1. Komórki mitotyczne i postmitotyczne

1. Komórki mitotyczne – labilne, zmienne, dzielą się aktywnie przez całe życie. Są to np. komórki naskórka, nabłonka przewodu pokarmowego, komórki węzłów chłonnych.

2. Komórki postmitotyczne – z utratą zdolności do podziałów nieodwracalnych i odwracalnych

- posmitotyczne odwracalne – hepatocyty, nefrocyty

- posmitotyczne nieodwracalne – neurocyty

Ich utrata dla ustroju ma charakter nieodwracalny

1. Przebieg cyklu komórkowego – ( fazy G1, S, G2, M)

1. Faza G1

- rozpoczyna się po zakończeniu mitozy

- synteza RNA

- synteza białek ( regulatorowych cyklu komórkowego, strukturalnych, enzymatycznych )

- czas trwania jest zmienny, waha się od kilku do kilkunastu godzin

- PUNKT RESTRYKCYJNY (KONTROLNY) cyklu – musi zgromadzić białka regulatorowe, enzymatyczne potrzebne do wejścia w fazę S oraz unieczynnić białka hamujące

- do następnej fazy przechodzi tylko wtedy, kiedy genom jest bez defektu

- czasem komórka może wejść w fazę G0 zamiast S

b) Faza S

- punkt startowy replikacji DNA – kilkanaście tysięcy miejsc jednocześnie

- euchromatyna jest replikowana wcześniej, heterochramatyna później

- replikacji podlega DNA jądra i większość mitochondrialnego DNA

- wszystkie cząsteczki DNA człowieka są replikowane w ciągu 6-8h

- syntezę DNA przeprowadzają replikony – składniki macierzy jądra

- REPLIKON = HELIKAZA + POLIMERAZY DNA α i δ

- helikaza – rozszczepia podwójną helisę DNA i wytwarza widełki replikacyjne

- polimerazy DNA α i δ – przyłączanie komplementarnych nukleotydów do jednoniciowych widełek replikacyjnych

- PCNA – koenzym polimerazy DNA δ, wykorzystuje się go jako znacznika komórek tej fazy

- syntezy DNA telomerów dokonuje enzym telomeraza

- DNA siostrzanych chromatyd jest łączone za pomocą specjalnych białek

- replikacja DNA w tym samym cyklu zachodzi tylko raz ( dbają o to specyficzne białka)

c) Faza G2

- rozpoczyna się po zakończeniu replikacji DNA, trwa do wejścia komórki w mitozę

- czas 2-4h

- synteza RNA oraz białek regulatorowych i enzymatycznych

- synteza dodatkowej błony komórkowej ( zużywanej w czasie cytokinezy)

- punkt kontrolny G2 – komórki z zaburzeniami lub defektem genomu pozostają w tej fazie

-mechanizm naprawy DNA

* rozpoznanie i wycięcie uszkodzonego fragmentu nici DNA

* uzupełnienie nici przez polimerazę DNA na zasadzie komplementarności

* wbudowanie przez ligazę fragmentu do naprawionej nici

d) Faza M

- trwa 30-180 min

- składa się z cytokinezy i kariokinezy

~ PROFAZA

- kondensacja chromatyny, pojawiają się chromosomy mitotyczne (długie, cienkie nici), każdy składa się z 2 chromatyd połączonych ze sobą na całej długości

- centromer każdego otoczony jest kompleksami białkowymi tworzącymi kinetochor

* wiąże mikrotubule kinetochorowe wrzeciona podziałowego

* przyczynia sią do ściągania chromatyd do biegunów komórki w anafazie

* białka motorowe mikrotubul w kinetochorze - kinezyny

- kondensacja to wynik fosforylacji histonu H1 przez kinazy fazy M, towarzyszy temu defosforylacja histonu H3

- powstanie wrzeciona podziałowego

* struktura dwubiegunowa zbudowana z mikrotubuli

* łączy się z białkami towarzyszącymi mikrotubulom MAP i innymi białkami

* u biegunów znajdują się centrosomy

• Mikrotubule kinetochorowe łączą centrosom z kinetochorami chromosomów, białka motorowe – kinezyny

• Mikrotubule ramienne – łączą ramiona chromosomów z centrosomami, białka motorowe – chromatokinezyny

• Mikrotubule biegunowe – podążają do środka wrzeciona, tam łączą się z mikrotubulami bieguna drugiego za pośrednictwem kinezyn(białka łączące?)

