CHŁONIAK ZIARNICZY
Piotr Boguradzki
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej
w Warszawie
Warszawa 11.09.2004
Malpighi-1665
Hodgkin-(1798-
1866),1832-’Enlargement of the lymph
nodes and spleen accompanied by
anemia’-England-Guy’s Hospital
Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of
the Lymphatic Glands and Spleen
(or Hodgink’s Disease)
Greenfield-1878-pierwszy opis komórek
Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha)
Sternberg-1898-dokładny opis komórek
i ich charakterystyka
Reed-1902-kwasochłonność jąderek
Seif i Spriggs-1967-
bad.cytogenetyczne
Historia
Epidemiologia
Zachorowalność - 2-3 /100 000/ rok
- 2-3% wszystkich
nowotworów
Przewaga mężczyzn
Przewaga rasy białej
Etiopatogeneza
Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr
Czynnik środowiskowy
Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u
osób z antygenami HLA:A1B5 i B18
Czynniki zawodowe
Narażenie na promieniowanie jonizujące
Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne
Hipoteza patogenezy wg Collinsa
Transformacja kom. limfoidalnej lub
histiocytarnej pod wpływem zakażenia
wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt
aktywowany -transformacja blastyczna -
aktywowany klon - reakcja prawidłowych
limfocytów - aktywowany klon – chłoniak
ziarniczy
Zwiększona produkcja cytokin
Proliferacja komórek typowych dla tkanki
ziarniczej
Hipoteza patogenezy
1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek
transformujących virusa EBV – ochrona komórek
przed apoptozą (komórki B przestające
produkować przeciwciała ulegają spontanicznej
apoptozie)
Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji
przechodzi zakażenie EBV – Przejściowa obecność
wirusa zapoczątkowuje lawinę zdarzeń
prowadzących do destabilizacji kontroli cyklu
komórkowego, ale nie jest konieczna dla
uzyskania końcowej transformacji.
Definicja
„Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki
ziarniczej w węzłach chłonnych,
śledzionie, oraz narządach
pozalimfatycznych”
Komórki Reed - Sternberga
Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z
jądrem płatowym, z
charakterystycznymi, kwasochłonnymi
jąderkami, zajmującymi ok.1/3 części
jądra, czasem z jasnym halo wokół
jąderka - wyraz brzeżnego zagęszczenia
chromatyny z pozostawieniem pustej
przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma
obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej
limfocytowo-histiocytowy-
kom.
”kukurydziana-popcorn”
kom.duża, śr.obfita, b.jasna
cytoplazma, poliploidalne
jądro o “ poskręcanym”
obrzeżu, b.małe, niewidoczne
jąderko
Komórka L-H
Synteza cytokin
Komórki Reed – Sternberga
:
IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13
TNF-alfa, TNF-beta
Cz.wzrostowe - M-CSF, GM-CSF
Klasyfikacja WHO/REAL
Klasyczny chłoniak ziarniczy:
- bogaty w limfocyty (LR),
- stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II,
- postać mieszana (MC),
- zanik limfocytów (LD).
Chłoniak ziarniczy guzkowy:
- przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost
rozlany,
Klasyfikacja REAL
Klasyczny
chłoniak ziarniczy
CD1
5+
CD20-
CD3
0+
Guzkowy
chłoniak ziarniczy
CD15-
CD2
0+
CD30-
Klasyfikacja wg Rye’a
Podtypy
Względna 5 letnie
częstość
przeżycie
Bogaty w limfocyty (LP),
5-10%
90%
Stwardnienie guzkowe (NS)
50-60% 80%
Postać mieszana (MC),
30%
50-60%
Zanik limfocytów (LD)
5%
20%
Objawy kliniczne
Powiększenie węzłów chłonych (np.szyjnych)
Objawy ogólne
–
stany gorączkowe
–
wzmożona potliwość
–
ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy
Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności)
Postacie kliniczne:
–
śródpiersiowa
–
płucna
–
brzuszna
Wyniki badań - morfologia
Niedokrwistość :
normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia
–
hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach
–
ciężka niedokrwistość - w przypadkach
zaawansowanych z zajęciem szpiku
(odsetek retikulocytów w normie lub
zmniejszony)
Hyperleukocytoza z neutrofilią
-
limfopenia
i monocytoza
-eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL
Płytki krwi
- niewielkiego stopnia nadpłytkowość,
-małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach
OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do
rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)
Wyniki badań biochemicznych
nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry
nerkowe (zmiany ziarnicze narządowe)
proteinogram-hipergammaglobulinemia-często,
hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych
stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie
wątroby)
fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie
wątroby, zmiany kostne)
podwyższone LDH,B2-mikroglobulina-w aktywnej
postaci
wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów
CD25 i CD30-w aktywnej postaci
zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy,
oraz cynku i miedzi w surowicy
Rozpoznanie
Tylko na podstawie badania hist-pat węzła
chłonnego lub innego zajętego narządu.
