Chłoniaki nieziarnicze

Grupa nowotworów cechująca się klonalnym rozrostem komórek limfoidalnych odpowiadających różnym stadiom zróżnicowania limfocytów B, limfocytów T, lub komórek naturalnej cytotoksyczności (NK)

Epidemiologia

• 2-18 przypadków na 100 000 mężczyzn

• 1-11 przypadków na 100 000 kobiet

• Szósty najczęstszy nowotwór

• Dwa szczyty zachorowań: 10-30 rż oraz 60-70 rż

• Najczęściej rozrost lini B (86%), rzadziej T (12%) oraz NK (2%)

• Częstość zachorowań rośnie (3-4% na rok) i jest 3-5 razy większa niż chłoniaków ziarniczych

Etiologia

• Niestabilność genetyczna prawidłowych komórek limfoidalnych zaburzona działaniem czynników zewnętrznych

• Predyspozycja rodzinna

• Wirusy EBV, HTLV1, HHV8, HIV

• Bakterie (H.pylori)

• Choroby autoimmunologiczne (z. Sjoegrena, rzs, le)

• Pierwotne i wtórne niedobory immunologiczne (z. Wiskotta-Aldricha, zab. odporności związane z chromosomem X oraz AIDS, stan po BMT, leki immunosupresyjne)

• Cytostatyki

• Promieniowanie jonizujące

Cytogenetyka

Klasyfikacja REAL/WHO

Limfocyty B	Limfocyty T
Komórki prekursorowe
Ostra białaczka / chłoniak limfoblastyczny z linii B	Ostra białaczka / chłoniak limfoblastyczny z linii T
Komórki dojrzałe (obwodowe)
Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak limfocytowy B i T komórkowy Białaczka prolimfocytowa B i T komórkowa
Białaczka włochatokomórkowa Chłoniak limfoplazmocytowy Szpiczak mnogi Chłoniak grudkowy Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej (MALT) Chłoniak strefy brzeżnej śledziony Chłoniak z komórek płaszcza Chłoniak rozlany olbrzymiokomórkowy Chłoniak Burkitta	Białaczka z limfocytów ziarnistych linii T Białaczka z komórek NK Chłoniak anaplastyczny T komórkowy Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak z obwodowych komórek T nieokreślony Ziarniniak grzybiasty/ zespół Sezary’ego Chłoniak T komórkowy tkanki podskórnej .......

Klasyfikacja

• Chłoniaki mało agresywne (np. PBL-B, chłoniak grudkowy (komórki małe i mieszane), HCL, szpiczak mnogi, zespół Sezary’ego)

• Chłoniaki średnio agresywne (np. PBL –T, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniak grudkowy (komórki duże))

• Chłoniaki agresywne (np. DLBCL, chłoniaki z obwodowych komórek T)

• Chłoniaki bardzo agresywne (np. Chłoniak Burkitta, chłoniak limfoblastyczny)

Diagnostyka

• Badanie podmiotowe (skargi zależne od lokalizacji zmian węzłowych oraz obecność objawów ogólnych – gorączka, spadek masy ciała-10% w ciągu pół roku, poty nocne)

• Badanie przedmiotowe

• Badania dodatkowe

  • Rozpoznanie na podstawie badania histopatologicznego całego węzła chłonnego (jeśli można to nie z pachowych)

  • Morfologia (jak we krwi coś się dzieje, to cytometria przepływowa może dać rozpoznanie)

  • Badania biochemiczne (LDH, β2mikroglobulina)

  • Badania wirusologiczne (HIV, CMV, EBV)

  • Badania serologiczne (białko monoklonalne, odczyny Coombsa)

  • Badania obrazowe (usg, rtg, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, PET, scyntygrafia 67Ga)

  • Biopsja aspiracyjna szpiku kostnego oraz trepanobiopsja

  • Badanie immunofenotypu limfocytów krwi obwodowej i szpiku

Klasyfikacja Ann Arbor

• I/IE – zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu chłonnego (I) lub jednego narządu pozalimfatycznego (IE)

• II/IIE – zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów bądź narządów chłonnych po jednej stronie przepony (II) ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE)