• Mikrotubule astralne – biegną w kierunku błony, białka motorowe – dyneiny

- koniec ( minus) wszystkich mikrotubuli wrzeciona skierowany jest ku centrosomom

- CYKL CENTROSOMOWY

* rozpoczyna się w fazie G1

* dwie centriole ułożone pod kątem prostym

* faza S podwojenie liczby centrioli, w fazie G2 – dwie pary centrioli, w każdej jest nowa procentriola

i stara centriola – ułożone pod kątem prostym

* rozdzielenie centrosomów, rozchodzenie do biegunów komórki i polimeryzacja mikrotubuli wrzeciona

* białko EB1 ( znajdujące się w mikrotubuli kinetochorowej i biegunowej) oraz białko KAR9p ( wyznacza położenie wrzeciona w komórce) szukają się i wiążą

- obniża się synteza RNA

- szybkość syntezy białek spada do mniej niż 15%

- obniżenie transkrypcji DNA (w skutek kondensacji chromatyny)

- obniżenie lepkości cytoplazmy

~ PROMETAFAZA

- fragmentacja otoczki jądrowej spowodowana fosforylacją białek (lamin) blaszki jądrowej katalizowana przez kinazę fazy M

- fragmentacja i zanik jąderka – fosforylacja białek jąderka nukleoliny i B23 katalizowanych przez kinazę fazy M

- końce mikrotubuli kinetochorowych łączą się z kinetochorami

- rozpoczyna się ustawianie ich w płaszczyźnie równikowej

~ METAFAZA

- ustawianie się chromosomów w płaszczyźnie równikowej komórki

- chromosomy metafazowe krótsze od profazowych, ich chromatydy połączone są tylko w centromerach

- składniki cytoplazmy przemieszczają się do biegunów komórki

~ ANAFAZA

- chromatydy siostrzane połączone kompleksami białkowymi – kohezyną ( składnikami są separyna ESP1 oraz sekuryna PDS1)

- sekuryna jest rozkładana przez separyną z udziałem cyklosomu czyli kompleksu anafazowego APC

- aktywna separyna rozkłada pozostałe składniki kohezyny spajającej siostrzane chromatydy

- rozdzielone chromatydy przesuwają się do biegunów komórki

- jeśli któryś z chromosomów nie przyłączy się do mikrotubuli kinetochorowej to z kinetochoru uwalniane są białka BUB 1-3, MAD 1-3, MPS1, które blokują białko CDC20, co inaktywują cyklosom, zapobiega rozkładowi białka PDS1 i nie pozwala na rodzielenie chromatyd

- ruch chromosomów zachodzi za pomocą:

* mikrotubule biegunowe się ślizgają ( wywołują to kinezyny) co oddala centrosomy i wydłuża wrzeciono

* mikrotubule astralne się ślizgają względem sieci filamentów aktynowych ( wywołują to dyneiny)

*ślizganie się chromosomów względem mikrotubuli ramiennych wywoływane przez białka motorowe – chromikinezyny – układanie chromosomów w płytkę metafazową

* ślizganie się kinetochorów względem mikrotubuli kinetochorowych wywoływane przez kinezyny i dyneinę cytoplazmatyczną – ruch chromosomów w kierunku centrosomów

~ TELOFAZA

- dekondesacja chromosomów w wyniku defosforylacji histonu H1

- transkrypcja DNA

- odtworzenie jąderka – defosforylacja nukleoliny i białka B23

- odtworzenie otoczki jądrowej – defosforylacja lamin

- zanik wrzeciona podziałowego – uwolniona tubulina służy do polimeryzacji mikrotubuli