Do badania należy pobrać CAŁY węzeł
Niezbędne badania
Pobranie i badanie hist-pat
powiększonego węzłą chłonnego
Wywiad (objawy ogólne)
Dokładne badanie przedmiotowe
Badania laboratoryjne
RTG klp (AP i bok)
CT klatki piersiowej
CT j. brzusznej
Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku
Badania uzupełniające
PET – Pozytronowa tomografia emisyjna
Scyntygrafia z użyciem izototu Galu
Scyntygrafia kości
Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją
wątroby, węzłów chłonnych
Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem
wycinka do badania histopatologicznego
NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału
kręgowego,OUN
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
Stopień
zaawansowania
choroby
Charakterystyka kliniczna
Stopień I
Zajęcie jednej grupy węzłów
chłonnych lub narządu
pozalimfatycznego (IE) –
ogniskowe
Stopień II
Zajęcie dwu lub więcej grup
węzłów lub ograniczone zajęcie
narządu pozalimfatycznego z
zajęciem 1 lub więcej grup
węzłów-wszystko po jednej
stronie przepony.(liczba
regionów oznaczana liczbą
np.II2,II3)
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
•
Dodatkowe oznaczenia-A,B,X,E
ewent.skróty zajętych
narządów:H,M,P,L,O,D,N,S
•
CS,PS
Stopień
III
Zajęcie węzłów chł. po obu stronach
przepony,któremu może towarzyszyć
ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego
(IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu (IIIES)
III1
Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych,
węzłów krezkowych, węzłów dorzecza żyły
wrotnej
III2
Z zajęciem węzłów okołoaortalnych,biodrowych i
trzewnych
Stopień
IV
Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej
narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia
węzłów
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
Rozpoznanie różnicowe
Choroby nowotworowe
–
NHL (ALCL,chłoniak Lennerta ,AILD)
–
przerzuty nowotworowe do węzłów
Infekcje
–
zak.bakteryjne
- gruźlica, kiła, promienica
–
zak.wirusowe
- mononukleoza, ch.kociego pazura
–
zak.pierwotniakowe - toksoplazmoza
Odczynowy przerost węzłów
–
zapalny - miejscowe zak.ropne
–
odczyny alergiczne
–
kolagenozy
Inne
–
reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty
hydantoinowe
Niekorzystne czynniki rokownicze
Wiek > 40 lat
Histologiczne podtypy LD, MC
Zaawansowany nowotwór:
- Masywne zmiany w śródpiersiu
- Zajęcie węzłów wnęki
- Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów
- Otrzewnowe węzły > 5cm
- Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia
- Objawy grupy B
Wyniki badań laboratoryjnych:
Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej
0,6x 10
9
/l,
leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny <
10,5 g%, poziom albumin poniżej 3,5g%,
podwyższona B2-mikroglobulina
Czynniki Ryzyka
Międzynarodowy Indeks
Prognostyczny
Wiek powyżej 45 r.ż
Płeć męska
Stopień IV (wg Ann-Arbor )
Hb poniżej 10,5 g/dl
Albuminy poniżej 4g/dl
Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8%
Leukocyty powyżej 15000/ul.
każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie przeżycie
wolne od choroby o ok. 7%
Ale nawet chorzy z 5-7 czynnikami maja w
40-50% 5 letni okres wolny od choroby po
I linii chemioterapii.
