Chłoniaki nieziarnicze

Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób Wewnętrznych

AM Warszawa

Chłoniaki złośliwe

tzw. niehodgkinowskie

LYMPHOMA MALIGNUM

Non-Hodgkin Lymphoma

ETIOLOGIA:

zaburzenia genetyczne
wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV,
bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi
zaburzenia odporności wrodzone i nabyte
(AIDS, immunosupresja)
czynniki środowiskowe

Wzrost zachorowań na
chłoniaki złośliwe:

1) NHL o wysokim stopniu
złośliwości
2) Chłoniaki pozawęzłowe

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW

( WHO)

CHŁONIAKI Z KOMÓREK
PREKURSOROWYCH B
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE
CHŁONIAKI Z KOMÓREK
PREKURSOROWYCH T
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

Z OBWODOWYCH KOMÓREK B

B - komórkowa przewlekła białaczka

limfocytowa
Białaczka prolimfocytowa
Chłoniak limfocytowy z małych komórek
Chłoniak limfoplazmocytoidalny
Immunocytoma
Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy
Białaczka włochatokomórkowa

Chłoniak strefy płaszcza

Chłoniak grudkowy



Stopień 1, 0 – 5 centroblastów w p.w.



Stopień 2, 6 -15 centroblastów w p.w.



Stopień 3, > 15 centroblastów w p.w.

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

Z OBWODOWYCH KOMÓREK B

postać skórna z grudek chłonnych
chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B



chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B
tkanki limfatycznej związanej z błoną
śluzową ( MALT )



chłoniaki strefy brzeżnej węzłowe ( z lub

bez komórek monocytoidnych B )

Klasyfikacja chłoniaków

złośliwych z obwodowych

komórek B



Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy
z komórek B

Chłoniak rozlany z dużych komórek
B



śródpiersiowy ( grasiczy )



wewnątrznaczyniowy



pierwotny wysiękowy

Chłoniaki złośliwe z

obwodowych komórek B

Chłoniak Burkitta/ białaczka z
komórek

Burkitta

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK

Białaczka prolimfocytowa z komórek T

Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów
- typ T komórkowy
Białaczka złośliwa z komórek NK
Chłoniak / białaczka dorosłych
Chłoniaki skórne



ziarniniak grzybiasty



zespół Sezary’ego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK

Chłoniak z obwodowych komórek T

niesprecyzowany
Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z

komórek T

Chłoniak podskórny typu panniculitis

Chłoniak angioimmunoblastyczny z

komórek T
Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T

typu nosowego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK



Chłoniak anaplastyczny z dużych
komórek T/null, pierwotnie
uogólniony



Chłoniak związany z enteropatią

Ustalenie rozpoznania chłoniaka

nieziarniczego opieramy na:

1.

Badaniu histologicznym

2.

Fenotypie komórek
nowotworowych

3.

Genotypie komórek
nowotworowych

4.

Przebiegu klinicznym

Fenotyp komórek

nowotworowych

PBL:

CD 19+,CD 5+, CD23+,

CD 10-

Chłoniak strefy płaszcza:

CD19+CD5+,

CD23-,CD10-

Chłoniak grudkowy:

CD19+, CD23+,

CD10+,

CD5-

Chłoniak strefy brzeżnej:

CD19+,

CD23- CD10-, CD5-

Genotyp komórek

nowotworowych

PBL

: + 12

Chłoniak strefy płaszcza

:t (11;14)

Chłoniak grudkowy

; t(14;18),białko

bcl+

Przebieg kliniczny

Chłoniak strefy płaszcza

- z

obwodowych, dojrzałych komórek B:
przebieg kliniczny progresywny
mediana przeżycia 3 lata, <30%
chorych przeżywa 5 lat

Chłoniak anaplastyczny T komórkowy

:

bardzo dobra odpowiedź na leczenie
>70% chorych przeżywa 5 lat

Klasyfikacja stadium zaawansowania

klinicznego chłoniaków złośliwych

wg Ann Arbor

stadium charakterystyka

I

Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone

zajęcie pojedynczego narządu lub miejsca
pozalimfatycznego ( I E )

