Leki stosowane w chorobach neurodegeneracyjnych

Choroby

neurodegeneracyjne

• Mechanizmy śmierci neuronalnej
• Ischemiczne uszkodzenie mózgu
• Choroba Alzheimera
• Choroba Parkinsona
• Choroba Huntingtona
• Neurodegeneracja wywołana

przez priony

Choroby

neurodegenaracyjne

• Mechanizmy śmierci neuronalnej

– Nekroza

• Wywołana ostrym uszkodzeniem komórki
• Komórki podlegające nekrozie wywołują

reakcję zapalną

• Dochodzi do obrzęku komórki, uszkodzenia

błony komórkowej, napływu jonów wapnia,
wakuolizacji i lizy komórek

– Apoptoza

• Programowana śmierć komórki

Choroby

neurodegeneracyjne

• W przebiegu chorób neurodegeneracyjnych

dochodzi zarówno do apoptozy jak i nekrozy

(Bredesen i wsp.)

• Potencjalne leki neuroprotekcyjne mogą działać na oba

te procesy

• Farmakologiczne oddziaływanie na proces apoptozy jest

obecnie na etapie badań doświadczalnych

• Obecnie stosowane leki wpływają na proces

nekrozy i farmakologiczne

kompensowanie ubytku komórek

Choroby

neurodegeneracyjne

• Procesy apoptozy i nekrozy wywoływane

są zjawiskami ekscytotoksyczności i

stresu oksydacyjnego

• Ekscytotoksyczność to zjawisko

polegające na toksycznym działaniu

neuroprzekaźników pobudzających

(zjawisko opisane dla glutaminianu-

główny neuroprzekaźnik pobudzający w

układzie nerwowym)

Ekscytotoksyczność

• Towarzyszy przede wszystkim aktywacji

receptorów NMDA

• Zjawisko to jest efektem długotrwałego wzrostu

wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia

• Do wystąpienia zjawiska ekscytotoksyczności

dochodzi zarówno w przypadku patologii takich

jak niedokrwienie mózgu (dochodzi do

nadmiernego wydzielania glutaminianu), jak i po

zadziałaniu czynników zewnętrznych (podanie

kwasu kainowego)

Ekscytotoksyczność

• Zwiększenie stężenia

wewnątrzkomórkowego wapnia powoduje

obumieranie komórek wywołane:

– Aktywacją proteaz

– Tworzeniem wolnych rodników

– Peroksydacji lipidów

• W warunkach fizjologicznych aktywne są różne

mechanizmy chroniące neurony przed

obumieraniem, z których najważniejsze są systemy

transportu wapnia, czynność mitochondriów i

produkcja antyoksydantów

Eksytotoksyczność

• Wywołana działaniem chemicznych

czynników środowiskowych uważana
jest za jedną z przyczyn
chorób neurodegenaracyjnych

• Do środków przeciwdziałających

procesowi ekscytotoksyczności
zaliczamy

– blokery kanałów wapniowych
– antyoksydanty

Stres oksydacyjny

• Jest wynikiem nadmiernej produkcji

wolnych rodników tlenowych lub
hydroksylowych

– Powstają one jako produkt uboczny fosforylacji

oksydacyjnej (tylko w określonych warunkach!
np.: niedotlenienia), która jest głównym
źródłem energii dla centralnego układu
nerwowego

– Mogą powstawać również jako produkt

uboczny syntezy tlenku azotu oraz kwasu
arachidonowego

Ischemiczne uszkodzenie

mózgu

• Jest trzecią pod względem częstości

przyczyną śmierci w Europie i USA (po

chorobach serca i nowotworach)

• Najczęstsza przyczyna inwalidztwa w

krajach wysoko rozwiniętych

• Niedokrwienie zapoczątkowuje kaskadę

zdarzeń neuronalnych

doprowadzających do:

– Obrzęku
– Zmian zapalnych

Ischemiczne uszkodzenie

mózgu

• Ekscytotoksyczność wywołana przez

glutaminian odgrywa podstawową rolę
w niedokrwieniu mózgu

• Ischemia wywołuje depolaryzację

neuronów i uwolnienie dużej ilości
glutaminianu

• Dochodzi do akumulacji jonów Ca

(częściowo w wyniku działania
glutaminianu na receptory NMDA)