Metody leczenia
Chemioterapia
–
wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia
paliatywnego)
–
niska wartość cht podtrzymującej
–
wysokodawkowa ch.t. poprzedzająca autologiczne
przeszczepienie komórek hematopoetycznych
Radioterapia
Leczenie chirurgiczne-sporadyczne
Immunoterapia
–
interferon-alfa
–
monoklonalne p/ciała anty CD25 i CD30
Polichemiotrapia policykliczna
ABVD - „Złoty standard”
–
Adriamycyna-25
mg/m
2
iv 1 i 15 dnia
–
Bleomycyna-
10mg/m
2
iv 1 i 15
dnia
–
Winblastyna 6mg/m
2
iv 1 i 15 dnia
–
Dakarbazyna-
375mg/m
2
iv 1 i 15
dnia
MOPP
–
Nitrogranulogen-
6mg/m
2
iv 1 i 8 dnia
–
Winkrystyna-
1,4mg/m
2
iv 1 i 8
dnia
–
Prokarbazyna
100mg/m
2
p.o. 1-14
dzień
–
Prednizon-40mg/m
2
p.o. 1-14 dzień
Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego
chłoniaków ziarniczych
6-8:ABVD,
MOPP/ABV,
CHLVPP/EVA,
BEACOPP + IF RT
(20-36Gy/T)
CS IIB -obecność
niekorzystnych
czynników
rokowniczych
CSIII A/B ,CSIV
A/B
Późne stadium
Choroba
zaawansowana
4-6: ABVD,
MOPP/ABV, Stanford
V + IF RT (20-
36Gy/T)
CSI A/B, -IIA
obecność
niekorzystnych
czynników
rokowniczych
Wczesne
stadium
zaawansowania
Rokowanie
niekorzystne
4-6: EF,RT (30-36
Gy/T) ABVD,
EBVP,VBM + IF
RT (20-36Gy/T)
CS I-II A/B bez
niekorzystnych
czynników
rokowniczych
Wczesne
stadium
zaawansowania
Rokowanie
korzystne
Sposób
postępowania
Stopień
zaawansowania
Grupa chorych
Tabela 44.6-8 Favorable Prognostic
Trial
Clinical
Stage
Patients Arm 1
Arm 2
EORTC H7F
I-II
332
STLI-splenic RT EBVP x 6 + IF
EORTC H8F
I-II
205
STLI-splenic RT MOPP/ABV x 3 +IF
GHSG HD-7
I-II
1
STLI-splenic RT ABVD x 2 + STLI – spleen
Rome trial
IIA
72
STLI-splenic RT ABVD x 1 + STLI – spleen
Stanford University G1 IA-IIA
78
STLI-splenic RT VBM x 6 + Reg
EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;
GHSG German Hodgkin’s Study Group;
EBVP epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;
IF
involved – field irradioation;
MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;
ABV
doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;
ABVD doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;
VBM
vinblastine, bleomycin, methotrexate;
Reg
regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)
1
– includes pathologic stage I and II patients.
Tablica 44.6-9 Poor Prognostic
Trial
Clinical
Stage
Arm 1
Arm 2
EORTC H7U I-II
EBVP x 6 + IF
MOPP/ABV x 6 +IF RT
EORTC H8U I-II
MOPP/ABV x 6 +IF
MOPP/ABV x 4 +IF RT
MOPP/ABVD x 4 + STLI
MSKCC
I-II
MOPP x 4 + mantle RT TBV x 4 + mantle RT
Milan group IA,IB,IIA
ABVD x 4 + IF
ABVD x 4 + STLI
GHSG HD-1 I-II
COPP/ABVD x 4 + STLI 40 Gy vs 20 Gy RT
EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;
MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;
GHSG German Hodgkin’s Study Group;
EBVP
epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;
IF
involved – field irradioation;
MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;
ABV
doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;
ABVD
doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;
VBM
vinblastine, bleomycin, methotrexate;
Reg
regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)
RT
radiotherapy.
