Starzenie komórkowe

Limit Hayflick’a

Leonard Hayflick

miesiące hodowli

10

0

20

w

zg

lę

d

n

a

i

lo

ść

k

o

m

ó

re

k

0

5

10

15

ilość „przeszczepień”

10 20 30 40

0

50

faza II

faza I

faza III

• komórki ludzkie hodowane w
warunkach in vitro zatrzymują
nieodwracalnie

swoją

proliferację

po

przejściu

pewnej

określonej

ilości

podziałów komórkowych

•

ilość

podziałów

przed

osiągnięciem

„starości

replikacyjnej” zależy od wieku
organizmu, z którego pochodzą
komórki

• komórki „pamiętają” ilość
przebytych

podziałów

komórkowych

Hipotezy dotyczące starzenia komórkowego

 uszkodzenie funkcji mitochondriów

 uszkodzenie genów w wyniku gromadzenia się

błędów w DNA
 zmiany w strukturze/funkcji chromosomów

I III

IV

elektrony

cytochrom C

ATP

mutacje
w mtDNA

I III

IV

elektrony

cytochrom C

ATP

ROS

więcej mutacji mtDNA

uszkodzenia funkcji komórki

śmierć komórki

Uszkodzenia w funkcji mitochondriów

uszkodzenie

Proces komórkowy
regulowany przez Gen 2

uszkodzenie

Proces komórkowy
regulowany przez Gen 2

Młoda komórka

Stara komórka

Przyspieszone starzenie (progeria)

uszkodzenie

Gen 1

Proces komórkowy
regulowany przez Gen 2

uszkodzenie

Gen 1

Proces komórkowy
regulowany przez Gen 2

Gen 2

Gen 2

Gen 2

Gen 2

Gen 1

Gen 1

Gromadzenie się mutacji w genomie

zatrzymanie proliferacji

(M1)

katastrofa (M2)

skracanie się telomerów

uszkodzenia DNA

zatrzymanie proliferacji

lub

błędna replikacja DNA

lub

niemożność rozdziału chromatyd

utrata wyciszania transkrypcyjnego

SIR

SIR

uszkodzenie/zmiana funkcji komórki

zmiany w transkrypcji rDNA

zmniejszona transkrypcja

zmniejszona liczba kopii genów

Zmiany w strukturze/funkcji chromosomów

Chromosom liniowy – sekwencje i ich funkcje

Telomery - replikacja

Telomeraza

– replikacja końców chromosomu

Sekwencje telomerowe DNA

organizm

sekwencja

Trypanosoma

Oxytricha

Tetrahymena

S. cerevisiae

S. pombe

Arabidopsis

Kręgowce (w tym człowiek)

owady

TTAGGG

TTTTGGGG

TTGGGG

(TG)

1-3

TG

2-3

T

1-2

ACA

0-1

C

0-1

G

1-6

TTTAGGG

TTAGGG

TTAGG

Hipoteza skracania telomerów jako mechanizm

starzenia komórkowego

Telomery - funkcje

 w replikacji końców chromosomów

 ochrona końców chromosomów przed degradacją,
rekombinacją, fuzjami chromosomalnymi,
indukcją odpowiedzi komórkowej na uszkodzenia DNA

 regulacja położenia chromosomów w jądrze

komórki rozrodcze

komórki „stare”

komórki nowotworowe

średnia długość telomeru

15-20 kpz

4-7 kpz

2-3 kpz

model myszy knock-out w genie telomerazy
– wielka niespodzianka ?

Koniec telomeru zakończony jest tzw. pętlą T i D

replication

replication

fusion

second-site

breakage

fusion

replication

fusion

second-site

breakage

second-site

breakage

fusion

fusion

replication

Uszkodzenia funkcjonalne telomeru prowadzą

do aberracji chromosomalnych

Fenotyp komórki „starej”

SA--galaktozydaza

pH=6.0

starzejące się komórki:

zatrzymują proliferację w G1
nie reagują na czynniki wzrostowe (mitogenne)
niektóre trudniej ulegają apoptozie
posiadają charakterystyczne zmiany morfologiczne
i biochemiczne np. wzrost aktywności SA-Gal,

zwiększona sekrecja metaloproteinaz
(kolagenaza śródmiąższa, stromelizyna)
zwiększona sekrecja cytokin np. interleukiny 1

Model starzenia się komórek drożdży

Model starzenia się komórek drożdży

mechanizm molekularny

geny rDNA (150-200 kopii)

SGS1
Sir2/3/4

uszkodzenia DNA ?
defekt replikacji ?

rekombinacja homologiczna

replikacja
asymetryczny rozdział

Sir2/3/4 ?

ERCs (500-1000 kopii)

spadek dostępności np. czynników transkrypcyjnych

śmierć komórki

helikazy RecQ:
SGS1
BLM
WRN
RECQL

starzenie komórkowe powstrzymuje proces
nowotworzenia w organizmie ponieważ:

1) większość komórek nowotworowych posiada zdolność
do przekraczania bariery proliferacji związanej ze starością
replikacyjną
2) niektóre produkty onkogenów działają głównie w sposób
pozwalający na pokonanie bariery starzenia komórkowego
3) inaktywacja niektórych genów w komórkach zarodka
i pojawienie się komórek niezdolnych do podlegania
procesowi starzenia prowadzi do powstania organizmu,
w którym rozwijają się przedwcześnie nowotwory
4) białka supresorowe nowotworów (np.. Rb, p53) są niezbędne
do pojawienia się i utrzymania stanu nieproliferacji związanej
z procesem starzenia komórkowego

starzenie komórkowe jest procesem o plejotropowym efekcie:

powstrzymuje procesy nowotworzenia

– ważne w młodych organizmach

prowadzi do uszkodzenia funkcji tkanek

-szkodliwe u osobników starych

„

„

Advancing age is the most potent

Advancing age is the most potent

of all carcinogens

of all carcinogens

”

”

Częstość zachorowań na nowotwory wzrasta z wiekiem
ale dotyczy to tylko nowotworów wywodzących się z
komórek nabłonka

nowotwory piersi, prostaty
płuc, jelita
skóry

Starzenie komórkowe a starzenie organizmu

Nie jest jasne dlaczego w trakcie ewolucji pojawił
się
proces starzenia

Zaawansowane starzenie obserwowane jest w
przyrodzie
wyłącznie u człowieka i u zwierząt hodowanych
przez człowieka

Dlaczego się starzejemy ?
czy raczej :
Dlaczego żyjemy tak długo jak żyjemy?

Starzenie komórkowe