Nie ten winowajca?

aukowcy od dawna podejrzewali, ˝e
to gigantyczne konglomeraty poskle-
janych i poplàtanych ∏aƒcuchów bia∏-

kowych, odkryte przez Aloisa Alzheimera
jeszcze w 1907 roku, najprawdopodobniej
zabijajà neurony. Jednak ostatnio niektórzy
badacze upatrujà winnego choroby Alzhei-
mera w znacznie mniejszych formach bia-
∏ek. Nazwali je ADDL i wykazali, ˝e wià˝àc
si´ z neuronami i zaburzajàc przewodnic-
two sygna∏ów, upoÊledzajà pami´ç. Rozpo-
cz´li te˝ nawet poszukiwania przeciwcia∏,
które mog∏yby je niszczyç i tym samym zapo-
biegaç wystàpieniu choroby, a mo˝e tak˝e
leczyç jà w poczàtkowej fazie.

Odkrycie bia∏ka ADDL wyjaÊnia ewidentne

sprzecznoÊci w dotychczasowej teorii rozwo-
ju choroby Alzheimera. Wed∏ug tej teorii frag-
menty bia∏ka prekursora beta-amyloidu, któ-
re jest normalnie produkowane w neuronach,
agregujà do postaci lepkich, nierozpuszczal-
nych blaszek o niszczycielskich w∏aÊciwoÊ-
ciach. Jednak blaszki amyloidu znajdowane
sà w mózgu niemal ka˝dego starszego cz∏o-
wieka, a tylko nieliczni zapadajà na chorob´
Alzheimera. Ma∏o tego – u chorych cz´sto
znajduje si´ stosunkowo niewielkà liczb´ bla-
szek. Dotychczasowa teoria przewidywa∏a
zatem tak˝e drugà przyczyn´ – bia∏ko tau.
Nieprawid∏owa plàtanina ∏aƒcuchów tau poja-
wia si´ w neuronach synchronicznie z rozpa-
dem systemu mikrotubul, które jak szkielet
podtrzymujà cia∏o komórki i transportujà sub-
stancje od˝ywcze. Plàtanina bia∏ka tau lepiej
koreluje z wyst´powaniem choroby, ale poja-
wia si´ póêno – a to sugeruje, ˝e jest jej skut-
kiem, a nie przyczynà.

W 1994 roku Caleb E. Finch, neurogeron-

tolog z University of Southern California,
usi∏owa∏ odtworzyç blaszki amyloidu labo-
ratoryjnie. W tym celu do roztworu fragmen-
tów bia∏ka prekursora beta-amyloidu do-
dawa∏ klusteryn´, substancj´ produkowanà
w wàtrobie i znajdowanà w mózgach ludzi
zmar∏ych na chorob´ Alzheimera. Klustery-
na nie powodowa∏a jednak wytworzenia bla-
szek amyloidu, natomiast powsta∏y roztwór
zdecydowanie upoÊledza∏ zdolnoÊç neuro-
nów do przewodzenia sygna∏ów.

Finch podzieli∏ si´ swymi obserwacjami z

Grantem A. Krafftem i Williamem L. Klei-
nem, wspó∏pracownikami z Northwestern
University, którzy postanowili wyjaÊniç, co
znajduje si´ w roztworze. Za pomocà mikro-

skopu si∏ atomowych uzyskali niezwyk∏e ob-
razy globularnych czàsteczek, jakich nigdy
dotàd nie widziano. „Wyglàda∏y jak kulki do
gry – wspomina Krafft. – Okaza∏o si´, ˝e za-
wiera∏y tylko po kilka fragmentów bia∏ka pre-
kursora beta-amyloidu, podczas gdy d∏ugie
w∏ókna amyloidu majà ich tysiàce, a nawet
miliony”. Trzej badacze postanowili nazwaç
te kuleczki w skrócie ADDL (amyloid deri-
ved diffusible ligand – amyloidopochodny
ligand dyfundujàcy). Czàsteczka wywodzi si´
od bia∏ka prekursora beta-amyloidu, dyfun-
duje do tkanek mózgu, zamiast agregowaç
w nierozpuszczalne blaszki, i jest ligandem,
gdy˝ wià˝e si´ do receptorów na neuronach.

Klein uzyska∏ przeciwcia∏o, które pokaza-

∏o, jak czàsteczki ADDL wià˝à si´ do den-
drytów w hipokampie, zaburzajàc sygnali-
zacj´ niezb´dnà do powstania pami´ci
krótkotrwa∏ej. Latem 2003 roku Klein, Krafft,
Finch i ich wspó∏pracownicy znaleêli ogrom-
ne iloÊci ADDL w mózgach zmar∏ych na cho-
rob´ Alzheimera, podczas gdy w mózgach
zmar∏ych z innych powodów czàsteczki
ADDL praktycznie nie wyst´powa∏y. Co wi´-
cej, badacze wykazali, ˝e mysie neurony w
hodowli wznawia∏y prawid∏owà czynnoÊç
po usuni´ciu ADDL ze Êrodowiska.

Wed∏ug Kraffta narzucajàcym si´ sposo-

bem leczenia choroby Alzheimera jest usuwa-

GONG i inni, 2003 PNAS

pano

rama

ALZHEIMER ATAKUJE?

Toksyczne bia∏ka,

zwane ADDL (˝ó∏te kropki), przy∏àczajà si´
do ludzkiego neuronu. Zaburzajàc przep∏yw
sygna∏ów mi´dzy neuronami, mogà
powodowaç k∏opoty z pami´cià.

Od niedawna to globularne bia∏ko
ADDL, a nie blaszki amyloidu
obwinia si´ o wywo∏ywanie
choroby Alzheimera. Dennis
J. Selkoe z Harvard University,
wspó∏twórca eksperymentalnych
szczepionek i innych metod
usuwania blaszek amyloidu, te˝
sàdzi, ˝e bia∏ka ADDL sà bardziej
prawdopodobnà przyczynà
degeneracji synaps. Uwa˝a
jednak, ˝e koncepcja ta
nie tyle zast´puje, ile uzupe∏nia
konwencjonalny opis choroby:
„My, zwolennicy amyloidu,
uwa˝amy, ˝e koncepcja bia∏ek
ADDL udoskonali∏a
teori´ amyloidowà. To tylko
ewolucja poglàdu o przyczynowej
roli amyloidu”.
Badacze bia∏ka tau, innej
przypuszczalnej przyczyny
choroby Alzheimera, równie˝
zaakceptowali koncepcj´ bia∏ek
ADDL, poniewa˝ mogà one
wyjaÊniç zagadk´ powstawania
splotów tau. „MyÊl´, ˝e tau
odgrywa istotnà rol´ w rozwoju
choroby – utrzymuje biolog
molekularny Lester J. Binder
z Northwestern University
– ale jakaÊ postaç amyloidu
zapewne jest wyzwalaczem.
Tà postacià mo˝e byç
bia∏ko ADDL”.

AMYLOID I TAU