- wytworzenie pierścienie kurczliwego

~ CYTOKINEZA

- pierścień kurczliwy ustawia się prostopadle do osi długiej

- kurczenie się pierścienia prowadzi do rozdzielenia cytoplazmy i powstania 2 komórek

- pierścień składa się z filamentów aktynowych i białek związanych z aktyną ABP, filamentów miozynowych

- jest zakotwiczony w błonie przez np. talinę i CD43

- bierze udział centriola matczyna

- mechanizm skurczu może być

* podobny do skurczu mieści gładkich przy stałym poziomie Ca²⁺

* depolimeryzacja filamentów aktynowych na jednym końcu i polimeryzacja na drugim

- przebieg:

* skurcz pierścienia prowadzi do zwężenia cytoplazmy i powstania ciałka środkowego

* zmiana struktury lipidowej błony komórkowej: fosfatydyloetanoloamina przechodzi do warstwy zewnętrznej błony

* zatrzymanie skurczu

* ciałko środkowe przekształca się w mostek cytoplazmatyczny, który zanikając powoduje rozdzielenie komórki

* wytworzenie brakującej błony z udziałem pęcherzyków cytoplazmatycznych które ulegają fuzji z błoną za pomocą białek rodziny t – SNARE

1. Faza G0

- komórki pozostają żywe i sprawne funkcjonalnie

- nie mogą się dzielić

- cytokiny oraz usunięcie fragmentu narządu zmusza komórki G0 do wejścia w cykl komórkowy

- mechanizmy utrzymujące komórki w fazie G0 to stan defosforylacji białka RB, zwiększenie stężenia CKI

1. Regulatory cyklu komórkowego

- PROTOONKOGENY - geny, których produkty białkowe pobudzają cykl komórkowy

- GENY SUPRESOROWE - geny, których produkty białkowe hamują cykl komórkowy

1. KINAZY ZALEŻNE OD CYKLIN (CDK) I CYKLINY - dokonują fosforylacji białek enzymatycznych, które regulują przechodzenie przez cykl komórkowy. Fosforyzują one grupy SERYNOWE i TREONINOWE białek. Aktywowane są przez cykliny. Różne CDK odgrywają role regulacyjne na różnych etapach cyklu.

Stężenie CDK w czasie cyklu zmienia się nieznacznie- stężenie cyklin zmienia się cyklicznie. Gdy jest duże stężenie cyklin, wtedy wiążą się one z CDK i aktywują je.

*FALA AKTYWNOŚCI- powstaje, gdy cykliny wiążą się kolejno z cząsteczkami CDK, możemy zaobserwować ją od fazy G1- S- G2-M.

*RODZAJE CDK- jest ich 8 (CDK1-8), tylko niektóre regulują cykl.

*RODZAJE CYKLIN- poznano ich 14 (A-J), odróżnia się tylko cykliny D1, D2, D3, B1, B2.

*FOSFORYLACJA CZĄSTECZKI CDK- w jednej pozycji prowadzi do aktywacji kompleksu cyklina/CDK, fosforylacja w innym miejscu może hamować jego aktywność. Aby pojawiła się pełna aktywność kompleksu musi zajść podwójna fosforylacja i defosforylacja cząsteczki CDK1.

1. INHIBITORY KINAZ CYKLINOZALEŻNYCH CKI - inhibitory naturalne, uniemożliwiają wiązanie cyklin z CDK lub blokują wiązanie kompleksu CYKLINA/CDK z substratami. Wyróżniamy 2 rodziny CKI:

• Białka p21 (p27, p57)

• Białka INK4 (p15, p16, p18, p19)

• RB

• p53

Stężenie CKI w komórce- szczególnie p21, jest regulowane na poziomie transkrypcji pobudzanej przez białko p53. Ich włączanie może hamować cykl w różnych fazach, nie pozwalając na przejście do następnej fazy.