Ischemiczne uszkodzenie

mózgu

• W badaniach na modelach zwierzęcych

stwierdzono iż substancje blokujące receptory

NMDA lub kanały kontrolowane przez te

receptory blokują napływ jonów wapnia i

obumieranie komórek wywołane

niedokrwieniem mózgu

• Obecnie w praktyce klinicznej nie stosuje

się leków działających na poziomie

mechanizmu ekscytotoksyczności

• Prowadzone są badania doświadczalne nad

lekami hamującymi uwalnianie glutaminianu

– Pochodne adenozyny, lobeluzol

Choroba

Alzheimera

• Najczęstsza przyczyna otępienia u

pacjentów powyżej 65 roku życia

• Populacje pacjentów z chorobą Alzheimera

szacuje się na 30 mln ludności świata, w

Polsce zdiagnozowana jest u 200 tysięcy

osób

• Częstość choroby wzrasta z wiekiem

– 1% w populacji osób poniżej 65 rż

– 14% u osób powyżej 65 rż

– 40% u osób powyżej 80 rż

Choroba Azheimera

• Etiologia choroby jest nieznana
• Głównym zjawiskiem patologicznym

jest występowanie blaszek
amyloidowych i splotów
neurowłókienkowych oraz ubytek
neuronów

– Szczególnie neuronów cholinergicznych

w przodomózgowiu

Choroba Alzheimera

• Blaszki amyloidowe składają się z fragmentów Aβ

(łańcuchy β amyloidu) białka prekursorowego

amyloidu (APP), prawidłowego składnika błony

komórki nerwowej; przyczyna nadmiernego

powstawania Aβ nie jest znana

– Badania wskazują na neurotoksyczne działanie

blaszek Aβ

• Sploty neurowłókienkowe (białko tau) są

agregatami złożonymi z wysoce ufosforylowanych

białek neuronalnych

–

Nie jest znany ich związek z procesami

neurodegeneracji

Choroba Alzheimera

• Istnieją 2 główne postaci choroby

Alzheimera:

– postać rodzinna (FAD - ang. Familial

Alzheimer's Disease, ok. 15% przypadków)

– postać sporadyczna (SAD - ang. Sporadic

Alzheimer's Disease, ok. 85% przypadków)

• Każda z nich może mieć jedną z 2 odmian:

– postać wczesna (EOAD, początek przed 65 r.ż.)
– postać późna (LOAD, początek po 65 r.ż.)

Choroba Alzheimera

• Objawy kliniczne

– zaburzenia pamięci

• Upośledzenie pamięci krótkotrwałej przy relatywnie

prawidłowo funkcjonującej pamięci zdarzeń odległych

– zmiany nastroju

– zaburzenia funkcji poznawczych

– zaburzenia osobowości i zachowania

– charakterystyczne dla większości otępień

• agnozja

– nieumiejętność rozpoznawania przedmiotów,

szczególnie jeżeli chory ma podać nazwę przedmiotu,

w odpowiedzi na pytanie zadane z zaskoczenia

• afazja

– zaburzenia mowy

• apraksja –

zaburzenia czynności ruchowych od

prostych do złożonych np. ubieranie, kąpanie

Choroba Alzheimera

• Leczenie

– Opiera się na objawowym leczeniu

zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych

– Do praktyki klinicznej nie wprowadzono

do tej pory leków które zatrzymywałyby

czy też spowalniały postęp choroby

– Dwie główne grupy stosowanych leków

• Leki podnoszące poziom acetylocholiny
• Leki zmniejszające pobudzenie układu

glutaminergicznego

Choroba Alzheimera-

leczenie

• Leki podnoszące poziom acetylocholiny

– Inhibitory acetylocholinoesterazy

• Donepezil
• Riwastygmina
• Galantamina
• Takryna

• Leki zmniejszające pobudzenie układu

glutaminergicznego (

teoria

ekscytotoksyczności

– Antagoniści receptorów NMDA

• Memantyna

Choroba Alzheimera-

leczenie

• Inne leki stosowane w terapii:

– Leki poprawiające mózgowy przepływ krwi

• Dihydroergotoksyna

– W przypadku występowania objawów

psychopatologicznych

• Neuroleptyki

– Leki nootropowe (piracetam, aniracetam)

-poprawiające funkcje poznawcze, nie są

zalecane gdyż nasilają działanie glutaminianu

• Duże znaczenie ma postępowanie

niefarmakologiczne

– Edukacja

– Zapewnienie wsparcia psychologicznego

Choroba Parkinsona

• James Parkinson
• W 1817 r jako

pierwszy opisał
objawy drżączki
poraźnej, z uwagi
na wkład w
badania nad
chorobą, nazwana
jego imieniem

Choroba Parkinsona

• Choroba neurodegeneracyjna której istotę stanowi

zanik neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej
i degeneracja zakończeń nerwowych w
prążkowiu

• Objawy kliniczne choroby pojawiają się gdy stężenie

dopaminy w prążkowiu obniży się do 20-40% wartości
występujących w grupie kontrolnej osób zdrowych