• III/IIIE – zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po obu stronach przepony (III) czemu może towarzyszyć zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IIIE)

• IV – rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych

A - brak objawów ogólnych

B - obecność objawów ogólnych

IPI (International Prognostic Index)

• Wiek > 60 rż

• Stan ogólny >=2 wg. ECOG

• III, IV stopień zaawansowania choroby

• Więcej niż jedna lokalizacja pozawęzłowa

• Podwyższona aktywność LDH

Grupy ryzyka

• Małe ≤ 1

• Pośrednie 2-3

• Duże≥

Międzynarodowy wskaźnik rokowniczy chłoniaka grudkowego (FLIPI)

Czynniki ryzyka
Wiek	Wiek.>60 lat
Hemoglobina	< 12g/dl
Stan zaawansowania	> II
LDH w surowicy	> norma
Liczba zajętych okolic węzłowych	> 4
Grupa ryzyka	Liczba czynników
niskie	0-1
średnie	2
wysokie	3-5

Immunofenotyp typowych chłoniaków B-komórkowych

Typ/Ag	SIg	CD5	CD20	CD10	CD19	CD23	CD38	CD103
CLL Przewlekła białaczka limfocytowa	+w	+	+	-	+	+	-	-
FL	+vb	-	+	+	+	-	-	-
MCL	+m	+	+	-	+	-	-	-
PLL	+b	-	+	-	+	-	-	-
SMZL	+m	-	+	-	+	-	-	-
HCL	+m	-	+	-	+	-	-	+
MM	-	-	-/+	-	-	-	+	-

Chłoniaki złośliwe mało agresywne - leczenie

CELEM LECZENIA JEST OPTYMALNY KOMFORT ŻYCIA I MAKSYMALNY CZAS ŻYCIA

• Chłoniaki mało agresywne (chłoniaki limfocytarne, chłoniaki strefy brzeżnej, chłoniaki folikularne)

  • Zwykle nieuleczalne

  • W przypadku uzyskania remisji szybka wznowa

  • Stosunkowo powolny przebieg

• WATCH AND WAIT (aktywna obserwacja) – kontrola co 3-6 m-cy

• Leczenie w przypadku

  • Obecności objawów ogólnych (B)

  • Znaczna limfadenopatia (>7cm), objawy uciskowe, hepatosplenomegalia, hipersplenizm

  • Upośledzenie funkcji szpiku ( Hb<10g%, L<3G/l, pł.<100G/l)

  • Niedokrwistość autoimmunohemolityczna

  • Złośliwa lokalizacja

  • Duże ryzyko

  • Młody wiek i/lub wola chorego

• Chemioterapia

  • monoterapia (Chlorambucyl, Cyklofosfamid, Fludarabina, Kladrybina

  • polichemioterapia (R-CHOP, R-CVP, R-FC)

• P-ciwciała monoklonalne:

  • antyCD52=Alemtuzumab=Mab-Campath 30mg 3x/tg 12 tg

  • antyCD20=Rytuksymab=Mabthera

  • antyCD20 sprzężone z radioizotopem 90Y =Ibritumomab tiuxetan=Zevalin

• Radioterapia

• Autotransplantacja

• Allotransplantacja

Chłoniaki o małej złośliwości są nieuleczalne za wyjątkiem:

• Ograniczona lokalizacja (I/II CS) w której dochodzi niekiedy do samoistnej regresji choroby (np. FL)

• Wyleczenie poprzez antybiotykową eradykację pierwotnego czynnika etiologicznego (np. HP w przebiegu chłoniaka MALT żołądka)

• Chirurgiczne usunięcie pierwotnego ogniska chłoniakowego (np. śledziona w przebiegu chłoniaka SMZL)

Chłoniak z komórek płaszcza leczenie

Tradycyjna chemioterapia – średnie przeżycie 3 lata

Intensywna chemioterapia +R i konsolidacja z auto lub alloBMT nie wydłuża życia. Opcją jest kwalifikowanie chorych do kontrolowanych badań klinicznych