1. RB - zatrzymuje komórki w fazie G1 cyklu- hamuje transkrypcje genów, których produkty białkowe są potrzebne do przejścia G1-S. Białko RB działa hamująco na czynniki transkrypcji E2F (łączą się one z promotorami wielu protoonkogenów, wzbudzając transkrypcję i syntezę ich białkowych produktów, które napędzają cykl). Komórki mogą przechodzić przez cykl, jeżeli dojdzie do fosforylacji RB przez kompleksy: CYKLINA D1/CDK4 lub CYKLINA E/CDK2. Jest nazywane ‘wrotami cyklu’ ponieważ jego fosforylacji i inaktywacja pozwala na wejście do cyklu. Przez zwiększenie kondensacji chromatyny RB hamuje transkrypcje.

2. BIAŁKO p53- czynnik transkrypcji, zostaje aktywowany przez czynniki stresujące np. uszkodzenie DNA. Po aktywacji hamuje komórki w fazie G1- pozwala to na naprawę DNA i gdy jest to niemożliwe doprowadza do apoptozy komórki .

1. Wpływ uszkodzeń DNA na regulację cyklu komórkowego

Większość mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za zahamowanie biegu cyklu komórkowego w punktach kontrolnych jest słabo poznanych. W niektórych przypadkach są za to odpowiedzialne swoiste białkowe inhibitory CDK; blokują one powstawanie bądź aktywność jednego albo kilku kompleksów cyklina-CDK. Jeden z lepiej poznanych punktów kontrolnych zatrzymuje cykl komórkowy w G1 po uszkodzeniu DNA, co zapobiega replikacji przez komórkę uszkodzonego DNA. Uszkodzenie DNA powoduje nie poznanym dotąd mechanizmem zwiększenie stężenia i aktywności białka regulatorowego genów, nazwanego białkiem p53. Zaktywowane białko p53 zwiększa transkrypcję genu kodującego białkowy inhibitor CDK, nazywanego p21. To zwiększa stężenie białka p21, które wiąże się z kompleksami cyklina-CDK fazy S, odpowiedzialnymi za wprowadzenie komórki do fazy S i blokuje ich działanie. Zatrzymanie cyklu komórkowego w G1 daje komórce czas na reperację uszkodzonego DNA, zanim zostanie on zreplikowany. Gdy brak jest białka p53 albo jest ono nieaktywne, zachodzi nieograniczona replikacja uszkodzonego DNA, co zwiększa częstość mutacji i możliwości pojawienia się komórek nowotworowych. Mutacje genu p53, które pozwalają dzielić się komórkom z uszkodzonym DNA, stanowią ważny element w rozwoju większości nowotworów u człowieka.

1. Rola kompleksu MPF

MPF (M-phase promoting factor) to białkowy kompleks cykliny z kinazą, który kontroluje wejście w fazę M. Odkryto go podczas badania podziałów oocytów żaby; jego aktywność rośnie gwałtownie tuż przed rozpoczęciem mitozy, maleje pod koniec podziału.

Przejście z późnej fazy G2 do M. dokonuje się przez aktywację kinazy fazy M, znanej jako czynnik wywołujący dojrzewanie (MPF - maturation promoting factor). Jest ona heterodimerem białkowym składającym się z białka o masie 34 kD i białka o masie 45 kD (cyklina).

W kompleksie tym białko p34 jest kinazą fosforylującą reszty seryny i treoniny wielu białek a cyklina nadaje aktywnemu kompleksowi powinowactwo do odpowiedniego substratu (białka, które ma być ufosforylowane).

Kinaza MPF:

- fosforyluje wiele kluczowych białek, zmieniając ich właściwości, np: rozpad otoczki jądrowej zachodzi w wyniku fosforylacji i demontażu biegnących pod otoczką jądrową filamentów laminy,

- fosforyluje białka towarzyszące mikrotubulom, co zmienia właściwości mikrotubul tak, że tworzą wrzeciono podziałowe,

- fosforyluje również histon H1 co powoduje kondensację chromosomów.

