29.04   /   06.05   /   13.05.2009,   wykład,   -   Wzrost,   różnicowanie   i   starzenie   się 
komórek; Paul Esz

Wzrost zespołu komórek zachodzi na drodze zwiększania

–

liczby komórek (proliferacja, rozrost, hiperplazja)

–

objętość i masy pojedynczych komórek (przerost, hipertrofia)

Proliferacja →  rozrost
Hipertrofia → przerost pojemności komórki
Akrecja → rozrost istoty międzykomórkowej

Akrecja  – wzrost liczby tkanki lub narządu na drodze zwiększenia objętości i masy istoty międzykomórkowej. W 
akrecji rozmiar oraz liczba komórek się nie zmienia.

Przerost (łac. hypertrophia)  - pojęcie z zakresu patomorfologii  oznaczające powiększenie tkanki lub narządu na 
skutek powiększenia poszczególnych komórek, bez zwiększenia ich liczby. Przerost występuje najczęściej w przypadku 
tkanki mięśniowej: macicy, mięśni szkieletowych, serca, ale może też dotyczyć prostaty, a także jednej z nerek przy 
usunięciu drugiej. Przerost zaliczany jest w patomorfologii do zmian postępowych.

Rozrost   (hiperplazja,   łac.   hyperplasia)  -   pojęcie   z   zakresu   patomorfologii   oznaczające   powiększenie   tkanki   lub 
narządu   na   skutek   zwiększenia   liczby  komórek.   Rozrost   nie   jest   równoważny  z   procesem   nowotworowym,   lecz 
nowotwór jest patologiczną jego formą. Jest często poprawną, fizjologiczną reakcją na zwiększone zapotrzebowanie i 
ustępuje, gdy znika bodziec.

Narządy, w których rozrost zaznacza się szczególnie:

–

macica

–

prostata

–

wątroba po wycięciu jej fragmentu.

Przykładem rozrostu mogą być też: modzel, nagniotek, brodawka pospolita.
W patomorfologii rozrost zaliczany jest do zmian postępowych.

Rodzaje plazji

–

(Hiper)plazja - wzrost liczby komórek

–

(Meta)plazja - zmiana typu komórek

–

(Dys)plazja - nieprawidłowe dojrzewanie

–

(Ana)plazja – odróżnicowanie

–

(Kata)plazja - ↓ różnicowanie czynnościowe

–

(Neo)plazja – nowotworzenie

–

Aplazja - niewykształcenie się narządu

–

Hipoplazja - "niedorozwój" narządu

Populacje komórek

–

rozrastająca się

–

wzrastająca w cyklu komórkowym

–

wzrastające w fazie G0

–

odnawiające się (stała liczba komórek, migracja i rozrost)

–

statyczna (liczba komórek zmniejsza się)

Różnicowanie komórek (cytodyferencjacja)

–

proces powstawanie różnych wyspecjalizowanych komórek

–

jeśli zmiany prowadzące do różnicowania są odwracalne, mówimy o modulacji

–

różnicowanie charakteryzuje nieodwracalność, obniżenie potencji rozwoju oraz ograniczenie liczby funkcji 
specjalistycznych do kilku lub nawet jednej.

Wyróżnia się różnicowanie

–

pierwotne – w najwcześniejszych fazach rozwoju

–

pośrednie – w późniejszych fazach rozwoju embrionalnego

–

terminalne – pojawia się w życiu postembrionalnym

Etapy różnicowania

–

różnicowanie biochemiczne – wskutek przestrojenia potencji genomu ujawnia się kilka cech fenotypowych 
lub jedna z nich (synteza odpowiednich enzymów i katalizowanie przez nie syntezy kilku produktów komórki, 
które są wyrazem jej specjalizacji)

–

różnicowanie komórkowe  – wskutek zmian biochemicznych zmienia się odpowiednia budowa komórek, 
zwiększa   się   odpowiednia   liczba   struktur   komórkowych   np.   mitochondriów,   rybosomów,   pojawiają   się 
wyspecjalizowane struktury np. mikrofibryle, tono-neuro-itp.