• Indukcja remisji CHOP lub HyperCVAD/HDMC oraz Rytuksymab

• Konsolidacja - mieloablacja + autoBMT

• Konsolidacja u osób nie kwalifikujących się do auto_BMT - Zevalin

• W przypadku progresji lub nawrotu – programy chemioterapii z cytarabiną (DHAP, ESHAP, HyperCVAD) lub analogi puryn (FC, FCM)

• Allotransplantację rozważyć przy powtórnej remisji

• Przy kolejnej wznowie rozważenie celowości kontynuacji leczenia

Chłoniaki agresywne z komórek B

• Chłoniaki agresywne (chłoniaki olbrzymiokomórkowe, większość chłoniaków T komórkowych)

  • Dążenie do uzyskania remisji oraz długotrwałego wyleczenia

• Chorzy z dwoma lub mniej czynnikami ryzyka - polichemioterapia wg schematu CHOP lub COP (3-6 kursów) oraz radioterapia

  • Leczyć jak najwcześniej

• Chorzy z więcej niż dwoma czynnikami ryzyka - polichemioterapia wg schematu CHOP lub COP (6-8 kursów) oraz radioterapia, a także u osób poniżej 60 rż rozważyć auto BMT

• Immunoterapia przy użyciu przeciwciał monoklonalnych (anty CD 20, anty CD52)

• Auto BMT

• Allo BMT

Chłoniak wielkokomórkowy rozlany z komórek B (DLBCL) - leczenie

• W stopniu I/II R-CHOP + RT

• W stopniu III/IV R-CHOP(R-COP) x6 lub próby kliniczne u pacjentów z wysokim

• Oporność lub wznowa- chemioterapia ratunkowa (2 liniowa: ESHAP, DHAP, ICE) oraz kwalifikacja do autotransplantacji

• Allotransplantacja może być rozważana u pacjentów ze wznową po autotransplantacji

Chłoniaki bardzo agresywne – leczenie

• Chłoniaki limfoblastyczne leczy się jak ostre białaczki limfoblastyczne

• Leczenie chłoniaków Burkitta powinno obejmować agresywną polichemioterapią (CODOX-M/ IVAC)

Nowe leki

• Ibrutinib – inhibitor kinazy Burtona

• Lenalkdomid – immunomodulujący

• Bortezomib – inhibitor proteasonu2

• Brentuxima

• ......

Ziarnica złośliwa

• Ziarnica złośliwa, chłoniak ziarniczy, choroba Hodgkina

• Nowotworowy rozrost tkanki limfoidalnej z obecnością charakterystycznych komórek Reed-Sternberga i Hodgkina (prekursorów komórek Reed-Sternberga) przebiegający z powiększeniem węzłów chłonnych i innych narządów limfatycznych

Epidemiologia

• Dwa szczyty zachorowania: 20-35 lat oraz po 50 roku życia

• Najpowszechniejsza choroba rozrostowa węzłów chłonnych

• 2-3 zachorowania na 100 000 mieszkańców

• 2,2 na 100 000 kobiet

• 3,3 na 100 000 mężczyzn

Etiologia

• Częstsze zachorowania u osób po przebytej infekcji EBV, u 50% komórek R-S można wyizolować EBV

• Większe ryzyko zachorowania wśród rodzeństwa, zwłaszcza u bliźniąt jednojajowych

Patogeneza

• Komórki Reed-Sternberga to najprawdopodobniej aktywowane komórki limfoidalne z ekspresją niewielu antygenów limfocytów T i B

• Dla postaci grudkowej z przewagą limfocytów - limfocytów B

• Zaburzenia ploidalności bez zmian charakterystycznych

• Obecność antygenów CD 30 (Ki 1), CD 15, CD19, CD20, CD25

• Brak antygenu CD 45 (CLA- common limfocyte antygen)

• Produkcja IL-1, IL-6, TNF

• Komórkom R-S (z wyjątkiem postaci guzkowej z przewagą limfocytów) towarzyszy reakcja zapalnoodczynowa (eozynofile, plazmocyty, limfocyty) często połączona z włóknieniem

• Zaburzona odpowiedź komórkowa

Typy histologiczne

• Chłoniak Hodgkina guzkowy z przewagą limfocytów (LP lymphocyte-predominant) 5-15%, dobre rokowanie

-------------------------------------------------------

KLASYCZNY CHŁONIAK HODGKINA

• Chłoniak Hodgkina ze stwardnieniem guzkowym (NS nodular sclerosis), 40 –80% (głównie osoby młodsze)

• Chłoniak Hodgkina mieszanokomórkowy (MC mixed celullarity), 15-30% (głównie osoby starsze)

• Chłoniak Hodgkina bogaty w limfocyty (lymphocyte rich), 5-10%

• Chłoniak Hodgkina z zanikiem limfocytów (LD lymphocyte depletion), <1%, złe rokowanie

Objawy

• Objawy zależne od lokalizacji choroby...