II

Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych
tylko po jednej stronie przepony lub zlokalizowane

zajęcie miejsca pozalimfatycznego z objęciem jednej
lub więcej okolic węzłów chłonnych ( II E )

III

Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony,
może towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego
( III E )

IV

Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej

narządów pozalimfatycznych

A

Bez objawów ogólnych

B

Objawy ogólne

Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny

Wiek chorego
Stadium zaawansowania
Liczba miejsc pozawęzłowych
Stan ogólny chorego
LDH

Chłoniaki MALT

Chłoniak żołądka: czynnik infekcyjny- Helicobacter

pylorii; t(11;18)(q21;q21)-22% lub t(1;14);

(p22;q32)-gen BCL10-3%
Chłoniak płuca: t(11;18)(q21;q21)-42% lub t(1;14)-

7%
Chłoniak jelita: Campylobacter jejuni; t(11;18)

(q21;q21) -15% lub t(11;14)-13%
Chłoniak oczodołu :Chlamydia psitaci, t(3;14)

(p14;q32)-20% lub t(14;18)(q32;q21)-13%
Chłoniak skóry: Borrelia burgdorferi, t(14;18)-14%

lub t(3;14)-10%
Chłoniak ślinianki: autoimmunizacja? t(14;18)-5%
Chłoniak tarczycy: autoimmunizacja? T(3;14)-50%

Chłoniaki MALT-leczenie

Helicobacter pylori: omeprazol

20mg+claritromycine 500mg 2x

dziennie+ amoxicillin 1000mg 2x dz.

przez 14 dni
Chlamydia psitacci: doxycycline 100mg/3

tygodnie
Borellia burgdorferi: doxycycline 100mg

lub amoxicillin/3 tyg.
Campylobacter jejuni: erythromycin lub

fluorochinolone

Chłoniak żołądka typu

MALT-leczenie

Leczenie eradykacyjne: omeprazol,

antybiotykoterapia>50% remisji

chłoniaka(niski stopień zaawansowania

klinicznego)

t(11;18)(q21;q21)-18-24%

przypadków-

oporność na eradykację

H.pylorii i leki alkilujące; wrażliwość na

rituximab

PCR po eradykacji H.pylorii: monoklonalne

komórki B mogą przetrwać( w badaniu

hist.pat.remisja całkowita)

Chłoniak rozlany z dużej

komórki B(DLBCL)

Typ: germinal center B-cells(GCB):
CD10+(-), Bcl 6+(-), MUM1-
EFS(5lat):
63%, OS(5lat):76%
Typ: activated B-cell like(ABC):
CD10-, Bcl 6-, MUM1+- EFS(5 lat)-
36%, OS(5lat)-34%

Chłoniak anaplastyczny

układowy(ALCLs)

Chłoniak t(2;5)(p23;q35), ekspresja
anaplastic lymhoma kinase(ALK) +;
komórki CD4+; mediana wieku<30lat;
M>K; OS(5 lat)65-90%
ALCL ALK(-), komórki CD4+, mediana
wieku >50r.ż., M=K, )OS(5lat)30-40%
Pierwotny skórny ALCL, ALK(-), komórki
CD4+, mediana wieku>50 r. ż. M>K,
OS>90%

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu

bardzo agresywnym (ALL, LL)

1)

Indukcja remisji

antybiotyk antracyklinowy
(Farmorubicin) + Vincristine

1 x w tygodniu i.v. 4 x

Encorton

1 mg /kg .c.c. p.o. 1 - 28

dzień

L-asparaginase

od 13 dnia

chemioterapii (8 iniekcji )

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu bardzo

agresywnym (ALL, LL)

2) Leczenie konsolidujące

(poindukcyjne)

Methotrexate,Arabinozyd cytozyny-
duże dawki
Cyclophosphamide, Etoposide

Profilaktyka lub leczenie zajęcia O.U.N.