• Etiologia choroby Parkinsona jest nieznana

– U większości pacjentów nie udaje się wskazać czynnika

etiologicznego

– U części pacjentów objawy kliniczne pojawiają się po

przebyciu zapalenia tkanki mózgowej, udaru niedokrwiennego

– Objawy zespołu pakinsonowskiego występują u pacjentów

przyjmujących neuroleptyki (zwłaszcza typowe)

Choroba Parkinsona

• Objawy prodromalne

(poprzedzające rozwój
pełnoobjawowej postaci choroby)

– Sztywność osobowości
– Depresja
– Zaparcia
– Zapalenie łojotokowe skóry
– Skargi na parestezje kończyn
– Dyskretne zaburzenia węchowe

Choroba Parkinsona

• Objawy kliniczne

–

Trzy główne objawy kliniczne

• Drżenie spoczynkowe

– Rozpoczynające się od dłoni (ruch kręcenia pigułek,

liczenia pieniędzy)

– Drżenie ma tendencje do zanikania podczas

wykonywania ruchów zamiarowych

• Sztywność mięśniowa

– Odczuwana jako opór przy wykonywaniu biernych

ruchów kończyn

• Zubożenie ruchowe (hipokinezja)

– Wynikające w części ze sztywności mięśniowej, w

części z inercji ośrodków ruchowych, trudność w
rozpoczęcia i zatrzymania wykonywanej
czynności ruchowej

Choroba Parkinsona

• Inne objawy kliniczne, pojawiające

się wraz z postępem choroby:

– Niestabilność postawy

• propulsja (tendencja do padania do przodu)
• retropulsja (tendencja do padania ku tyłowi)
• lateropulsja (tendencja do padania w bok)

– Objawy wegetatywne

• ślinotok
• łojotok
• napadowe pocenie się

– Przodopochylenie tułowia (spowodowane znacznie wzmożonym

napięciem mięśniowym)

– Niewyraźna, cicha mowa, dyzartria
– Trudności w połykaniu (rzadko)

Choroba Parkinsona-

leczenie

• Leki które zastępują dopaminę

• Lewodopa!

• Leki które działają tak jak dopamina

• Agoniści receptora dopaminowego

• Bromokryptyna, pergolid, lizuryd

• Inhibitory MAO-B (hamują rozkład

dopaminy)

• Selegilina

• Leki zwiększające uwalnianie dopaminy

• Amantadyna

• Antagoniści acetylocholiny

• Benzatropina

Choroba Parkinsona

• Lewodopa

– Lek pierwszego rzutu w leczeniu

choroby Parkinsona!

– Stosowana łącznie z obwodowym

inhibitorem dekarboksylazy (karbidopa,
benzaserazyd)

• Hamuje przekształcanie lewodopy w dopaminę
• Zapobiega obwodowym skutkom niepożądanym

dopaminy

• Nie przenika bariery krew-mózg dzięki czemu

lewodopa ulega konwersji do dopaminy w OUN

Choroba Parkinsona

• Lewodopa

– Po zoptymalizowaniu dawki u około

80% pacjentów występuje poprawa

• Głównie w zakresie sztywności i hipokinezji

– U około 20% pacjentów powrót do

pełnej sprawności

– U pacjentów stosujących lewodopę

rozwija się tolerancja leku
(skuteczność leku maleje mimo
optymalnych dawek)

Choroba Parkinsona

• Lewodopa-działania niepożądane

– Nagłe napady sztywności (trwające od

kilku minut do kilku godzin)

• Tak zwane stany włączenia-wyłączenia (on-

off effect)

• Przykład stanu włączenia-wyłączenia

– Pacjent nie jest w stanie wstać z krzesła, na

którym przed chwilą samodzielnie usiadł

• Uważa się że napady on-off są wynikiem

zmniejszenia stężenia dopaminy (stąd
poprawa po zastosowaniu inhibitora COMT*
np. entakapon -hamuje rozkład lewodopy)

COMT-katecholo-O-metylotransferaza

Choroba Parkinsona

• Lewodopa-działania niepożądane

– Ruchy mimowolne mięśni twarzy, kończyn

(dyskinezja)

– Nudności, jadłowstręt

• Celem ich eliminacji stosuje się domperidon

(antagonista dopaminowy działający obwodowo)

– Objawy psychotyczne charakterystyczne dla

schizofrenii

• Jako efekt zwiększonej aktywności dopaminy w

mózgowiu

Choroba Parkinsona-

leczenie

• Antagoniści acetylocholiny

– Do czasu wprowadzenia do praktyki klinicznej

lewodopy podstawowa grupa stosowana w terapii
choroby Parkinsona

– Cholinergiczne receptory muskarynowe

wywierają w prążkowiu działanie
pobudzające przeciwne do działania dopaminy,
ponadto działają hamująco na zakończenia
neuronów dopaminergicznych