• Objawy ogólne (obecne u 25-30%):

  • gorączka , poty nocne, spadek masy ciała (>10% w ciągu 6 miesięcy)

  • Gorączka Pel-Ebstein (2 tygodnie gorączki i 2 tygodnie przerwy)

• Badanie fizykalne:

  • Powiększenie węzłów chłonnych

    • węzły twarde

    • niebolesne

    • nieprzesuwalne

    • ze skłonnością do tworzenia pakietów

    • najczęściej w okolicy szyjnej i nadobojczykowej

    • hepato-splenomegalia

    • Zajęcie innych organów (płuca, szpik...)

Diagnostyka

• Badanie podmiotowe i przedmiotowe

• Badanie histologiczne węzła chłonnego lub innej tkanki zajętej przez chorobę

• Morfologia, OB, badania biochemiczne (także albuminy)

• Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy

• Biopsja aspiracyjna szpiku oraz trepanobiopsja

• PET

Różnicowanie

• Chłoniaki nieziarnicze

• Przerzuty nowotworowe

• Infekcje bakteryjne, wirusowe, pierwotniakowe (EBV, Toxoplasmoza)

Klasyfikacja kliniczna (Cotswolds)

• I – zajęcie węzłów chłonnych jednej okolicy lub tkanki chłonnej (grasica, śledziona, pierścień Waldeyera)

• II – zajęcie węzłów chłonnych dwóch lub więcej okolic po jednej stronie przepony (podać liczbę anatomicznych lokalizacji np. II3)

• III – zajęcie węzłów chłonnych po obu strony przepony (III-1 jeśli zajęte węzły zatok śledziony, trzewnych, wrotnych, III-2 jeśli zajęte węzły okołoaortalne, biodrowe)

• IV – zajęcie jednego lub więcej narządów pozawęzłowych

A- brak objawów ogólnych, B- obecność objawów ogólnych

X – duża masa węzłowa (poszerzenie śródpiersia o ponad 1/3 szerokości, pakiety węzłów chłonnych > 10 cm)

IPF International Prognostic Factor

• Stadium IV

• Płeć męska

• Wiek >= 45 lat

• Hemoglobina <10,5 g/dl

• WBC >= 15 G/l

• Limfopenia <800/ml

• Albuminy <4g/dl

Leczenie

• Chemioterapia

  • ABVD (Adm, Bleo, Vbl, Dakarbazyna)

  • MOPP (Ntg, Vcr, Natulan, Pdn)

  • BEACOPP (Bleo, Dox, Cpa, Vcr, Natulan, Pdn)

• Radioterapia

• Wysokodawkowa chemioterapia wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek hematopoetycznych – pierwotna oporność, nawrót, czynniki złego rokowania

• Bendamustyna

• Brentuximab (antyCD30)

Powikłania leczenia

• Wtórne nowotwory

  • Białaczki szpikowe, nieziarnicze chłoniaki złośliwe, rak oskrzela

• Bezpłodność

• Powikłania płucne (zwłóknienie popromienne -bleo, rtg)

• Powikłania sercowo- naczyniowe (zapalenie osierdzia, kardiomiopatie)

• Zaburzenie funkcji tarczycy

Nowotwory z komórek plazmocytowych

1. Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)

2. Szpiczak plazmocytowy (MM)

warianty:

• Szpiczak asymptomatyczny (smoldering myeloma)