(dokanałowe podawanie Ara-C, Mtx),
napromienianie O.U.N.

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu bardzo

agresywnym (ALL, LL)

Decyzja

leczenie podtrzymujące

auto-

PBSCT

allo-PBSCT

Postępowanie u chorych

na chłoniaka /białaczkę

Burkitta

Chemioterapia wysokodawkowa
Stosowanie cytostatyków dokanałowe
Rituximab(86% chorych ma ekspresję

CD20 na > 20% komórek)
Od 2002r. Zmniejszone dawki

Mtx(1,5m2); u osób >55r.ż.-Mtx-

500mg/2.
CR+PR-96%

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu agresywnym

(o dużym stopniu złośliwości)

1) Chemioterapia skojarzona
a) chemioterapia klasyczna
-

CHOP

- R-CHOP „złoty standard”,CHOEP

b) chemioterapia II i III generacji

np.

ProMACECytaBOM

Program chemioterapii wg schematu
CHOP

Vincristine 1.4 mg/ m

2

(max 2 mg , po 60 r.ż. 1

mg) i.v.

1 dzień
Adriamycin 50 mg/m

2

i.v.

1

dzień
Cyclophosphamide 750 mg/m

2

i.v.

1

dzień
Prednisone 100mg p.o.

1-5 dzień

Powtarzać co 28 dni

Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for
limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Annals of
Internal Medicine. 107(1):25-30, 1987 Jul.

Program chemioterapii według schematu
ProMACECytaBOM

Cyclophosphamide 650 mg/m

2

i.v. 1 dzień

Adriamycine 25 mg/m

2

i.v. 1 dzień

Etoposide

120 mg/m

2

i.v. 1 dzień

Prednisone 60 mg/m

2

p.o. 1 -14 dnia

Vincristine

2 mg (1 mg) i.v. 8 dzień

Bleomycin

5 mg/m

2

i.v. 8 dzień

Cytarabine

300 mg/m

2

i.v. 8 dzień

Methotrexate 120 mg/m

2

i.v. 8 dzień

24 godz po Metotreksacie - Leucovorin 25 mg/m

2

p.o. co 6

godzin, łącznie 4 dawki

Fisher RI. Longo DL. DeVita VT Jr. Hubbard SM. Miller TP. Young

RC Long-term follow-up of ProMACE-CytaBOM in non-Hodgkin's

lymphomas. [Review] [11 refs] Annals of Oncology. 2 Suppl
1:33-5, 1991 Jan. 91255024

Program chemioterapii wg schematu
CHOEP

Vincristine 1.4 mg/ m

2

(max 2 mg , po 60 r.ż. 1

mg) i.v.

1 dzień
Adriamycin

50 mg/m

2

i.v. 1

dzień
Cyclophosphamide

750 mg/m

2

i.v.

1 dzień
Prednisone

100mg p.o. 1-5 dzień

Etoposide 100mg/m2 i.v. 1-
5 dzień

Powtarzać co 28 dni

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu agresywnym

(o dużym stopniu złośliwości)

c)zwiększone dawki cytostatyków
- skrócenie czasu między kolejnymi cyklami

chemioterapii
np.

CHOP

co 14 dni lub 21 dni

z dodatkowym podanie czynnika wzrostu

- zwiększenie dawek cytostatyków

np.