–

różnicowanie   tkankowe  –   zespół   komórek   zróżnicowanych   biochemicznie   i   komórkowo   zestraja   swoje 
właściwości i zaczyna działają jako tkanka

Czynnik wzrostu i różnicowania

–

polipeptydy (około 40 rodzajów) i pochodne kwasu 

–

arachidonowego – leukotrieny, są wspólnie nazywane czynnikami wzrostu i różnicowania

Sygnał   do   podziałów   jest   przekazywane   przez   błonę   komórkową   po   związaniu   czynnika   wzrostu   z   receptorem 
błonowym.

Do najbardziej znanych czynników wzrostu i różnicowanie należą:

–

czynnik wzrostu naskórka EGF

–

transformujące czynnik wzrostu TGF

–

czynnik wzrostu nerwów NGF

–

czynnik wzrostu fibroblastów FGF

Starzenie się komórek

–

w organizmie komórki starzeją się , degenerują i obumierają

–

starzenie   się   komórek   in   vivo   –   to   postępujące   i   nieodwracalne   zmiany   prowadzące   do   ograniczenia 
możliwości adaptacyjnych a w końcu do śmierci organizmu

–

procesy te zachodzą;
–

w komórkach

–

składnikach poza komórkowych

Zmiany na terenie komórki

–

zmiany w błonie komórkowej

–

dotyczą one receptorów powierzchniowych błony komórkowej

–

spada ich iloci na jednostek powierzchni błony, ich zdolność wiązania liganda pozostaje nie zmieniona 

–

zmiany w jądrze komórkowym co odbija się na jego funkcjonowaniu

–

dotyczą samego dna jak również oddziaływań z białkiem chromatycznym

–

zmiany w cytoplazmie

–

spowolnienie procesu translacji wraz ze spadkiem aktywności enzymów, upośledzenie funkcji lizosomów, 
zmiany w mitochondriach ( obniżenie gęstości macierzy i skrócenie grzebieni mitochondrialnych

Wraz ze starzeniem się komórek i istoty międzykomórkowej zmieniają się także właściwości i jej składniki.

Przyczyny starzenia komórek nie są do końca wyjaśnione, obecnie uważa się ze jest to 

–

ekspresja swoistych genów starzenia się

–

skracanie 

Przebieg   starzenia   się   jest   inny  w   komórkach   populacji   różniących   się   intensywnością   proliferacji.   Starzenie   się 
komórek populacji proliferacyjnych- zwolnienie tempa proliferacji ( wydłużenie cyklu komórkowego), częściej ulegają 
spontanicznej transformacji nowotworowej i są bardziej podatne na karcinogeny.

Starzenie się komórek populacji nieproliferujących

–

komórki w tych populacjach określonej ilości podziałów ostateczny stopień zróżnicowania

–

zmiany w tych komórkach spowodowane są przypadkowym działanie m czynników uszkadzających

Populacja nieproliferująca:

–

zawiera komórki niezmienione o różnym stopniu uszkodzenia,

–

z wiekiem funkcja komórek nieuszkodzonych maleje, zmniejsza się ilość komórek w populacjach co prowadzi 
do jej zaniku, jeśli wcześniej nie nastąpi śmierć organizmu

Hayflick wraz z Mooheadem wykazali, że ludzkie fibroblasty  w hodowli dzielą się ograniczoną ilość razy – oblany 
został mit o nieśmiertelności komórek prawidłowych. Komórki starzeją się a odzwierciedleniem tego jest zanik ich 
zdolności replikacyjnych.

