McKinlay, Marceau. Lancet

2000;356:757-761

Wydzielanie insuliny



Stała hiperglikemia

Insulinooporność



Zaburzenia wydzielania insuliny

Cukrzyca

objawowa

Cukrzyca

zaawanso-

wana

Czynniki
środowis-
kowe: brak
ruchu, złe
odżywianie

Predyspo-

zycje

genetyczne

Glukotoksyczność



Wpływ na wczesną fazę
wydzielania insuliny

Zwiększona komórkowa
oporność na insulinę

Hiperinsulinemia



Hiperglikemia poposiłkowa

Stan przed-

cukrzycowy

Patogeneza cukrzycy typu 2

McKinlay, Marceau. Lancet

2000;356:757-761

wg H.U.J anka, 1992

Stan przedcukrzycowy

Hiperglikemia

Wrażliwość na
insulinę

I nsulinemia

Glikemia

Mikroangiopatia

Makroangiopatia

Rozwój cukrzycy typu 2

Zaburzenia pierwszej fazy wydzielania

insuliny w cukrzycy typu 2

Davies MJ, Medycyna Metaboliczna 1998; II; 3.

45
40
35
30
25
20
15
10

5
0

0

5

10

20

30

40

Zdrowi

Cukrzyca typu 2

Insulinemia
(pmol/l)

Czas (minuty)

Cukrzyca typu 2 a makroangiopatia

Insulinooporność
Hiperinsulinemia

Otyłość

UTG

Makroangiopatia cukrzycowa

Proinsulina

Zaburzenia

fibrynolizy

PAI - 1

Mikroalbuminuria

Dysfunkcje

endothelium

Zaburzenia

g. lipidowej

Hiperurikemia

Nadciśnienie

tętnicze

Hyperglikemia

Trzustka

Trzustka

W

W

ą

ą

troba

troba

Mięśnie

 Produkcji glukozy

w wątrobie

 Poboru

glukozy

Insulino-
oporność

=

postępująca niewydolność
wydzielania insuliny

Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy

Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy

DECODE Study Group, Lancet 1999;354:617-621

Pacjenci z PPG>200 mg/ dl umierają 2x

częściej nawet przy niskich wartościach FPG

0

0,5

1

1,5

2

2,5

< 110

110-125 126-139

140 >

< 140

140-199

200 >

Glikemia na czczo (mg/dl)

R

y

zy

ko

w

zg

lę

d

n

e

Glikemia 2 h po
posiłku (mg/dl)

DECODE Study Group,13 ośrodków europejskich, 25 000 osób > 30 rż.

Intensywne leczenie

a śmiertelność w zawale serca

Malmberg et al. 1997: (DIGAMI Study)

0.2

0

Ś

m

ie

rt

e

ln

o

ś

ć

Czas (lata)

Kontrola

0

Wlew insulina
+ glukoza

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.1

1

2

3

4

5

314
306

232
248

187
202

116
128

58
50

14
13

Kontrola
Insulina

Liczba pacjentów:

Intensywne, wieloczynnikowe

leczenie cukrzycy

Intensywne, wieloczynnikowe

leczenie cukrzycy

•

Leczenie hipoglikemizujące umożliwiające
uzyskanie „prawie-normoglikemii”

•

Osiągnięcie „prawie-normoinsulinemii”

•

Uzyskanie i utrzymanie ciśnienia tętniczego
w zakresie normy (< 130/80 mm Hg) za
pomocą leków o działaniu kardio- i
wazoprotekcyjnym

•

Uzyskanie normolipidemii

•

Normalizacja zaburzeń układu krzepnięcia i
fibrynolizy

Kryteria wyrównania

gospodarki węglowodanowej

HbA

1c

%

Glikemia na czczo mg/dl (mmol/l)

w osoczu żylnym

Glikemia na czczo – podczas samokontroli
mg/dl (mmol/l)

Glikemia po posiłku – podczas samokontroli
mg/dl (mmol/l)

 6,1*

 110 ( 6,1)

70-90 (3,9–5,0)

70-135 (3,9–7,5)

Kryteria wyrównania
gospodarki lipidowej

Stężenie cholesterolu całkowitego
mg/dl (mmol/l)

