Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy

HIV

HIV

Barbara Majer

Barbara Majer

Mechanizm działania

Mechanizm działania

Retrowirusowa proteaza:

• Enzym z grupy aspartyloproteaz
• Tnie fragmenty polipeptydowe na mniejsze odcinki białka.
• Te z nich, które spełniają warunek odpowiedniej długości są
lokowane w powstającym wirusie, umożliwiając jego dojrzewanie i
zdolność do wywołania infekcji.

• Uszkodzenie aktywności proteazy HIV → powstają zbyt duże
cząsteczki białka.

• Cząsteczki te wprowadzone do wirusa uniemożliwiają jego
dojrzewanie. Wirus taki nie wywołuje infekcji.

• Nazwa aspartyloproteza wywodzi się z dwóch cząsteczek kwasu
asparaginowego, zlokalizowanych w centrum aktywnym, które są
odpowiedzialne za katalityczny mechanizm działania.

Centrum aktywne zawiera 2 cząsteczki kwasu
asparaginowego i 2 cząsteczki H

2

O, istotne dla

funkcjonowania enzymu.

Centrum jest także wyposażone w szereg
aminokwasów hydrofobowych (leucyna, walina,
izoleucyna).

Proteaza HIV ma budowę trójwymiarową.

Składa się z 2 identycznych łańcuchów
peptydowych (A i B), tworzących symetryczny
dimer oraz jednego wspólnego centrum
aktywnego.

Znajduje się ono w centralnie usytuowanym
zagłębieniu, w którym gromadzą się polipeptydy,
aby ulec hydrolizie.

Gdy w centrum aktywnym enzymu znajdzie się
peptyd, wówczas między protonowanym kwasem
asparaginowym i grupą karbonylową substratu
tworzy się mostek wodorowy i cząsteczka wody jako
nukleofil atakuje karbonyl.
Powstaje nietrwały tetraedryczny związek
przejściowy (b).
Prowadzi to do rozerwania wiązania peptydowego.
Produkty hydrolizy odłączają się od enzymu (c).
Ich miejsce zajmuje cząsteczka wody i enzym
odzyskuje aktywność katalityczną.

Mechanizm hydrolizy substratu

polipeptydowego:

W stanie spoczynku enzymu jedna reszta kwasu
asparaginowego jest deprotonowana, a druga
protonowana.
Oba te aminokwasy są połączone cząsteczką
wody (a).

Spośród inhibitorów proteazy HIV w lecznictwie
stosowane są:

Charakterystyczną

właściwością

budowy leków tej grupy jest
obecność wiązań peptydowych i
dlatego

nazywa

się

je

peptydomimetykami.

Z tego względu związki te stanowią
substrat do działania proteaz.

Inhibitory proteazy HIV należą do
najskuteczniejszych leków
przeciwwirusowych.

Działają one przeciw obu typom HIV-1 i 2 (z
wyjątkiem indinawiru → tylko przeciw HIV-l).

Wykazują duże powinowactwo do enzymu i
selektywność działania → obecnością drugiej
cząsteczki wody w centrum aktywnym proteazy.

Wiąże ona poprzez mostek wodorowy substrat z
amidowym atomem azotu dwóch cząsteczek
izoleucyny.



Związki, które są zdolne wyprzeć
drugą cząsteczkę wody, a następnie
związać się bezpośrednio z enzymem
wykazują zwiększone powinowactwo i
dużą selektywność, ponieważ druga
cząsteczka wody występuje tylko w
proteazach HIV.



Brak jej w innych aspartyloproteazach.

Wirus HIV atakuje różne komórki organizmu,
głównie jednak komórki T(CD4+) układu
limfatycznego.

Ich poziom we krwi ludzi niezainfekowanych
wirusem HIV ~1400/ml.

Chorzy na AIDS ~200/ml.