Komórki wolne od śmierci

–

komórki macierzyste

–

komórki nowotworowe

Czy istnieje zależność pomiędzy liczbą podziałów a długością życia?  → TAK

Komórki ludzkie w hodowli dzielą się około 50 razy, od starszych dawców to tylko 20-30 podziałów. Gromadzenie się 
rDNA w komórkach drożdży i ludzkich komórkach osób chorych na progerie prowadzi do powiększenia fragmentacji 
jąderek, zaburzenia syntezy DNA i transkrypcji. Telomery stają się krótsze po każdym podziale komórkowym komórek 
prawidłowych.

Harley (1992) – telomeraza - hipoteza starzenia się komórek somatycznych i założyli oni że

–

aktywna  w  komórkach  płciowych   telomeraza   utrzymuje   stałą  długość  telomerów   i   zapewnia  przekazanie 
zygocie pełnej informacji genetycznej

–

represja aktywności telomerazy w kom. somatycznych przyczynia się do skracania telomerów z każda runda 
replikacyjną

–

uzyskanie   krytycznej   długości   telomerów   po   określonej   liczbie   podziałów   (limit   Hayfliscka)   powoduje 
zatrzymanie proliferacji

!@#$%^&*()_#$!@#$%^&*(!@#$%^&*()_!@#$%^&*()_

Zaprzeczenie teorii Harley'a są między innymi komórki nowotworowe, produkujące telomerazę, mają krótsze telomery 
niż   zdrowe   komórki   somatyczne.  Telomeraza   nie   może   być   więc   jedynym   mechanizmem   utrzymującym   długość 
telomerów, a długość telomerów nie może być jedynym licznikiem podziałów w komórce.

Elizabeth Blackburn, która odkryła telomerazę, zaproponowała nową hipotezę według której sama obecność telomerazy 
w komórce może być ważniejsza od długości telomerów. Telomeraza tworzy czapeczki maskujące wolne końce DNA i 
stabilizuje nawet bardzo krótkich telomery (Blackburn). 

Wniosek: Obecność krótkich telomerów zwiększa prawdopodobieństwo zatrzymania podziałów komórkowych, ale nie 
jest jednoznacznym wyznacznikiem wieku komórki.

Inne teorie:

–

przyczyny starzenia się i śmierci komórek są powiązane z regulacją cyklu komórkowego

–

wolne   rodniki   tlenowe   (Wolnorodnikowa   teoria   starzenia   się   opiera   się   na   sprawności   reakcji   łańcucha 
oddechowego.   Z   wiekiem   jego   sprawność   jest   coraz   niższa,   czego   skutkiem   jest   wzmożona   produkcja 
aminorodników ponadtlenowych – O

2

  – które same inicjują łańcuch reakcji wolnorodnikowych lub z nich 

powstają   rodniki   hydroksylowe.   Rodniki   są   bardzo   reaktywne,   powodują   karbonylację   białek,   utlenianie 
nieansyconych   kwasów   tłuszczowych,   mutacje   DNA   i   uszkodzenia   chromosomów.   Zmienione 
makrocząsteczki obniżają funkcje genomu oraz enzymów uważane są za fenotypowe cechy starzenia

–

George Martin  – maksymalna długość życia została ustalona w toku ewolucji i starzejemy się ponieważ 
właściwie nie ma powodu, aby jakiś organizm żył po zakończeniu swojego okresu reprodukcyjnego

–

Hayflick – uważa, że górna granica długość ludzkiego życia jest zapisana w naszych genach w wynosi 125 lat

Czas życia komórek

–

oocyty II rzędu – około 24 godziny

–

granulocyty obojętnochłonne – kilka dni

–

komórki jelitowe – kilka dni

–

plemniki – kilka dni

–

erytrocyty – 4 miesiące

–

limfocyty B – 4 miesiące

–

limfocyty T – kilka lat

–

komórki miąższowe narządów wewnętrznych – kilka lat

–

komórki nerwowe – czas równy czasowi życia człowieka

–

komórki mięśni poprzecznie prążkowane – czas równy czasowi życia człowieka

–

komórki soczewki – czas równy czasowi życia człowieka