Stężenie cholesterolu LDL

mg/dl (mmol/l)

Stężenie cholesterolu HDL
mg/dl (mmol/l)

Stężenie triglicerydów
mg/dl (mmol/l)

* dla kobiet wyższy o 10 mg/dl (0,275 mmol/l)

< 175 (< 4,5)

< 100 (< 2,6)

> 40 (> 1,1)*

<150

Kryteria wyrównania ciśnienia

tętniczego

RR skurczowe (mmHg)

RR rozkurczowe (mmHg)

* Ciśnienie > 115/75 mmHg łączy się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Ciśnienie można obniżać do granic dobrej tolerancji.

<13

0

<80

Główne założenia związane

z wyznaczaniem docelowych wartości

glikemii:

Dla każdego pacjenta należy indywidualnie określać
docelowe wartości glikemii.

Niektórzy chorzy wymagają szczególnej uwagi
(dzieci, kobiety ciężarne i osoby w wieku podeszłym).

U chorych charakteryzujących się ciężkimi lub licznymi
epizodami hipoglikemii może być wskazane przyjęcie
mniej rygorystycznych docelowych wartości glikemii.

Dalsze zmniejszanie ryzyka powikłań jest możliwe przy
utrzymaniu bardziej rygorystycznej kontroli glikemii

Leczenie hiperglikemii powinno

uwzględniać dwa podstawowe

patomechanizmy, stanowiące

podłoże cukrzycy typu 2

jakimi są:

insulinooporność i zaburzenia

wydzielania insuliny.

Przewaga insulinooporności

Otyłość (BMI  30).

Otyłość brzuszna (obwód talii
M>102 cm; K>88 cm).

Wzrost insulinemii podstawowej.

Wzrost wskaźnika insulinooporności

(HOMA-IR > 5 pkt – scores)

insulinemia na czczo (j/ml) x glikemia na czczo (mmol/l)

22,5

HOMA-IR =

Przewaga zaburzenia

wydzielania insuliny

Prawidłowa masa ciała lub umiarkowana
nadwaga
(BMI 25-29,9 kg/m

2

).

Bez otyłości brzusznej.

Insulinemia podstawowa prawidłowa.

Wskaźnik insulinooporności prawidłowy
(HOMA-IR  5 pkt – scores)

insulinemia na czczo (j/ml) x glikemia na czczo (mmol/l)

22,5

HOMA-IR =



Brak przyrostu masy
ciała

1



Niski odsetek wtórnej
nieskuteczności

2



Niskie ryzyko
hipoglikemii

1

1. Palmer KJ. et al. Drugs. 1993; 46(1): 92-125

2. Harrower ADB et al. Diabetes Research. 1990;

13: 19-21

Przywrócenie wczesnego

szczytu wydzielania

insuliny

Głównym objawem niepożądanym pochodnych
sulfonylomocznika jest hipoglikemia.

Około 20% chorych leczonych pochodnymi
sulfonylomocznika w Wielkiej Brytanii zgłaszało
co najmniej jeden epizod objawowej hipoglikemii
w ciągu 6 miesięcy.

Hipoglikemia po niektórych pochodnych
sulfonylomocznika może być groźna szczególnie
w wieku podeszłym.

Textbook of Diabetes Blackwell 1998, Vol 1; 38.1

Pochodne

sulfonylomocznika

• pogorszenie wzroku
• uszkodzenie nerek
• nadciśnienie tętnicze
• amputacje kończyn
dolnych

37 %

22 %

39 %

13 %

UKPDS Lancet 1998, 352,
837

50 % chorych ze świeżo wykrytą
cukrzycą t 2 ma późne powikłania:

Garber Med. Clin. North Am.
1998

u ok. 50 % pacjentów z cukrzycą t 2
- choroba niedokrwienna serca

Fizjologiczne wydzielanie insuliny

Farmakoterapia w cukrzycy t2

1. Zwiększające sekrecję insuliny

• glinidy
• pochodne sulfonylomocznika

2. Zmniejszające insulinooporność

• tiazolidendiony
• metformina

3. Zmniejszające wchłanianie glukozy
z pp

• akarboza

Pochodne sulfonylomocznika

Gliclazid

Glipizid

Glimepirid

Glinidy

Repaglinid

Mitiglinid

Nateglinid

International J ournal for Postgraduate Training in Medicine, 2000;10:6-18

Zasady stopniowania leczenia

Chory na cukrzycę typu 2

Monoterapia lekiem doustnym

Optymalizacja stylu życia

Leczenie insuliną (monoterapia)

lub w połączeniu z lekami

doustnymi

Leczenie skojarzone lekami

doustnymi

European Diabetes P olicy Group 1998-1999: Guidelines for Diabetes Care

Farmakoterapia cukrzycy typu 2



J akie stosować leki?

–

Metformina

–

Stymulujące wydzielanie insuliny



Pochodne sulfonylomocznika



Repaglinid

–

Inhibitory α-glukozydazy

–

Tiazolidinediony i pokrewni agoniści PPAR-γ

Wchłanianie

węglowodanów w

przewodzie pokarmowym

Hiper-

glikemia

Wątrobowa

produkcja glukozy

Wydzielanie

insuliny

Obwodowy wychwyt

glukozy

Met-

formina

Glita-

zony

Met-

formina

SM

Gli-

nidy

Akar-

boza

Punkty uchwytu doustnych leków

przeciwcukrzycowych

European Diabetes Policy Group 1998-1999: Guidelines for Diabetes Care

Doustne leki przeciwcukrzycowe



Metformina

–

Udokumentowana skuteczność u otyłych

–

Obniża stężenie LDL-C

–

U części pacjentów objawy uboczne ze
strony przewodu pokarmowego

–

Przeciwwskazania



Niewydolność nerek (monitorować funkcję nerek
co najmniej 1 raz do roku)



J awna klinicznie choroba wątroby

European Diabetes Policy Group 1998-1999: Guidelines for Diabetes Care

Doustne leki przeciwcukrzycowe



Pochodne sulfonylomocznika

–

Dobrze udokumentowana skuteczność

–

Pacjent musi mieć zachowaną funkcję
komórek β

–

Główny problem: hipoglikemia

–

Przeciwskazane w ciąży

wg E uropean Diabetes Policy Group 1998-1999: G uidelines for Diabetes Care

Doustne leki przeciwcukrzycowe



Glinidy

–

Mniejsze ryzyko niedocukrzeń

–

Poprawiają kontrolę glikemii poposiłkowej



Inhibitory α-glukozydazy

–

Skutecznie kontrolują glikemię poposiłkową

–

U części pacjentów objawy uboczne ze
strony przewodu pokarmowego (stopniowe
zwiększanie dawki poprawia tolerancję leku)

European Diabetes Policy Group 1998-1999: Guidelines for Diabetes Care

Doustne leki przeciwcukrzycowe



Agoniści PPAR-γ

–

Efektywnie obniżają glikemię i triglicerydy

–

Przeciwwskazane przy jakiejkolwiek

chorobie wątroby w wywiadzie

–

Obrzęki

G.Slama, Int J Clin P ract, 2000; Suppl. 112: 9-13

Ograniczanie poposiłkowej

hiperglikemii



Dietetyczne



ograniczenie ilości węglowodanów na posiłek i ich
rozdzielenie na kilka posiłków



dieta bogata w błonnik



pokarmy o niskim wskaźniku glikemicznym



Farmakologiczne

–

specyficzne



inhibitor α-glukozydazy, glinidy, analog insulinowy,
insulina wziewna, GLP-1 (?), amylina

–

niespecyficzne



sulfonylomocznik, metformina, tiazolidinediony (glitazony),
insuliny długodziałające

Wydzielanie insuliny



Stała hiperglikemia

Insulinooporność



Zaburzenia wydzielania insuliny

Hiperinsulinemia



Wpływ na wczesną fazę
wydzielania insuliny

Zwiększona komórkowa
oporność na insulinę

Glukotoksyczność



Hiperglikemia poposiłkowa

Patogeneza cukrzycy typu 2:

możliwości terapeutyczne

Akarboza

Glinidy

Metformina

Glitazony

Pochodne SM

Glinidy

Insulina

Możliwości kojarzenia leków doustnych przeciwcukrzycowych

Kojarzenie celowe

Sulfonylomocznik + Metformina
Sulfonylomocznik + Glitazon
Sulfonylomocznik + Inhibitor alfa-glukozydazy

Glinid +

Metformina

Glinid +

Glitazon

Glinid +

Inhibitor alfa-glukozydazy

Kojarzenie dopuszczalne

Metformina + Glitazon
Metformina + Inhibitor alfa-glukozydazy

Kojarzenie błędne

Sulfonylomocznik + Glinid
Sulfonylomoczniki

ze sobą

Z Stratton et al. BMJ . 2000;321:405-412.

