CHŁONIAK ZIARNICZY

Piotr Boguradzki

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii

i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej

w Warszawie

Warszawa 11.09.2004



Malpighi-1665



Hodgkin-(1798-

1866),1832-’Enlargement of the lymph

nodes and spleen accompanied by

anemia’-England-Guy’s Hospital



Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of

the Lymphatic Glands and Spleen

(or Hodgink’s Disease)



Greenfield-1878-pierwszy opis komórek



Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha)



Sternberg-1898-dokładny opis komórek

i ich charakterystyka



Reed-1902-kwasochłonność jąderek



Seif i Spriggs-1967-

bad.cytogenetyczne

Historia

Epidemiologia



Zachorowalność - 2-3 /100 000/ rok

- 2-3% wszystkich

nowotworów



Przewaga mężczyzn



Przewaga rasy białej

Etiopatogeneza



Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr



Czynnik środowiskowy



Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u
osób z antygenami HLA:A1B5 i B18



Czynniki zawodowe



Narażenie na promieniowanie jonizujące



Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne

Hipoteza patogenezy wg Collinsa



Transformacja kom. limfoidalnej lub

histiocytarnej pod wpływem zakażenia

wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt

aktywowany -transformacja blastyczna -

aktywowany klon - reakcja prawidłowych

limfocytów - aktywowany klon – chłoniak

ziarniczy



Zwiększona produkcja cytokin



Proliferacja komórek typowych dla tkanki
ziarniczej

Hipoteza patogenezy



1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek
transformujących virusa EBV – ochrona komórek
przed apoptozą (komórki B przestające
produkować przeciwciała ulegają spontanicznej
apoptozie)



Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji
przechodzi zakażenie EBV – Przejściowa obecność
wirusa zapoczątkowuje lawinę zdarzeń
prowadzących do destabilizacji kontroli cyklu
komórkowego, ale nie jest konieczna dla
uzyskania końcowej transformacji.

Definicja

„Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki

ziarniczej w węzłach chłonnych,

śledzionie, oraz narządach

pozalimfatycznych”

Komórki Reed - Sternberga

Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z

jądrem płatowym, z

charakterystycznymi, kwasochłonnymi

jąderkami, zajmującymi ok.1/3 części

jądra, czasem z jasnym halo wokół

jąderka - wyraz brzeżnego zagęszczenia

chromatyny z pozostawieniem pustej

przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma
obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej



limfocytowo-histiocytowy-

kom.

”kukurydziana-popcorn”



kom.duża, śr.obfita, b.jasna
cytoplazma, poliploidalne
jądro o “ poskręcanym”
obrzeżu, b.małe, niewidoczne
jąderko

Komórka L-H

Synteza cytokin

Komórki Reed – Sternberga

:



IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13



TNF-alfa, TNF-beta



Cz.wzrostowe - M-CSF, GM-CSF

Klasyfikacja WHO/REAL



Klasyczny chłoniak ziarniczy:
- bogaty w limfocyty (LR),
- stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II,
- postać mieszana (MC),
- zanik limfocytów (LD).



Chłoniak ziarniczy guzkowy:

- przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost

rozlany,

Klasyfikacja REAL

Klasyczny
chłoniak ziarniczy

CD1

5+

CD20-

CD3

0+

Guzkowy
chłoniak ziarniczy

CD15-

CD2

0+

CD30-

Klasyfikacja wg Rye’a

Podtypy

Względna 5 letnie
częstość

przeżycie

Bogaty w limfocyty (LP),

5-10%

90%

Stwardnienie guzkowe (NS)

50-60% 80%

Postać mieszana (MC),

30%

50-60%

Zanik limfocytów (LD)

5%

20%

Objawy kliniczne



Powiększenie węzłów chłonych (np.szyjnych)



Objawy ogólne

–

stany gorączkowe

–

wzmożona potliwość

–

ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy



Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności)



Postacie kliniczne:

–

śródpiersiowa

–

płucna

–

brzuszna

Wyniki badań - morfologia



Niedokrwistość :

normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia

–

hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach

–

ciężka niedokrwistość - w przypadkach

zaawansowanych z zajęciem szpiku

(odsetek retikulocytów w normie lub

zmniejszony)



Hyperleukocytoza z neutrofilią

-

limfopenia

i monocytoza

-eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL



Płytki krwi

- niewielkiego stopnia nadpłytkowość,

-małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach



OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do

rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)

Wyniki badań biochemicznych



nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry

nerkowe (zmiany ziarnicze narządowe)



proteinogram-hipergammaglobulinemia-często,

hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych

stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie

wątroby)



fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie

wątroby, zmiany kostne)



podwyższone LDH,B2-mikroglobulina-w aktywnej

postaci



wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów

CD25 i CD30-w aktywnej postaci



zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy,

oraz cynku i miedzi w surowicy

Rozpoznanie

Tylko na podstawie badania hist-pat węzła

chłonnego lub innego zajętego narządu.