CHOP

ze zwiększoną dawką

cyklofosfamidu (4-6g/m2) + wspomaganie

autotransplantacją komórek krwiotwórczych

Postępowanie z chorymi

na DLBCL

R-CHOP (8x)
RC-istotnie częstsze niż po CHOP

Rola ekspresji Bcl-2 w

DLBCL

Gorsza odpowiedź na
chemioterapię, sterydoterapię,
radioterapię u chorych z
nadekspresją Bcl-2
Krótszy czas wolny od choroby
Krótszy czas przeżycia całkowity

Leki obniżające ekspresję

Bcl-2

RITUXIMAB:

indukuje apoptozę(także w

przypadkach z nadekspresją Bcl-2)

działanie antyapoptotyczne przez

wpływ na IL-10 i Bcl-2

nasila działanie cytotoksyczne i

apoptotyczne cytostatyków: cisplatiny,

fludarabiny, vinblastiny, doxorubiciny

Overall survival

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

Bcl-2 protein not expressed

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Bcl-2 protein expressed

N Mounier et al. Blood 2003: 4279

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu

agresywnym

(o dużym stopniu złośliwości)

d)

auto- lub allotransplantacja

komórek

krwiotwórczych po

uzyskaniu remisji

e)

przeciwciała monoklonalne

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Oporność pierwotna
Oporność wtórna
Nawrót wczesny
Nawrót póżny

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Chemioterapia lekami, które nie były

stosowane w schematach wcześniejszych linii

leczenia
Chemioterapia wysokodawkowa z

przeszczepianiem komórek krwiotwórczych:

-autotransplantacja

-

allotransplantacja(„konwencjanalna”, RIC)
Immunochemioterapia
Radioterapia(najczęściej jako leczenie

uzupełniające)

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Chłoniak rozlany z dużej komórki B(DLBCL)-
najczęściej występujący typ chłoniaka(30-
40% wszystkich chłoniaków)
Leczenie I rzutu(schematy zawierające
antracykliny, np. CHOP)~50% jest opornych
na leczenie lub ma nawrót choroby po CR

Choroba

oporna

lub

nawrotowa

: możliwość

uzyskania remisji u ponad połowy chorych

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

1)

Obserwacja

2)

Chemioterapia

a)

monoterapia:

Chlorambucyl

8 - 10mg/m2 p.o. 1- 7 dni

+/-

Prednisone

1 mg/kg c.c. p.o. 1 - 7 dni

2-CdA (cladribine)

0,12 mg/kg c.c. i.v.

1 - 5 dni

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

2) Chemioterapia

b)

skojarzona:

CMC

2-CdA 0,12mg/kg c.c.i.v. 1 - 3 dzień
Mitoxantrone 6 - 8 mg/m2 i.v.
1dzień Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v.
1 dzień

CHOP

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

3)

Przeciwciała monoklonalne:
anty-CD 20

(Mabthera)

anty CD 52

(Campath)

4)

Auto- lub allotransplantacja

komórek

krwiotwórczych

5)

Miniallotransplantacja

Przewlekła białaczka

limfocytowa

Lepsze poznanie biologii choroby:

Białaczka z komórek

dziewiczych(naive)-niezmutowane

geny regionu VH Ig

(pregerminal center) –

gorsze rokowanie,

Białaczka z komórek

pamięci(memory)- zmutowane geny

regionu VH Ig(post germinal center)-

lepsze rokowanie

Przewlekła białaczka

limfocytowa

Nowe czynniki prognostyczne:

mutacja genów VH Ig

ZAP 70

Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p-

(p53)(oporność na fludarabinę, chlorambucil,

rituximab)

Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy

Ekspresja

CD 38

Podwyższona wartość beta 2

mikroglobuliny, rozpuszczalnego CD23, wzrost

aktywności kinazy tymidyny

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Kryteria rozpoznania:

limfocytoza we krwi obwodowej

> 15 x 10G / l

limfocytoza w szpiku kostnym

> 30%

utkania szpikowego

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

lub limfocytoza we krwi obwodowej

> 5 x 10 G/l

utrzymywanie się limfocytozy przez

parę miesięcy
obecność klonu komórek B:
s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD

5+/CD23+
limfocytoza w szpiku kostnym > 30%

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Stadiu

m

Kryteria

Czas

przeżycia

0

Liczba limfocytów we krwi obwodowej >
15 x 10 G/l, Limfocyty > 30% utkania

szpikowego

Ponad 10 lat

I

Objawy jak w stadium 0, dodatkowo
powiększenie węzłów chłonnych

6 - 8 lat

II

Objawy jak w stadium 0 lub I,
dodatkowo powiększenie wątroby i (lub)
śledziony

6 – 8 lat

III

Objawy jak w stadium 0 lub II,

dodatkowo stężenie hemoglobiny 110
g/l

17 – 19 m-cy

IV

Objawy jak w stadium 0, I, II lub
IIIdodatkowo liczba płytek krwi 100 G/l,

17 – 19 m-cy

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Obraz kliniczny

Objawy ogólne +/-
Limfadenopatia
Hepatosplenomegalia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Zaburzenia odporności

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Niedokrwistość-przyczyny:

„ wyparcie” utkania szpikowego
anemia hemolityczna

•

autoimmunohemolityczna

-

hypersplenizm

niedokrwistość towarzysząca
chorobom przewlekłym

Przewlekła białaczka

limfocytowa

(chronic lymphocytic

leukemia)-małopłytkowość

„wyparcie” utkania szpikowego
skrócony czas przeżycia
- z obecnością autoprzeciwciał
- hypersplenizm

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)-

zaburzenia odporności

humoralnej

-

hypogammaglobulinemia

komórkowej

- wzrost liczby

komórek
CD 8+,w mniejszym stopniu CD
4+, obniżenie odsetka komórek T
zaburzenie funkcji komórek NK

Przewlekła białaczka

limfocytowa

(chronic lymphocytic

leukemia)-zaburzenia

odporności

zakażenia bakteryjne (posocznice,

zapalenie płuc)
gruźlica
zakażenia oportunistyczne
zakażenia wirusowe

(półpasiec,opryszczka)
zakażenia grzybicze, pierwotniakowe,

pasożytnicze

Przewlekła białaczka

limfocytowa-leczenie

Chlorambucyl
Analogi puryn:fludarabina, cladribina
Chemioterapia skojarzona:FC, CC, FMC,

CMC,COP, CHOP
Immunoterapia:rituximab, campath(w

oporności na fludarabinę)
Immunochemioterapia: F+R+C, FC+R,

PC+R
Auto-, allotransplantacja komórek

krwiotwórczych

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Przewlekła białaczka limfocytowa
Oporność: Campath lub ASCT lub
alloSCT
Wskazania do SCL:

- zmiany cytogenetyczne: 17p-

- oporność
na fludarabinę

Białaczka

włochatokomórkowa (hairy

cell leukemia)-obraz

kliniczny

splenomegalia
hepatomegalia
zakażenia związane z granulopenią

Białaczka

włochatokomórkowa (hairy

cell leukemia)

Kryteria rozpoznania:
krew obwodowa

-

komórki włochate
(kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3)
reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna

na winian).
trepanobiopsja - nacieki komórek

włochatych +/- włóknienie



immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+

Białaczka

włochatokomórkowa

(hairy cell leukemia)

LECZENIE:

2-CdA

- 0,12 mg/kg c.c.i.v. 1 - 5 dni

1 - 2 cykle co 28 dni.

Interferon-

- 3mln j.m.s.c. 3 x w

tygodniu przewlekle.

Białaczka prolimfocytowa

(prolymfocytic leukemia)

prolimfocyty we krwi obwodowej

> 55%

naciek prolimfocytów w szpiku kostnym
fenotyp - 80% typowy dla komórek B:

CD19+,CD20+

20% typowy dla komórek T:

CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

Białaczka prolimfocytowa

(prolymphocytic

leukemia)-obraz kliniczny

splenomegalia
hyperleukocytoza (do 1000 G/l)
niedokrwistość
małopłytkowość

Białaczka prolimfocytowa

(prolymphocytic leukemia

PL)

Leczenie:

z komórek B:

chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath

z komórek T:

chlorambucyl, CHOP, Campath