1. Choroby proliferacyjne

-są to choroby w których patogenezie znajdują się zaburzenia cyklu komórkowego

- choroby nowotworowe - w większości nowotworów złośliwych defekt polega na łatwym przechodzeniu przez punkt restrykcyjny fazy G1

- choroby sercowo – naczyniowe – nadmierna proliferacja komórek; miażdżyca naczyń krwionośnych, restenoza ( zwężenie naczyń po zabiegu ich rozszerzania za pomocą balonika)

- choroby wirusowe – np. HPV – wirus ludzkich brodawczaków, wirusy hamują w komórkach CKI, prowadzą do rozkładu białka p53, pobudzają cykl komórkowy

1. Limit Hayflick’a

- każda komórka ma maksymalny wiek replikacyjne ( ludzkie fibroplasty w hodowli dzielą się max 50-70 razy)

- zdolność do liczby podziałów jest cechą wewnętrzną ( genetycznie uwarunkowane) komórek

1. Teorie starzenia komórek

• Teorie ewolucyjne

• Telomerowa teoria starzenia

• Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA

• Teoria wolnorodnikowa

• Teoria glikacji białek

• Teoria akumulacji odpadów w komórce

• Teoria immunologiczna

• Teoria hormonalna

1. Ewolucyjne teorie starzenia – starzenie jako efekt uboczny procesów zapewniających ciągłość gatunku

• Starzenie jako adaptacja: starzenie jako cecha przystosowawcza wynikającą z potrzeby zrobienia miejsca dla młodych osobników

• Antagonistyczna plejotropia: starzenie wynika z akumulacji mutacji, które dają większą rozrodczość w młodym wieku, ale wpływają niekorzystnie na organizm w wieku starszym; znane są przykłady takich mutacji u C. elegans i muszki owocowej

• Disposable soma: każdy organizm ma ograniczoną ilość energii, którą może całkowicie poświęcić na utrzymywanie zdrowej komórki (długowieczność), ale wszystkie organizmy muszą się rozmnażać i dużo energii na to jest zużywane, a na tym z kolei cierpi sama komórka, która akumuluje uszkodzenia, co objawia się starzeniem

1. Telomerowa teoria starzenia

• Im starsze komórki tym krótsze telomery

• W progeriach obserwuje się szybszą utratę telomerów

• Myszy pozbawione telomerazy wykazują przedwczesne starzenie, ale jednocześnie normalne myszy nie wykazują skracania telomerów i nie są długowieczne

• Krótkie telomery sprzyjają otyłości i oporności na insulinę

• Stres skraca telomery!!!

• Telomery są bardzie podatne na uszkodzenia oksydacyjne niż pozostałe fragmenty chromosomów

• Skracanie telomerów może być objawem starzenia a nie przyczyną starzenia u ludzi

1. Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA

• Z wiekiem obserwuje się nagromadzanie mutacji (starzenie DNA), które mogą prowadzić do zmian funkcji białek

• Z wiekiem spada też wydajność naprawy DNA, co prowadzi do akumulacji mutacji

• Istnieje korelacja między długością życia gatunku a sprawnością systemów naprawy DNA

• Prawie wszystkie znane choroby charakteryzujące się przyspieszonym starzeniem spowodowane są mutacjami w genach związanych z naprawą DNA, ochroną telomerów czy całego DNA

1. Teoria wolnorodnikowa

• Postępująca niewydolność molekularnych mechanizmów chroniących przed wolnymi rodnikami powstającymi stale w komórkach organizmu, mogą być kolejnym czynnikiem przyspieszającym starzenie.

• Reaktywne formy tlenu (ROS) uszkadzają DNA, białka i lipidy; z wiekiem uszkodzenia się nagromadzają, gdyż systemy samonaprawy słabiej działają; ten mechanizm może mieć znaczenie dla chronologicznego czasu życia komórki

• Nadekspresja genu SOD1 kodującego dysmutazę nadtlenkową zwiększa długość życia u muszki, ale delecja tego genu z kolei nie skraca życia

• Mutant myszy z przyspieszoną akumulacją mutacji mitochondrialnych wykazuje objawy przyspieszonego starzenia (ROS uszkadzające DNA mitochondrialne) –mitochondrialna teoria starzenia

• Stwierdzono też w badaniach na dużą skalę, że podawanie antyoksydantów (np. witaminy E) nie wpływa na długość życia; niekoniecznie musi to być dowód przeciwko tej teorii, gdyż po prostu zewnętrzne podawanie antyoksydantów nie musi mieć przełożenia bezpośrednio na metabolizm ROS w komórce

1. Teoria glikacji białek

• Glikacja białek - proces nieenzymatycznego przyłączania się heksoz, głównie glukozy, do wolnych grup aminowych białek. Jest fizjologicznym procesem determinującym ich starzenie.