Sk

or

yg

ow

an

a

cz

ęs

to

ść

n

a

1

00

0

os

ob

o

-l

at

(

%

)

Im niższa

Im niższa

glikemia

glikemia

,

,

tym niższe ryzyko powikłań

tym niższe ryzyko powikłań

•

UKPDS 35 (n=3642)

Uaktualnione średnie stężenie HbA

1c

(%)

0

40

80

120

160

6

5

60

7

8

9

10

11

100

140

20

Kryteria późnej nieskuteczności

•

HbA1c > 7.0 %

• brak wzrostu peptydu C po stymulacji

• maksymalne dawki pochodnych SM w

skojarzeniu z metforminą

Insulinoterapia

• skojarzona: 0,2 - 0,3 j/kg masy ciała

monoterapia:

• insulina 2 x dz

• insulina 3 x dz

• intensywna

insulinoterapia

insulina o przedłużonym

działaniu

krótkodziałające

- Humalog, Novorapid

• glikemię poposiłkową

długodziałające

- Glargine

• 24 h

• lepsza kontrola glikemii niż na insulinie
NPH

• hipoglikemi

- insulina detemir

Analogi insuliny

International J ournal for Postgraduate Training in Medicine, 2000;10:6-18

Cele leczenia cukrzycy typu 2



Zapewnienie normalnej długości i jakości życia



Zapobieganie powikłaniom



Dla każdego chorego należy ustalić indywidualne cele

leczenia w zależności od

–

wieku

–

poziomu edukacji

–

chorób współistniejących

• Obniżenie HbA

1

c o ok. 1%

Badania:

wykazały, że intensywne leczenie

zmniejsza częstość mikroangiopatii o ok.

60 %

Insulinoterapia

DCCT (USA)
UKPDS (ANGLIA)
Steno (Dania)

Korelacja

Korelacja

HbA

HbA

1c

1c

i średniej dobowej glikemii

i średniej dobowej glikemii

HbA

1c

mg/dl

mmol/l

6

135

7,5

7

170

9,5

8

205

11,5

9

240

13,5

10

275

15,5

11

310

17,5

12

345

19,5

Rohlfing C.L et al. Defining the relationship between plasma glucose and HbA

1c

:

analysis
of glucose profiles and HbA

1c

in DCCT. Diabetes Care 2002; 25: 275 - 278

Leczenie cukrzycy typu 2

Alberti et al. 1994

Dieta, wysiłek fizyczny

Dieta

niskokaloryczna,

niskotłuszczowa

Wprowadź

metforminę

lub akarbozę

lub pochodną SU

Nasilone objawy cukrzycy

Rozpocznij leczenie

kombinacją dwóch

leków doustnych

Rozpocznij leczenie

kombinacją lek doustny

+ insulina NPH

Rozpocznij

substytucję

insulinową gotową

mieszanką

(najczęściej 30/70)

Cele nie osiągnięte

Cele nie osiągnięte

Cele nie osiągnięte

Cele nie osiągnięte

Cele nie osiągnięte

Insulinoterapia gdy zawodzą

leki doustne

Pacjenci leczeni

maksymalnymi

dawkami leków

doustnych

HbA1c > 7%

Insulinoterapia

≥ >200

> = 126

cukrzyca

140-

199

100-125

UTG

< 140

< 100

prawidłowe

Na czczo Po 2 h

Nowe kryteria rozpoznania cukrzycy

– glukoza w osoczu

Krótkodziałająca

początek pik

trwanie

Actrapid
Humulin R

< 0,5 h 0,5-3h 3-8h

Gensulin R

Pośrednie działanie
Insulatard
Humulin N

1-2,0 h 4-6 h 8-12 h

Gensulin N

Czas działania insulin

Insuliny

krótkodziałające

Humalog

Insulina

Novorapid

• Początek działania

15‘

15-30‘

• Szczyt działania 40-60‘

1 – 3 godz.