• Niewydzielająca postać MM

• Białaczka plazmocytowa

3. Plazmocytoma

• Szpiczak plazmocytowy odosobniony kości

• Szpiczak plazmocytowy odosobniony umiejscowiony poza układem kostnym

4. Choroby związane z obecnością depozytów immunoglobin (pierwotna amyloidoza, choroba łańcuchów lekkich lub ciężkich)

5. Osteosclerotic myeloma (zespół POEMS)

Szpiczak mnogi

Szpiczak bezobjawowy (smoldering myeloma)- kryteria rozpoznania

1. Obecność białka monoklonalnego w surowicy lub moczu (>30g/l)

i/lub

2. Plazmocyty w szpiku 10% lub więcej

3. Brak objawów klinicznych szpiczaka, brak uszkodzeń narządowych związanych ze szpiczakiem (CRAB)

Szpiczak plazmocytowy objawowy - kryteria rozpoznania

1. Klonalne plazmocyty w szpiku lub plazmocytoma (zwykle >10% plazmocytów w szpiku, ale może być mniej)

2. Uszkodzenia narządowe związane ze szpiczakiem (SLiMCRAB: hypercalcemia, renal insufficiency, anaemia, bone lesions)

SLiMCRAB

• Sixty

  • >60% nacieku szpiku

• Light Chains

• Magnetic resonance

  • Min 2 ogniska min 5 mm w kościach

• C alcium (wapń):

  • podwyższenie stężenia wapnia >0.25 mmol/l powyżej górnej wartości referencyjnej lub > 2.75 mmol/l i/lub

• R enal insufficiency (niewydolność nerek):

  • kreatynina >173 mmol/l i/lub

• A nemia (niedokrwistość):

  • stężenie Hg 2 g/dl poniżej dolnej wartości referencyjnej lub Hg <10 g/dl i/lub

• B one lesions (uszkodzenie kości): zmiany osteolityczne lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi i/lub

• Inne: zespół nadlepkości, amyloidoza, nawracające infekcje bakteryjne (> 2 infekcji w ciągu ostatnich 12 miesięcy)

Epidemiologia

• 1% wszystkich nowotworów

• 13% nowotworów hematologicznych

• średni wiek 68 l.

• 4 zachorowania na 100 000 mieszkańców rocznie

• częściej chorują mężczyźni

Szpiczak mnogi - patogeneza

• Zmiany kostne

  • Rozrost komórek plazmocytowych w obrębie szpiku (żebra, kręgosłup) oraz cytokiny stymulujące osteoklasty (IL1, TNF, IL6 - czyli OAF- osteoclast activating factor)

  • Zmiany osteolityczne (rzadziej towarzyszące zmiany osteoblastyczne)

  • Złamania, bóle kostne nasilające się przy ruchu, neuropatia (złamania kompresyjne)

  • Hiperkalcemia

• Częstsze infekcje

  • spadek odporności humoralnej (hipogammaglobulinemia prawidłowych Ig na skutek tłumienia produkcji oraz zwiększonego katabolizmu immunoglobulin)

  • częstsze infekcje (płuca – Str. Pnem., Staph., Klebs.; nerki – E.coli)

  • prawidłowa odpowiedź komórkowa

  • spadek aktywności lizozymu oraz gorsza migracja granulocytów

  • upośledzenie funkcji dopełniacza

• Nerki

  • gorsza funkcja nerek (u 25% niewydolność)

  • Przyczyny

    • hiperkalcemia,

    • nawracające infekcje dróg moczowych

    • hiperurikemia,

    • nacieczenie szpiczakowe

    • odkładanie amyloidu w kłębkach

    • tubulopatia z powodu łańcuchów lekkich nephritis interstitialis

  • Objawy

    • nieselektywny białkomocz

    • zmniejszona luka anionowa (białko- kation)

    • retencja chlorków

    • psudohiponatremia (dużo białka w surowicy)

    • odwodnienie

• Zaburzenia hematologiczne

  • Niedokrwistość

    • normocytowa (supresja przez cytokiny i same plazmocyty) z nieznaczną hemolizą

    • megaloblastyczna (niedobór B12 oraz kwasu foliowego

  • Leukopenia (rzadko)

  • Małopłytkowość (rzadko)

  • Hemostaza - gorsza funkcja płytek oraz interakcja z czynnikami krzepnięcia oraz niedotlenienie kapilar – krwawienia oraz zakrzepy