Do badania należy pobrać CAŁY węzeł

Niezbędne badania



Pobranie i badanie hist-pat

powiększonego węzłą chłonnego



Wywiad (objawy ogólne)



Dokładne badanie przedmiotowe



Badania laboratoryjne



RTG klp (AP i bok)



CT klatki piersiowej



CT j. brzusznej



Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku

Badania uzupełniające



PET – Pozytronowa tomografia emisyjna



Scyntygrafia z użyciem izototu Galu



Scyntygrafia kości



Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją
wątroby, węzłów chłonnych



Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem
wycinka do badania histopatologicznego



NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału
kręgowego,OUN

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

Stopień
zaawansowania
choroby

Charakterystyka kliniczna

Stopień I

Zajęcie jednej grupy węzłów
chłonnych lub narządu
pozalimfatycznego (IE) –

ogniskowe

Stopień II

Zajęcie dwu lub więcej grup

węzłów lub ograniczone zajęcie
narządu pozalimfatycznego z
zajęciem 1 lub więcej grup

węzłów-wszystko po jednej
stronie przepony.(liczba
regionów oznaczana liczbą
np.II2,II3)

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

•

Dodatkowe oznaczenia-A,B,X,E

ewent.skróty zajętych

narządów:H,M,P,L,O,D,N,S

•

CS,PS

Stopień

III

Zajęcie węzłów chł. po obu stronach
przepony,któremu może towarzyszyć

ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego
(IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu (IIIES)

III1

Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych,
węzłów krezkowych, węzłów dorzecza żyły
wrotnej

III2

Z zajęciem węzłów okołoaortalnych,biodrowych i
trzewnych

Stopień

IV

Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej
narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia
węzłów

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

Rozpoznanie różnicowe



Choroby nowotworowe

–

NHL (ALCL,chłoniak Lennerta ,AILD)

–

przerzuty nowotworowe do węzłów



Infekcje

–

zak.bakteryjne

- gruźlica, kiła, promienica

–

zak.wirusowe

- mononukleoza, ch.kociego pazura

–

zak.pierwotniakowe - toksoplazmoza



Odczynowy przerost węzłów

–

zapalny - miejscowe zak.ropne

–

odczyny alergiczne

–

kolagenozy



Inne

–

reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty
hydantoinowe

Niekorzystne czynniki rokownicze



Wiek > 40 lat



Histologiczne podtypy LD, MC



Zaawansowany nowotwór:
- Masywne zmiany w śródpiersiu
- Zajęcie węzłów wnęki
- Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów
- Otrzewnowe węzły > 5cm
- Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia
- Objawy grupy B



Wyniki badań laboratoryjnych:
Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej
0,6x 10

9

/l,

leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny <

10,5 g%, poziom albumin poniżej 3,5g%,

podwyższona B2-mikroglobulina

Czynniki Ryzyka

Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny



Wiek powyżej 45 r.ż



Płeć męska



Stopień IV (wg Ann-Arbor )



Hb poniżej 10,5 g/dl



Albuminy poniżej 4g/dl



Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8%



Leukocyty powyżej 15000/ul.



każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie przeżycie

wolne od choroby o ok. 7%



Ale nawet chorzy z 5-7 czynnikami maja w

40-50% 5 letni okres wolny od choroby po
I linii chemioterapii.