– Obecnie stosowane głównie u Pacjentów którzy

wcześniej leczeni byli neuroleptykami z uwagi na
choroby współistniejące (lewodopa znosi ich działanie)

Choroba Parkinsona

• Eksperymentalne metody

leczenia :

• leczenie operacyjne – stereotaktyczne

uszkadzanie gałki bladej (pallidotomia),
jądra niskowzgórzowego
(subtalamotomia) lub jąder wzgórza
(talamotomia)

• głęboka stymulacja mózgu:

wszczepienie elektrostymulatora

Choroba Huntingtona

• Choroba o podłożu genetycznym (mutacja w genie

HD kodującym białko huntingtinę; dziedziczona
autosomalnie dominująco)

• W Polsce występuje z częstością 1:15 000 osób
• Polega na postępującej neurodegeneracji mózgu
• Należy do grupy chorób określanych mianem

„powtórek CAG” (CAG-repeat)

– Obecność powyżej 50 tripletów CAG powoduje syntezę białka

z dużą liczbą (50 i więcej) kolejnych reszt kwasu
glutaminowego

– Białko huntingtina wchodzi w reakcję z różnymi białkami

regulacyjnymi, w tym z jedną z kaspaz biorących udział w
zjawisku ekscytotoksyczności i apoptozy

Choroba Huntingtona

• Białko huntingtina produkowane przez

zmutowany gen HD

– Odpowiada za postępującą utratę komórek nerwowych

w korze mózgu i prążkowiu, co doprowadza do
postępującej demencji i nagle pojawiających się ruchów
mimowolnych

– W badaniach autopsyjnych tkanki mózgowej osób chorych

stwierdzono prawidłowe lub zwiększone stężenie
dopaminy, natomiast o 75% obniżona jest aktywność
dekarboksylazy glutaminowej, enzymu odpowiedzialnego
za syntezę GABA;

uważa się że osłabienie hamowania

GABA-ergicznego w prążkowiu odpowiada za
zwiększoną aktywność dopaminergiczną

Choroba Huntingtona

• Objawy kliniczne

– ruchy mimowolne (ruchy pląsawicze)

• szybkie, obszerne ruchy kończyn, grymasy twarzy,

karykaturalnie naśladujące ruchy dowolne

– drżenia mięśni
– zmniejszenie napięcia mięśni (w postaci

młodzieńczej napięcie mięśni jest wzmożone)

– zaburzenia umysłowe, otępienie, postępujące

zaburzenia pamięci

– zmiany osobowości, depresja

Choroba Huntingtona

• Leczenie

– Antagoniści dopaminy (neuroleptyki)

•

chlorpromazyna

(najczęściej stosowana)

– Agoniści GABA

•

baklofen

– Leki te pozwalają łagodzić objawy,

natomiast nie mają wpływu na przebieg
naturalny choroby

– Dotąd w praktyce klinicznej nie są

dostępne żadne leki modyfikujące
przebieg choroby

Neurodegeneracja

wywołana przez priony

• Priony

– Białkopodobny czynnik infekcyjny, występuje

zarówno u ludzi jak i zwierząt

• Priony wywołują tak zwaną encefalopatię

gąbczastą

– Z uwagi na pojawienie się wakuoli w

chorobowo zmienionej tkance nerwowej

• U zwierząt: wołowa postać choroby (BSE)

– Wołowa encefalopatia gąbczasta (BSE) może

przenosić się na człowieka drogą pokarmową

Neurodegeneracja

wywołana przez priony

• U ludzi występują dwie postaci

neurodegeneracji wywołanej przez priony

– Choroba Creutzfelda-Jakoba

(istnieją dwie

postaci: związana ze spożywaniem
zakażonego mięsa wołowego -BSE u bydła-
oraz postać niezwiązana z BSE)

– Choroba kuru

•

Jej występowanie ograniczone dla populacji
plamienia kanibali żyjącego w Papui Nowej Gwinei

•

Bardzo szybko dochodzi do otępienia i utraty
koordynacji ruchowej

Neurodegeneracja

wywołana przez priony

• Istotą chorób z tej grupy jest nagromadzenie

w tkance nerwowej nietypowych
postaci białek (prionów) w postaci struktur
włókienkowych

• Fizjologicznie w wielu komórkach organizmu

dochodzi do ekspresji białek prionowych (o
innej konformacji w porównaniu do prionów
infekcyjnych); brak ekspresji proniów w
hodowlach doświadczalnych (badania na
gryzoniach) powodowały tylk

niewielkie

odchylenia od normy