• Spontaniczna reakcja cukru z białkami tkanek, takimi jak: kolagen i mielina, prowadzi do wcześniejszego starzenia się tkanek u cukrzyków. Przypuszcza się, że ten proces jest odpowiedzialny za powikłania cukrzycowe, takie jak: uszkodzenie nerek, polineuropatia i retinopatia, jak również przedwczesną miażdżycę.

1. Teoria akumulacji odpadów w komórce

• Nagromadzanie żółto-brązowego barwnika lipofuscyny wraz z wiekiem (nierozpuszczalne agregaty białek i lipidów, które nie są degradowane); są efektem obniżenia aktywności lizosomów; lipofuscyna może stanowić

nawet 30% objętości cytoplazmy;

g) Immunologiczna teoria starzenia

• Wiele aspektów starzenia może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością

układu immunologicznego do odróżniania własnych komórek od obcych; do tego dochodzi zmniejszająca się zdolność do usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności

• Z wiekiem rozwija się chroniczna odpowiedź zapalna, która sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego

1. Starzenie replikacyjne; rola telomerów i telomerazy

1. Starzenie replikacyjne – taki stan komórek, które tracą lub utraciły zdolności podziałowe. Liczba starzejących się komórek narasta, aż do czasu, kiedy wszystkie komórki przestaną się dzielić. Ten rodzaj starzenia komórek wyznacza liczba podziałów. Proces starzenia replikacyjnego komórek uważa się za nieodwracalny, ale można go opóźniać np. przez hamowanie białka RB albo p53.

2. Telomery – powtarzające się sekwencje nukleotydów DNA występujące na końcach ramion chromosomów. Zapobiegają enzymatycznemu rozkładowi końców DNA chromosomów oraz ich fuzji. Po każdym podziale komórki telomer się skraca. Skracanie aż do zaniku telomeru jest uważane za rodzaj zegara biologicznego. Całkowity zanik telomeru jest odbierany jako sygnał o uszkodzeniu chromosomu, co prowadzi do wyjścia komórki z cyklu komórkowego. Istnieją komórki nieśmiertelne zachowujące ciągłą zdolność do podziałów, których telomery nie skracają się ( np. komórki zarodkowe, komórki macierzyste i nowotworowe)

3. Telomeraza – czynny enzym, który syntetyzuje tracone fragmenty telomeru po każdej duplikacji DNA.

1. Rola wolnych rodników i przeciwutleniaczy

Tlen jest potencjalnie toksyczny i chociaż niezbędny do życia komórek organizmów tlenowych, to ujawnia też swoje szkodliwe działanie. 2-3% tlenu zużywanego przez komórki ulega redukcji przez dodawanie pojedynczych elektronów. Prowadzi to do powstania wolnych rodników.

Wolne rodniki - anion nadtlenkowy O₂^- ; nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy OH^- - łatwo wchodzą w reakcje z białkami, tłuszczami i kwasami nukleinowymi jąder, mitochondriów, błon i innych skł. komórek. W wyniku tego następuje:

• Karbonylacja białek i utlenianie ich grup SH, utlenianie nienasyconych kwasów tłuszczowych

• Zmiany w makrocząsteczkach DNA: przerywanie pojedynczych nici i podwójnej helisy, zamiana par zasad, wymiany fragmentów chromatyd, wytwarzanie krzyżowych wiązań DNA-białka.

Stężenie wolnych rodników w tkankach oraz natężenie uszkodzeń dokonywanych przez takie rodniki zwiększa się z wiekiem i jest 2-3 razy większe w komórkach osób w wieku średnim niż u osób młodych.

Główne enzymy usuwające nadtlenki to: Cu, Zn-dysmutaza nadtlenkowa (SOD) i katalaza.