Metody leczenia



Chemioterapia

–

wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia
paliatywnego)

–

niska wartość cht podtrzymującej

–

wysokodawkowa ch.t. poprzedzająca autologiczne
przeszczepienie komórek hematopoetycznych



Radioterapia



Leczenie chirurgiczne-sporadyczne



Immunoterapia

–

interferon-alfa

–

monoklonalne p/ciała anty CD25 i CD30

Polichemiotrapia policykliczna



ABVD - „Złoty standard”

–

Adriamycyna-25
mg/m

2

iv 1 i 15 dnia

–

Bleomycyna-
10mg/m

2

iv 1 i 15

dnia

–

Winblastyna 6mg/m

2

iv 1 i 15 dnia

–

Dakarbazyna-
375mg/m

2

iv 1 i 15

dnia



MOPP

–

Nitrogranulogen-
6mg/m

2

iv 1 i 8 dnia

–

Winkrystyna-
1,4mg/m

2

iv 1 i 8

dnia

–

Prokarbazyna
100mg/m

2

p.o. 1-14

dzień

–

Prednizon-40mg/m

2

p.o. 1-14 dzień

Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego

chłoniaków ziarniczych

6-8:ABVD,

MOPP/ABV,

CHLVPP/EVA,

BEACOPP + IF RT

(20-36Gy/T)

CS IIB -obecność

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

CSIII A/B ,CSIV

A/B

Późne stadium

Choroba

zaawansowana

4-6: ABVD,

MOPP/ABV, Stanford

V + IF RT (20-

36Gy/T)

CSI A/B, -IIA

obecność

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

Wczesne

stadium

zaawansowania
Rokowanie

niekorzystne

4-6: EF,RT (30-36

Gy/T) ABVD,

EBVP,VBM + IF

RT (20-36Gy/T)

CS I-II A/B bez

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

Wczesne

stadium

zaawansowania
Rokowanie

korzystne

Sposób

postępowania

Stopień

zaawansowania

Grupa chorych

Tabela 44.6-8 Favorable Prognostic

Trial

Clinical

Stage

Patients Arm 1

Arm 2

EORTC H7F

I-II

332

STLI-splenic RT EBVP x 6 + IF

EORTC H8F

I-II

205

STLI-splenic RT MOPP/ABV x 3 +IF

GHSG HD-7

I-II

1

STLI-splenic RT ABVD x 2 + STLI – spleen

Rome trial

IIA

72

STLI-splenic RT ABVD x 1 + STLI – spleen

Stanford University G1 IA-IIA

78

STLI-splenic RT VBM x 6 + Reg

EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;

GHSG German Hodgkin’s Study Group;

EBVP epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;

IF

involved – field irradioation;

MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;

ABV

doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;

ABVD doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;

VBM

vinblastine, bleomycin, methotrexate;

Reg

regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)

1

– includes pathologic stage I and II patients.

Tablica 44.6-9 Poor Prognostic

Trial

Clinical

Stage

Arm 1

Arm 2

EORTC H7U I-II

EBVP x 6 + IF

MOPP/ABV x 6 +IF RT

EORTC H8U I-II

MOPP/ABV x 6 +IF

MOPP/ABV x 4 +IF RT

MOPP/ABVD x 4 + STLI

MSKCC

I-II

MOPP x 4 + mantle RT TBV x 4 + mantle RT

Milan group IA,IB,IIA

ABVD x 4 + IF

ABVD x 4 + STLI

GHSG HD-1 I-II

COPP/ABVD x 4 + STLI 40 Gy vs 20 Gy RT

EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;

MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;

GHSG German Hodgkin’s Study Group;

EBVP

epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;

IF

involved – field irradioation;

MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;

ABV

doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;

ABVD

doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;

VBM

vinblastine, bleomycin, methotrexate;

Reg

regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)

RT

radiotherapy.

Leczenie H.D.-st.zaawansowane

Survival Rates (%)

Study

Regimen

Complete

Response

Rate (%) Relapse – Free

Failure – Free

Overall

NCI, Milan

MOPP

vs
MOPP/ABVD

74

89

50

73*

45

65*

64

84

NCI,

Betheda

MOPP

vs
MOPP/CABS

91

92

65

72

68

54

80

72

ECOG

BCVPP

vs
BCVPP + RRx

vs

MOPP/ABVD

73

67

80

56

61

61

47

49

61

68

63

75

CALGB

MOPP

vs
ABVD

vs
MOPP/ABVD

62

82

83*

48

64

64

47

57

66

66

74

76

Intergroup

MOPP -> ABVD

vs
MOPP/ABV

73

82*

72

79*

65

77*

82

89*

Canadian

MOPP/ABV

vs
MOPP/ABVD

85

82

75

70

-

-

84

84

Przeżycie chorych - st I - II

Przeżycie-st. IA-IIIB

Radioterapia



w warunkach terapii megawoltowej wiązką

promieni X z przyśpieszacza liniowego lub

wiązką promieni gamma 60 Co,przy

zachowanej odległości źródło-skóra >80cm

(maksymalna kumulacyjna dawka

promieniowania 44Gy (4400 radów)

powinna być zastosowana w ciągu

czterech tygodni)

