Starzenie komórkowe

We are getting older as time goes by

A little older with every day...

Cat Stevens

Warszawa październik 2005

Limit Hayflick’a

Leonard Hayflick

miesiące hodowli

10

0

20

w

zg

lę

d

n

a

i

lo

ść

k

o

m

ó

re

k

0

5

10

15

ilość „przeszczepień”

10

20

30

40

0

50

faza II

faza I

faza III

• komórki ludzkie hodowane w warunkach
in vitro zatrzymują nieodwracalnie swoją
proliferację

po

przejściu

pewnej

określonej ilości podziałów komórkowych

• ilość podziałów przed osiągnięciem
„starości replikacyjnej” zależy od wieku
organizmu, z którego pochodzą komórki

• komórki „pamiętają” ilość przebytych
podziałów komórkowych

Hipotezy dotyczące starzenia komórkowego

 uszkodzenie funkcji mitochondriów

 uszkodzenie genów w wyniku gromadzenia się

błędów w DNA
 zmiany w strukturze/funkcji chromosomów

I

III IV

elektrony

cytochrom C

ATP

mutacje
w mtDNA

I

III IV

elektrony

cytochrom C

ATP

ROS

więcej mutacji mtDNA

uszkodzenia funkcji komórki

śmierć komórki

Uszkodzenia w funkcji mitochondriów

Chromosom liniowy – sekwencje i ich funkcje

Telomery - replikacja

Telomeraza

– replikacja końców chromosomu

Sekwencje telomerowe DNA

organizm

sekwencja

Trypanosoma

Oxytricha

Tetrahymena

S. cerevisiae

S. pombe

Arabidopsis

Kręgowce (w tym człowiek)

owady

TTAGGG

TTTTGGGG

TTGGGG

(TG)

1-3

TG

2-3

T

1-2

ACA

0-1

C

0-1

G

1-6

TTTAGGG

TTAGGG

TTAGG

Telomery - funkcje

 w replikacji końców chromosomów

 ochrona końców chromosomów przed degradacją,
rekombinacją, fuzjami chromosomalnymi,
indukcją odpowiedzi komórkowej na uszkodzenia DNA

 regulacja położenia chromosomów w jądrze

komórki rozrodcze

komórki „stare”

komórki nowotworowe

średnia długość telomeru

15-20 kpz

4-7 kpz

2-3 kpz

model myszy knock-out w genie telomerazy
– wielka niespodzianka ?

Koniec telomeru zakończony jest tzw. pętlą T i D

zatrzymanie proliferacji

(M1)

katastrofa (M2)

skracanie się telomerów

uszkodzenia DNA

zatrzymanie proliferacji

lub

błędna replikacja DNA

lub

niemożność rozdziału chromatyd

utrata wyciszania transkrypcyjnego

SIR

SIR

uszkodzenie/zmiana funkcji komórki

zmiany w transkrypcji rDNA

zmniejszona transkrypcja

zmniejszona liczba kopii genów

Zmiany w strukturze/funkcji chromosomów

replication

replication

fusion

second-site

breakage

fusion

replication

fusion

second-site

breakage

second-site

breakage

fusion

fusion

replication

Uszkodzenia funkcjonalne telomeru prowadzą

do aberracji chromosomalnych

Fenotyp komórki „starej”

SA--galaktozydaza

pH=6.0

starzejące się komórki:

zatrzymują proliferację w G1
nie reagują na czynniki wzrostowe (mitogenne)
niektóre trudniej ulegają apoptozie
posiadają charakterystyczne zmiany morfologiczne
i biochemiczne np. wzrost aktywności SA-Gal,

zwiększona sekrecja metaloproteinaz
(kolagenaza śródmiąższa, stromelizyna)
zwiększona sekrecja cytokin np. interleukiny 1

Model starzenia się komórek drożdży

geny rDNA (150-200 kopii)

SGS1
Sir2/3/4

uszkodzenia DNA ?
defekt replikacji ?

rekombinacja homologiczna

replikacja
asymetryczny rozdział

Sir2/3/4 ?

ERCs (500-1000 kopii)

spadek dostępności np. czynników transkrypcyjnych

śmierć komórki

helikazy RecQ:
SGS1
BLM
WRN
RECQL

Model starzenia się komórek drożdży - mechanizm molekularny 1

Model starzenia się komórek drożdży - mechanizm molekularny 2

starzenie komórkowe jest procesem o plejotropowym efekcie:

powstrzymuje procesy nowotworzenia

– ważne w młodych organizmach

prowadzi do uszkodzenia funkcji tkanek

– szkodliwe u osobników starych

„

„

Advancing age is the most potent of all carcinogens

Advancing age is the most potent of all carcinogens

”

”

Częstość zachorowań na nowotwory wzrasta z wiekiem ale dotyczy to tylko
nowotworów wywodzących się z komórek nabłonka

np. nowotwory piersi, prostaty, płuc, jelita, skóry

starzenie komórkowe powstrzymuje proces
nowotworzenia w organizmie ponieważ:

1) większość komórek nowotworowych posiada zdolność do przekraczania bariery
proliferacji związanej ze starością replikacyjną
2) niektóre produkty onkogenów działają głównie w sposób pozwalający na pokonanie
bariery starzenia komórkowego
3) inaktywacja niektórych genów w komórkach zarodka i pojawienie się komórek niezdolnych
do podlegania procesowi starzenia prowadzi do powstania organizmu, w którym rozwijają
się przedwcześnie nowotwory
4) białka supresorowe nowotworów (np. Rb, p53) są niezbędne do pojawienia się i utrzymania
stanu nieproliferacji związanej z procesem starzenia komórkowego

TRF- telomere repeat fragment

Starzenie komórkowe

Starzenie komórkowe a starzenie organizmu

Dlaczego w trakcie ewolucji pojawił się proces
starzenia ?

Zaawansowane starzenie nie jest obserwowane
w przyrodzie
dotyczy wyłącznie człowieka i zwierząt
hodowanych przez człowieka

Dlaczego się starzejemy ?
czy raczej :
Dlaczego żyjemy tak długo jak żyjemy?