  • Objaw Raynaud (krioglobuliny)

  • Zespół nadlepkości (zwłaszcza przy IgM, IgG3, IgA)

Szpiczak plazmocytowy - diagnostyka

• Morfologia + rozmaz (brak plazmocytów, jeśli> 2000 plazmocytów/ ml białaczka plazmatycznokomórkowa)

• Wysokie OB o małej amplitudzie np. 103/132

• Biopsja aspiracyjna szpiku – z reguły > 10 % plazmocytów

• Trepanobiopsja

• Cytogenetyka (klasyczna+FISH)

• Immunofenotyp komórek szpiku

• Badanie ogólne moczu

• Badania biochemiczne (Ca, LDH, β2 mikroglbulina, CRP, białko całkowite, kreatynina)

• Elektroforeza oraz immunofiksacja białek surowicy i moczu

• Badania obrazowe kości: Rtg kości, MR, PET

Szpiczak mnogi-rodzaje białka monoklonalnego

• IgG – 50%

• IgA – 20%

• Choroba lekkich łańcuchów – ok. 20%

• IgD, IgE, IgM, postać biklonalna < 10%

• Szpiczak niewydzielający 3%

Określenie masy guza wg Durie i Salmon

1. MAŁA MASA NOWOTWORU ( <0,6 x 10 12 komórek/m 2 )

wszystkie poniższe kryteria

1. Hgb > 12g/dl

2. Ca < 2,75 mmol/l

3. Rtg bez zmian lub pojedyncze ognisko

4. Białko M < 50g/l (IgG); < 30g/l (IgA); łańcuchy lekkie w moczu < 4g/24h

1. POŚREDNIA (0,6 x 10 12 komórek/m 2 – 1,2 x 10 12 komórek/ m 2 ) inne objawy niż w I i III

2. III DUŻA (>1,2 x 10 12 komórek/m 2)

jedno z poniższych

1. Hgb < 8,5 g/dl

2. Ca > 2,75 mmol/l

3. Rtg zaawansowane zmiany osteolityczne

4. Białko M > 70g/l (IgG); > 50g/l (IgA); łańcuchy lekkie w moczu > 12g/24h

• Podklasyfikacja

  • A - kreatynina < 2 mg/dl

  • B – kreatynina > 2 mg/dl

Międzynarodowy system prognostyczny

• I β2 mikroglobulina <3,5 mg/l

albuminy >3,5g/l

średnie przeżycie 62 miesiące

• II poziom inny niż w I i III

średnie przeżycie 44 miesiące

• III β2 mikroglobulina >5,5 mg/l

średnie przeżycie 29 miesiące

Szpiczak plazmocytowy - leczenie

1. Leczenie choroby nowotworowej

2. Leczenie powikłań

   1. niewydolności nerek

   2. hyperkalcemii

   3. uszkodzenia struktury kostnej

   4. zaburzeń neurologicznych

   5. zespołu nadlepkości

   6. niedokrwistości

   7. zakażeń

3. Objawowy szpiczak plazmocytowy

   1. Leczenie piewszoliniowe w Polsce

      1. Chorzy poniżej 65 roku życia bez chorób towarzyszących

         • Intensywna redukcja masy guza (CTD)

         • Przeszczepienie autologiczne (Melfalan 200)

         • Leczenie podtrzymujące (Talidomid)

      2. Chorzy powyżej 65 roku życia choroby towarzyszące

         • Chemioterapia redukująca aktywność choroby (MPT)

         • Leczenie podtrzymujące (Talidomid)

           • Wady rozwojowe

           • Neuropatia

           • Powikłania zakrzepowo- zatorowe

   2. Wznowa / progresja/oporność leczenie w Polsce

      1. Bortezomib (Velcade®)

         • Neuropatia

         • Upośledzenie funkcji szpiku

      2. Lenalidomid (Revlimid®)

         • Powikłania zakrzepowo-zatorowe

         • Mielosupresja

         • Zmiany skórne

         • Ze względu na ryzyko wad wrodzonych w USA funkcjonuje system kontroli RevAssistSM