Techniki napromieniania



Radykalne napromienianie t.zw.pól płaszczowych

(mantle zone)

–

napromienianie płaszczowe górne -pole I
(w.chł.szyjne,nadodobojczykowe,pachowe,śródpiersie
)

–

płaszczowe dolne ,tzw „odwrócone Y”-pola III+II

–

napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region
ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI

–

napromienianie całkowite węzłów ch.-TNI (Total nodal
irradiation)-pole I+II+III

–

napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako
uzupełnienie ch.t. w postaciach zaawansowanych -IF
(Involved Field)

Postępowanie terapeutyczne

radioterapia



Napromienianie techniką wielkopolową-

STNI i TNI-w st.IA, IIA, III, IIISA



Napromienianie techniką wielkopolową
przy odpowiednim zmniejszeniu dawek
całkowitych (w skojarzeniu z cht)-w st.IB,
IIB



napromienianie z ograniczonych pól-IF
(utrwalenie remisji)-st.IIIB, IV

Weryfikacja skuteczności leczenia

Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu

stwierdzenia cofnięcia się wszystkich

wykazanych uprzednio

nieprawidłowości

Rekomendacje sposobu postępowania w

pierwotnej oporności na leczenie i w

nawrotach chłoniaka ziarniczego

HDCT + ASCT

Wznowa późna ziarnicy

HDCT + ASCT

Wznowa wczesna ziarnicy

HDCT + ASCT

Pierwotna progresja ziarnicy

Oporność na leczenie

pierwszego rzutu

Radioterapia ratunkowa

Nawrót miejscowy,

ograniczony, dotyczy

węzłów chłonnych; chorzy

CSI-II bez objawów ogólnych

i bez uprzednio stosowanej

radioterapii

Chemioterapia

konwencjonalna

Nawrót po radioterapii

radykalnej

Zalecany sposób

postępowania

Sytuacja kliniczna

Polichemioterapia-inne



Stanford V

–

Dox-25mg/m2 i.v.

–

VBL-6mg/m2 i.v.

–

NTG-6mg/m2 i.v.

–

VCR-1.4mg/m2
i.v.

–

Bleo-5mg/m2 i.v.

–

Vep-60mg/m2 i.v.

–

PDN-40mg/m2
p.o.



BEACOPP

–

Bleo-10mg/m2 i.v.

–

Vep-100mg/m2 i.v.

–

Dox-25mg/m2 i.v.

–

CPA-650mg/m2 i.v.

–

VCR-1.4mg/m2 i.v.

–

Proc 100mg/m2 p.o.

–

PDN-40mg/m2 p.o.

Kwalifikacja do autologicznego

przeszczepienia szpiku



Oporność na leczenie



Wznowa choroby



Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji

Nowe leki i immunoterapia



Winorelbina



Idarubicyna



Gemcytabina



Rituximab



Tc-anty CD30-Ber-H2



Przeciwciała antyferrytynowe



IL-2

Powikłania leczenia

1)Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu
2) Wyindukowane nowotwory wtórne:ostre

białaczki, chłoniaki nieziarnicze o wysokim
stopniu złośliwości, guzy lite (najczęściej raki
gruczołu piersiowego i płuc)

3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub

napromienianiu śledziony

Powikłania leczenia

Objawy uboczne poważne:



Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i
antracyklinach



Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie



Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet



Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży



Oportunistyczne infekcje



Problemy psychologiczne

Powikłania leczenia

Objawy uboczne o mniejszym

znaczeniu:



Niedoczynność tarczycy



Przejściowe i odwracalne zaburzenia
neurologiczne po napromienianiu
techniką płaszczową



Przewlekłe zaburzenia czynności
limfocytów

Czynniki wpływające na wynik

HDCT+ASCT



Stan choroby bezpośrednio przed

HDCT+ASCT

. -CR, PR, SD, PD.



Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa
programy chemioterapii



Duża masa nowotworu



Występowanie zmian ziarniczych
pozawęzłowych



Obecność objawów ogólnych



Zły stan biologiczny chorego (>2 wg.ECOG)

Leczenie