Leczenie H.D.-st.zaawansowane
Survival Rates (%)
Study
Regimen
Complete
Response
Rate (%) Relapse – Free
Failure – Free
Overall
NCI, Milan
MOPP
vs
MOPP/ABVD
74
89
50
73*
45
65*
64
84
NCI,
Betheda
MOPP
vs
MOPP/CABS
91
92
65
72
68
54
80
72
ECOG
BCVPP
vs
BCVPP + RRx
vs
MOPP/ABVD
73
67
80
56
61
61
47
49
61
68
63
75
CALGB
MOPP
vs
ABVD
vs
MOPP/ABVD
62
82
83*
48
64
64
47
57
66
66
74
76
Intergroup
MOPP -> ABVD
vs
MOPP/ABV
73
82*
72
79*
65
77*
82
89*
Canadian
MOPP/ABV
vs
MOPP/ABVD
85
82
75
70
-
-
84
84
Przeżycie chorych - st I - II
Przeżycie-st. IA-IIIB
Radioterapia
w warunkach terapii megawoltowej wiązką
promieni X z przyśpieszacza liniowego lub
wiązką promieni gamma 60 Co,przy
zachowanej odległości źródło-skóra >80cm
(maksymalna kumulacyjna dawka
promieniowania 44Gy (4400 radów)
powinna być zastosowana w ciągu
czterech tygodni)
Techniki napromieniania
Radykalne napromienianie t.zw.pól płaszczowych
(mantle zone)
–
napromienianie płaszczowe górne -pole I
(w.chł.szyjne,nadodobojczykowe,pachowe,śródpiersie
)
–
płaszczowe dolne ,tzw „odwrócone Y”-pola III+II
–
napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region
ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI
–
napromienianie całkowite węzłów ch.-TNI (Total nodal
irradiation)-pole I+II+III
–
napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako
uzupełnienie ch.t. w postaciach zaawansowanych -IF
(Involved Field)
Postępowanie terapeutyczne
radioterapia
Napromienianie techniką wielkopolową-
STNI i TNI-w st.IA, IIA, III, IIISA
Napromienianie techniką wielkopolową
przy odpowiednim zmniejszeniu dawek
całkowitych (w skojarzeniu z cht)-w st.IB,
IIB
napromienianie z ograniczonych pól-IF
(utrwalenie remisji)-st.IIIB, IV
Weryfikacja skuteczności leczenia
Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu
stwierdzenia cofnięcia się wszystkich
wykazanych uprzednio
nieprawidłowości
Rekomendacje sposobu postępowania w
pierwotnej oporności na leczenie i w
nawrotach chłoniaka ziarniczego
HDCT + ASCT
Wznowa późna ziarnicy
HDCT + ASCT
Wznowa wczesna ziarnicy
HDCT + ASCT
Pierwotna progresja ziarnicy
Oporność na leczenie
pierwszego rzutu
Radioterapia ratunkowa
Nawrót miejscowy,
ograniczony, dotyczy
węzłów chłonnych; chorzy
CSI-II bez objawów ogólnych
i bez uprzednio stosowanej
radioterapii
Chemioterapia
konwencjonalna
Nawrót po radioterapii
radykalnej
Zalecany sposób
postępowania
Sytuacja kliniczna
Polichemioterapia-inne
Stanford V
–
Dox-25mg/m2 i.v.
–
VBL-6mg/m2 i.v.
–
NTG-6mg/m2 i.v.
–
VCR-1.4mg/m2
i.v.
–
Bleo-5mg/m2 i.v.
–
Vep-60mg/m2 i.v.
–
PDN-40mg/m2
p.o.
BEACOPP
–
Bleo-10mg/m2 i.v.
–
Vep-100mg/m2 i.v.
–
Dox-25mg/m2 i.v.
–
CPA-650mg/m2 i.v.
–
VCR-1.4mg/m2 i.v.
–
Proc 100mg/m2 p.o.
–
PDN-40mg/m2 p.o.
Kwalifikacja do autologicznego
przeszczepienia szpiku
Oporność na leczenie
Wznowa choroby
Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji
Nowe leki i immunoterapia
Winorelbina
Idarubicyna
Gemcytabina
Rituximab
Tc-anty CD30-Ber-H2
Przeciwciała antyferrytynowe
IL-2
Powikłania leczenia
1)Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu
2) Wyindukowane nowotwory wtórne:ostre
białaczki, chłoniaki nieziarnicze o wysokim
stopniu złośliwości, guzy lite (najczęściej raki
gruczołu piersiowego i płuc)
3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub
napromienianiu śledziony
Powikłania leczenia
Objawy uboczne poważne:
Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i
antracyklinach
Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie
Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet
Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży
Oportunistyczne infekcje
Problemy psychologiczne
Powikłania leczenia
Objawy uboczne o mniejszym
znaczeniu:
Niedoczynność tarczycy
Przejściowe i odwracalne zaburzenia
neurologiczne po napromienianiu
techniką płaszczową
Przewlekłe zaburzenia czynności
limfocytów
Czynniki wpływające na wynik
HDCT+ASCT
Stan choroby bezpośrednio przed
HDCT+ASCT
. -CR, PR, SD, PD.
Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa
programy chemioterapii
Duża masa nowotworu
Występowanie zmian ziarniczych
pozawęzłowych
Obecność objawów ogólnych
Zły stan biologiczny chorego (>2 wg.ECOG)
Leczenie