   3. Nowe leki w trakcie badań klinicznych

      1. Nowe inhibitory proteasomu: Carfilzomib, Salinosporamid A

      2. Nowe leki immunomodulujące: Pomalidomid

      3. Nowe związki alkilujące: Bendamustyna

      4. Przeciwciała monoklonalne: Elotuzumab, Situximab

      5. i ponad 100 innych …

   4. Szpiczak plazmocytowy – leczenie wspomagające

      1. Radioterapia - miejscowe działanie przeciwbólowe

      2. Bifosfoniany

      3. Antybiotykoterapia profilaktyczna

   5. Rzadkie manifestacje kliniczne szpiczaka plazmocytowego

      1. Szpiczak niewydzielający (3%)

         • Brak białka monoklonalnego zarówno w moczu jak i w surowicy zarówno w elektroforezie jak i immunofiksacji

         • Leczenie i rokowanie jak u chorych ze szpiczakiem wydzielającym

      2. Odosobniony szpiczak kostny (3-5%)

         • Pojedynczy obszar destrukcji kości wynikający z nacieku szpiczakowego

         • Szpik kostny bez nacieczenia

         • Brak CRAB

         • Leczenie: radioterapia

      3. Szpiczak odosobniony pozakostny

         • Nacieczenie szpiczakowe poza szpikiem kostnym

         • Brak zajęcia szpiku

         • Brak CRAB

         • Leczenie: radioterapia

      4. Białaczka plazmatycznokomórkowa

         • Szpiczak plazmocytowy z obecnością krążących plazmocytów w krwi obwodowej (pierwotnie lub wtórnie jako transformacja wcześniej rozpoznanego szpiczaka „klasycznego”)

         • Obecność conajmniej 2 x 109/l lub 20% krążących plazmocytów w krwi obwodowej

         • Złe rokowanie

         • Leczenie: agresywna chemioterapia

Przewlekła białaczka limfocytowa CLL

• Grupa klonalnych chorób, w których dochodzi do proliferacji oraz akumulacji dojrzałych, obwodowych limfocytów we krwi i szpiku, a także w węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie

• Wg klasyfikacji REAL/ WHO należą do chłoniaków

• Do przewlekłych białaczek limfocytowych należą:

  • Przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa

  • Przewlekła białaczka prolimfocytowa B komórkowa

  • Przewlekła białaczka włochatokomórkowa

  • Przewlekła białaczka limfocytowa T komórkowa

  • Przewlekła białaczka prolimfocytowa T komórkowa

  • Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z krążącymi komórkami włochatymi

  • Białaczka z limfocytów ziarnistych linii T

• Od początku są w szpiku, wiec trudno powiedzieć co było na początku

• Nie potrzeba hist-patu węzła, rozpoznanie na podstawie badania krwi obwodowej

• U nas białaczki z linii B, one lepiej rokują

• Zawsze indolentne, prawie dojrzałe komórki

Przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa

Zespół objawów klinicznych i laboratoryjnych związanych ze zwiększoną akumulacją w szpiku, krwi obwodowej oraz narządach limfatycznych małych, długo żyjących limfocytów z obecnością na ich powierzchni antygenów typowych dla limfocytów B (CD19, CD20, CD23) oraz antygenów CD 5 (typowy dla limfocytów T) i immunoglobulin na powierzchni błony komórkowej

Epidemiologia

• Najczęstsza postać białaczki w Europie i Ameryce Północnej

• 25-30 % białaczek u osób powyżej 65 rż

• Zachorowalność:

  • Mężczyźni 2,2/ 100 000/ rok

  • Kobiety 0,9/ 100 000/ rok

Patogeneza

• Etiologia nieznana

• Aberracje chromosomów 11 (11q- źle rokuje, duża limfadenopatia), del17p13.1 (źle rokuje, oporna na analogi puryn, dramatycznie niższe przeżycia) 12 (trisomia), 13 (13q14.3)

• Mutacje p53

• Mutacje łańcuchów ciężkich immunoglobulin

• Nadmierna proliferacja oraz nadmierna akumulacja limfocytów B

• Brak proliferacji po stymulacji

• Upośledzona odpowiedź typu humoralnego (hipogammaglobulinemia) -> w mocno skomplikowanym mechanizmie mnóstwo infekcji

Objawy kliniczne

• Początek bezobjawowy

• Osłabienie, bladość powłok

• Nawracające infekcje

• Skaza krwotoczna

• Gorączka, utrata masy ciała, nocne poty

• Limfadenopatia, hepato- splenomegalia

• Naciekanie płuc, skóry, tkanek miękkich...

