG, OKT3)
Zapobiec rozpoznaniu antygenów przeszczepu przez
TCR (Dobór)
Zapobieganie kostymulacji – wywoływanie tolerancji
(CTLA4Ab)
Dystalna (zahamowa
ć
nieswoist
ą
odpowied
ź
immunologiczn
ą
):
zahamowa
ć
wytwarzanie IL-2 (CyA, FK506)
zahamowa
ć
działanie IL-2 (Rapamycin)
zahamowa
ć
proliferacj
ę
limfocytów T (Imuran,
Mycophenolate)
zahamowa
ć
zapalenie (Corticosteriods)
Działania uboczne przewlekłej
immunosupresji
Infekcje zagra
Ŝ
aj
ą
ce
Ŝ
yciu
Nowotwory
Immunosupresja w wi
ę
kszym stopniu dotyczy
odporno
ś
ci pierwotnej ni
Ŝ
wtórnej
Klasy leków immunosupresyjnych
Glikokortykosteroidy
Antymetabolity
Inhibitory kalcyneuryny
Przeciwciała antylimfocytarne
Inhibitory receptorów dla cytokin