1. Ograniczenie kaloryczne

Jedyną udowodnioną metodą przedłużającą życie różnych organizmów, w tym ssaków, jest ograniczenie kalorii w diecie o 30-50%. Przez ograniczenie kalorii rozumiemy dietę, w której znacząco zmniejszona jest wartość energetyczna pożywienia, ale dostarczone są wszystkie niezbędne mikro- i makroelementy,

witaminy oraz inne składniki odżywcze.

Dieta niskokaloryczna zwalnia procesy starzenia:

• Niższy poziom glukozy, insuliny i cholesterolu we krwi

• Zwiększenie wrażliwości komórek na insulinę

• Obniżone ciśnienie krwi

• Wyższa sprawność umysłowa i lepsza pamięć u starszych zwierząt

• Mechanizmy naprawcze DNA bardziej aktywne

• Zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu i związane z tym uszkodzenia tkanek

Jak dieta niskokaloryczna przedłuża życie?

Obecnie szeroko akceptowaną teorią na temat ograniczonego spożycia kalorii i jego wpływu na długowieczność jest hipoteza hormezy.

Hipoteza ta zakłada, że obniżenie liczby spożytych kalorii jest łagodnym czynnikiem stresowym, który wywołuje w organizmie odpowiedź obronną. W efekcie zmianie ulega metabolizm – rośnie odporność na stres, co powoduje zwiększenie długość życia krytycznych dla organizmu komórek. Hipoteza hormezy ograniczenia kalorii w diecie wysnuwa 3 główne przypuszczenia:

• Ograniczenie liczby kalorii w diecie indukuje wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe w odpowiedzi na łagodny czynnik stresowy

• Ścieżki te regulują metabolizm tłuszczów, glukozy i białek tak, by zwiększyć szanse przeżycia podczas stresu, co w efekcie wpływa na wydłużenie życia komórek, gdyż przeciwdziała starzeniu.

• Dodatkowo te biochemiczne szlaki są pod kontrolą układu hormonalnego, tak by odpowiedź organizmu była skoordynowana.

1. Rola sirtuin ( SIRT1, SIR2)

Białka Sir2, określane także jako sirtuiny, należą do rodziny enzymów deacetylaz histonowych. Sirtuinom przypisuje się udział w licznych procesach, takich jak: starzenie, modyfikacja potranslacyjna białek, wyciszanie transkrypcyjne genów, czy regulacja procesów metabolicznych.

Ponadto aktywacja pod wpływem czynników stresogennych, czy obniżenia temperatury może sugerować rolę sirtuin w mechanizmach kompensacyjnych, uruchamianych w odpowiedzi na niekorzystne warunki środowiska. Zaobserwowanie związku pomiędzy aktywnością sirtuin, dietą niskokaloryczną i procesami starzenia spowodowała zwiększenie zainteresowania tymi enzymami. Liczne badania potwierdzają zdolność sirtuin do wydłużanie czasu życia wielu organizmów zarówno jedno, jak i wielokomórkowych.

Sirtuiny	Lokalizacja	Aktywność	Substrat	Biologiczna funkcja
SIRT1	Jądro komórkowe	Deacetylacja	PGC-1, FOXOs, p53, NF-κB	Udział w procesach metabolicznych, zapalnych
SIRT2	Cytoplazma	Deacetylacja	α-tubulina	Kontrola cyklu komórkowego

1. Paradoks insulinowy

Choć niedobór insuliny prowadzi do rozwoju cukrzycy, która z powodu powikłań skraca czas życia, to jednocześnie okazało się, że – paradoksalnie – redukcja aktywności szlaków insulinozależnych sprzyja długowieczności. Szlaki aktywowane przez insulinę i insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1) są silnie zakonserwowane ewolucyjnie i występują także u prostych organizmów modelowych: nicienia C. elegans i muszki owocowej Drosophila melanogaster. Organizmy te wykorzystują ten sam receptor insuliny i IGF-1, a jego aktywacja uruchamia m.in. kinazę AKT/PKB, która z kolei blokuje aktywność transkrypcyjną czynnika Fox0. Stwierdzono, że mutacje inaktywujące tę ścieżkę sygnałową u nicieni i owadów wydłużają znamiennie długość ich życia. Wiąże się to z odblokowaniem czynnika Fox0, który może aktywować geny sprzyjające długowieczności, m.in. te odpowiedzialne za syntezę antyoksydantów, białek opiekuńczych i białek regulujących metabolizm aminokwasów.