Badania dodatkowe

• Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą powyżej 5 G/l

• Niedokrwistość z wyparcia i/lub autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny Coombsa u 20% chorych), rzadko aplazja czystoczerwonokrwinkowa

• Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub immunologiczna

• Hipogammaglobulinemia

• Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna

• Rozmaz krwi obwodowej: limfocytoza(małe, dojrzałe), cienie Gumprechta (objaw patognomoniczny, taka niebieska mgiełka z rozpadających się w czasie barwienia komórek nowotworowych)

• Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%)

• Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami (guzkowy lub śródmiąższowy lub rozlany)

• Immunofenotyp: CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u części chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u 90% obecność immunoglobulin powierzchniowych (kappa, lambda, IgM, IgD)

• Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...)

• Badanie histopatologiczne węzła chłonnego

• Badania serologiczne (odczyny Coombsa)

• Badania biochemiczne (LDH, β2 mikroglobulina)

• Badania cytogenetyczne

Klasyfikacja wg Rai

Stopień zaawansowania		Średnie przeżycie (lata)
0	Limfocytoza krwi>5G/l,	>12,5
I	0 + limfadenopatia	8
II	I + organomegalia	6
III	III + niedokrwistość (Hb < 11g/dl)	1,5-2
IV	IV + małopłytkowość (< 100 000 /ul)	1,5-2

Leczenie

• Watch and wait

• Leczenie gdy:

  • III/IV wg Rai

  • Progresywna choroba (szybko narastająca limfadenopatia, infekcje, objawy ogólne)

  • Czas podwojenia limfocytozy <6 miesięcy, wzrost powyżej 50% w ciągu 2 miesięcy

  • Szybko narastająca organomegalia

  • Autoimmunologiczna niedokrwistość oporna na sterydy

  • Cytopenia

  • Zespół Richtera – transformacja do postaci bardziej złośliwej (DLBCL, białaczka prolimfocytowa, chłoniak Hodgkina), bardzo źle rokuje

Monoterapia

• Glikokortykosteroidy w przypadku powikłań autoimmunologicznych (np.. Prednison 1mg/kg po)

• Chlorambucyl, Cyklofosfamid, Fludarabina, Cladrybina

Polichemioterapia

• FCR fludarabina + cyklofosfamid + rituximab

• LP chlorabucyl + prednizon

• Chlorambucyl + Prednison, Fludarabina + Endoxan, CHOP

• Przeciwciała monoklonalne

  • Alemtuzumab=MabCampath (anty CD52)

  • Rituximab=MAbThera (anty CD 20)

  • Przeciwciała monoklonalne w połączeniu z radionuklidami 90Y (Ibritumomab tiuxetan = Zevalin)

• Radioterapia w przypadku masywnej limfadenopatii

• Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego stężenia immunoglobin w surowicy)

• Splenektomia w przypadku hipersplenizmu

• Metody eksperymentalne

  • Auto BMT

  • Mini- allo BMT

Kryteria odpowiedzi

• Całkowita remisja

  • Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii

  • Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000 /ul, limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l)

  • Brak objawów ogólnych

  • Brak organomegalii i limfadenopatii

  • Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku

• Częściowa remisja

  • Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii

  • 50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej

  • 50% redukcji limfadenopatii i organomegalii

  • Jeden z poniższych:

    • Pt> 100 000 /ul

    • Hg >11 g/dl

• Choroba progresywna

  • Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi obwodowej

  • Zespół Richtera

  • Powiększenie o 50% wątroby i/lub śledziony

  • Powiększenie przynajmneij 2 węzłów chłonnych o 50%, każdy musi być większy niż 2 cm

  • Pojawenie się nowych węzłów chłonnych

• Choroba stabilna

  • W przypadku gdy nie ma spełnionych powyższych kryteriów