• Czas działania

3 – 5 godz.

5-7 godz.

• Dawkowanie przed posiłkiem

30‘przed

posiłkiem

• Hipoglikemie

↓

↓↓

Insulinoterapia w cukrzycy

typu 2

• Skojarzona 0,2 – 0,3 j/kg masy ciała insuliny

długodziałającej lub analog o 22.00 lub rano

• Monoterapia:
• -2x dziennie mieszanki

•

- 2 x dziennie mieszanki+ obiad

krótkodziałająca
- intensywna insulinoterapia:
osoby młode
ciąża
dodatkowe choroby

Przyczyny hipoglikemii

• Błędy w odżywianiu się ( zbyt mały

posiłek, nie spożycie posiłku)

• Nieprawidłowe leczenie (zbyt duża

dawka insuliny lub leków doustnych)

• Zbyt duży wysiłek fizyczny (spożycie

dodatkowego posiłku lub podanie
mniejszej dawki insuliny)

HIPOGLIKEMIA

HIPOGLIKEMIA

Istotna bariera intensywnego leczenia

Istotna bariera intensywnego leczenia

cukrzycy typu 2

cukrzycy typu 2

Objawy ze strony
ośrodkowego układu nerwowego

Objawy ze strony
układu współczulnego

Objawy kardiologiczne

(niedokrwienie mięśnia sercowego, zab.
rytmu serca, ostry inc. sercowo-naczyniowy)

Słabo nasilone i nietypowe
objawy w wieku podeszłym

(neuropatia autonomiczna)

Brak objawów

RÓŻNE

OBLICZA

RÓŻNE

OBLICZA

Na podstawie Pickup C., Williams G., „Textbook of
Diabetes” 2002.
Desouza C. i wsp. Diabetes Care 2003: 26: 1485-
1489.
* u pacjentów ze współistniejącymi chorobami
układu sercowo-naczyniowego.

UKPDS Study Group (33), Lancet 1998: 352: 837-853.

Cryer E. Davis S.N. Diabetes Care 2003: 26 (6): 1902-1912.

Zapobieganie hipoglikemii

Edukacja
• Objawy ostrzegawcze hipoglikemii
• Dostosowanie do wysiłku fizycznego
• Samokontrola np. przed jazdą

samochodem

• Modyfikacja celów kontroli

cukrzycy, glikemii i HbA1c

Zalecenia dotyczące opieki

Edukacja

Dieta

HbA

1C

Cholesterol

LDL

HDL

Indywid.

Indywid.

2 x w roku

1 x w roku

1 x w roku

1 x w roku

Wiedza i
motywacja

Prawidłowa
masa

< 6,1 %

< 175 mg/dl

< 100 mg/dl

> 40 mg/dl

Zalecenia dotyczące opieki

Triglicerydy

Kreatynina

Albuminuria

Ciśnienie t.

Bad. dna oka

1 x w roku

1 x w roku

1 x w roku

każda wizyta

1 x w roku

< 150 mg/dl

< 1 mg/dl

< 30 mg/d

< 130/80 mm
Hg

zapob.
retinopatii

Zalecenia dotyczące opieki

EKG spoczyn.

EKG wysiłkowe

B. doppler.

B. neurologicz.

Test neuropatii
autonom.

B. stóp

1 x w roku

1 x 2 lata

1 x 2 lata

1 - 2 x w roku

1 x na 1 - 2 l.

każda wizyta

Zapobieganie
incydentom serco.

wczesne rozp. ch.

wieńco.

zapobieganie amputacji

zapob. zesp stopy c.

Rozpoznanie i
zapobieganie
incydentom sercowym

zapobieganie z.s.c.

Leczenie wieloczynnikowe

- normoglikemia

- normolipidemia

- normotensja

- zapobieganie tendencji „prozakrzepowej”

- aktywny udział chorych w procesie leczenia