Wiadomo, że niedobór insuliny u ssaków doprowadza do dramatycznych zaburzeń metabolicznych, kończących się śmiercią. Myszy z nieczynnym receptorem insulinowym umierają wkrótce po urodzeniu z powodu kwasicy ketonowej. Natomiast pojawienie się insulinooporności (u poza tym zdrowych i nieotyłych osób) jest czynnikiem zwiastującym wystąpienie chorób wieku podeszłego

1. Glikozylacja białek

Glikozylacja białek polega na przyłączaniu wiązaniem glikozydowym cukrowców do określonych reszt aminokwasowych polipeptydu. Wynikiem tych reakcji jest „dobudowanie” składnika węglowodanowego do białka i przekształcenie go w glikoproteinę.

Reakcje glikozylacji polipeptydów odpowiedzialne są za nadanie polipeptydom specyficznego cukrowego piętna, które pełni rolę drogowskazu, kierującego białko do właściwego mu miejsca przeznaczenia na terenie komórki lub poza komórkę.

1. Paradoks francuski

Resweratrol – organiczny związek chemiczny, polifenolowa pochodna stilbenu. Najwięcej resweratrolu zawierają winogrona, głównie ich skórka. Z tego względu wina czerwone, otrzymane z fermentacji soku razem ze skórkami owoców, zawierają więcej resweratrolu niż wina białe. Poza tym obecny jest w znacznie mniejszych ilościach w orzeszkach ziemnych, w owocach, przede wszystkim w skórce, morwy i czarnej porzeczki. Resweratrol jest bardzo skutecznym przeciwutleniaczem oraz nietoksycznym fungicydem (środkiem antygrzybicznym) i jako taki jest szeroko stosowany jako dodatek do żywności. 

francuski paradoks – tzn. – wyjątkowa w Europie Zachodniej średnia długość życia Francuzów, mimo ich teoretycznie niezbyt zdrowej, zbyt tłustej diety i picia dużej ilości alkoholu. Alkohol ten jest jednak spożywany głównie w formie czerwonego wina, w którym występuje wysokie stężenie resweratrolu.

1. Zespoły przedwczesnego starzenia – PROGERIE

Progerie – choroby wrodzone, ujawniające się w dzieciństwie, objawy przypominają ogólny obraz starzejącego się organizmu. Do tych objawów zaliczamy: zmniejszenie wysokości ciała, siwienie włosów, zmarszczki, zanik skóry, tkanki podskórnej i mięśni. Osoby dotknięte progeriami są oporne na insulinę, wykazują hiperlipidemię, nieprawidłowy kolagen i podwyższony metabolizm. Rozwijają się u nich miażdżyca, osteoporoza, zaćma i nowotwory złośliwe.

Choroba / gen /maksymalny czas życia	Uszkodzony proces	Objawy
Syndrom Wernera / helikaza WRN / 48 lat	Naprawa DNA (HR, NHEJ), replikacja DNA, metabolizm telomerów, apoptoza	siwienie, katarakta, arterioskleroza, osteoporoza, cukrzyca, atrofia skóry, przyspieszona senescencja
Syndom Cockayne’a / CSB i CSA / 20 lat	Naprawa DNA (BER, NER)	neurodegeneracja, katarakta, arterioskleroza, osteoporoza, cukrzyca
Zespół Downa / 21 chromosom / 70lat	Trisomia 21 chromosomu	starcze zwyrodnienie mózgu Alzheimera, białaczka, cukrzyca
Syndrom Hutchinsona Gilforda / LMNA /12 lat	Struktura jądra, transkrypcja	arterioskleroza, osteoporoza, atrofia mięśni