Wpływ leków na

czynność

tarczycy

Klinika Medycyny Rodzinnej i

Chorób Wewnętrznych CMKP

Dr n. med. M. Łazicka- Frelek

PODWZGÓRZE

TRH

(+)

PRZYSADKA

TSH

(+)

TARCZYCA

Tkanki obwodowe

T

3

T

4

T

3

T

4

(-)

T

3

T

4

T

4

T

3

T

3

- FT

3

r T

3

FT

3

FT

3

FT

4

Białka

krwi

TRH

TSH

krew

Pokarm

jodki nieorganiczne [I

-

]

komórka

symporter Na

+

/I

-

pęcherzykowa tarczycy tu I

-

I

+

reszty tyrozylowe

peroksydaza
MIT DIT

cząsteczki tyreoglobuliny

synteza T

3

i T

4

sprzęganie

hydroliza

(reakcje oraganifikacji jodu

T3 T4 MIT DIT

tyreoglobuliny

odjodowanie

T

3

I

-

+ TBG, TBPA

krew

T

4

Nadmiar podawanego jodu

zahamowanie syntezy i uwalniania HT

efekt Wolfa- Chaikoffa

48-72 godz

mechanizm omijania adaptacyjny
tzw escape fenomenon

Jod

BIAŁKA NOŚNIKOWE HT

•Wiązanie swoiste: TBG (70%), TBPA (transtyrentyna; 10-
15%)

•Wiązanie nieswoiste: albuminy (15-20%)

T

3

TR

TRE

mRNA

BIAŁK
O

T

4

D
N
A

TR

, 

•różnicowanie białek
•metabolizm białek,




węglowodanów, tłuszców

•bilans wodny
•produkcja ciepła
•gospodarka Ca + P
•prawidłowy rozwój i
czynność OUN

Zmiany czynnościowe tarczycy w

związku z fizjologicznym starzeniem się

organizmu

Obniżona synteza i

wydzielanie TRH

Umiarkowane

obniżenie wydzielania

TSH

Działania obwodowe

Umiarkowane

obniżenie

wydzielania T

4

i T

3

Podwzgórze

Przysadka

Gruczoł

tarczowy

Ujemne

sprzężenie

zwrotne T

4

, T

3

2

6

10

14

18

22

20

40

60

80

100

1

3

5

7

20

40

60

80

100

Wiek
(lata)

FT

3

(p

m

o

l/

l)

FT

4

(p

m

o

l/

l)

Wiek

(lata)

Moriotti S. Et all Endocr. Rev. 1995, 16 689- 710

2

6

10

14

18

22

20

40

60

80

100

Wysoki poziom T4 i T3
prawidłowy lub wysoki TSH

podwyższone FT4 FT3

nie

tak

rozważ wzrost TBG rodzinna dysalbuminemia,

przeciwciała T4/T3
wpływ leków
schorzenia pozatarczycowe
zespoły oporności na HT

Wpływ leków na czynność tarczycy

A. Modyfikacja uwalniania TSH i opowiedzi TSH - TRH

B. Wpływ na syntezę i uwalnianie hormonów tarczycy

a. poprzez dostarczenie jodu

b. poprzez hamowanie konwersji T

4

-T

3

C. Zmianę czynności układu odpornościowego

D. Zmianę wiązania HT z białkami osocza

E. wypieranie T

4

z puli tkankowej

F. Zmianę działania HT

G. Wpływ na zmiany stężeń wolnych i całkowitych HT

H. Przyspieszenie usuwania HT z krwioobiegu

I. Upośledzenie wchłaniania podanej p.o. T

4

Wpływ leków na czynność tarczycy

Hamowanie

Hamowanie

Hamowanie

Hamowanie

wydzielania

wydzielania

wchłaniania konwersji

TSH

HT

L-T

4

T

4

-T

3

dopamina

lit

fibraty

jodowe

środki

kontrastowe

glikokortykoidy

jod

preparaty

amiodaron

glinu i żelaza

okreotyd

jodowe środki sukralfat

glikokortykoidy

kontrastowe

fenytoina

aminoglutetymid

PTH

amiodaron

amiodaron

beta-adrenolityki

(propranolol)

Wpływ leków na czynność tarczycy

Zwiększenie

Przyspieszenie Wypieranie T4

Zwiększenie TBG
wydzielania HT

metabolizmu

z połączeń

wątrobowego

z TBG

T

3

i T

4

jod

fenofibrat

NLPZ

estrogeny

amiodaron

fenytoina

heparyna

tamoksyfen

karbamazepina karbamazepina

heroina

rifampicyna

furosemid

metadon

5-fluorouracyl

Obniżenie TBG

androgeny

glikokortykoidy

Najczęściej stosowane leki, które wpływają na

oznaczenie TSH i HT

Wpływają na zmiany stężenia wolnych i całkowitych HT

podwyższenie T

3

i/lub T

4

obniżenie T

3

i/lub T

4

T

3

/ FT

3

T

4

/FT

4

T

3

/FT

3

T

4

/FT

estrogeny

estrogeny

danazol danazol

klofibrat klofibrat androgeny

androgeny

diuretyki tiaz.

amiodaron

heparyna

heparyna

opiaty

opiaty

nitroprusydek sodu

nitroprusydek sodu

5- fluorouracyl

propranolol

somatostatyna

somatostatyna

insulina

salicylany

salicylany

glikokortykoidy

dopamina

dopamina

kwas acetyloslicylowy glikokortykoidy

glikokortykoidy

propranolol

5- fluorouracyl

amiodaron
jodki jodki

Hypertyroksynemia w stanie

eutyreozy

• podwyższone stężenie białek wiążących
• estrogeny
• zapalenie wątroby
• opioidy
• uwarunkowania genetyczne
• przeciwciała przeciw tyroksynie
• oporność na hormony tarczycy
• amiodaron
• porfiria
• uporczywe wymioty ciężarnych

(mogą się wiązać z podwyższonym

stężeniem hCG- słabym, ale skutecznym stymulatorem tarczycy)

• ostre zaburzenia psychiczne

(niektóre wiążą się z obniżonym stężeniem

TSH oraz osłabieniem odpowiedzi TSH na TRH, co wskazuje na ostrą nadczynność
tarczycy; te zaburzenia są zwykle przemijające, a testy czynnościowe tarczycy
powracają do normy na skutek leczenia zaburzeń psychitrycznych)

Jod- działanie

• hamowanie syntezy HT w mechanizmie (jod nieorganiczny

i jod organiczny)
1. efektu Wolfa- Chaikoffa (zahamowanie procesów
organifikacji

jodu)

2. jodynacja enzymów (spadek aktywności peroksydazy)
3. zahamowanie procesów komórkowych (jodolaktony)

• hamowanie uwalniania HT z tyreoglobuliny (jod

nieorganiczny)

• hamowanie konwersji T

4

-T

3

(inhibitory 5` MDI głównie w

wątrobie i nerkach, jod organiczny)

• hamowanie wiązania T

3

z receptorem (oragrafin)

• inne- bezpośrednie działanie cytotoksyczne, hamowanie

proliferacji tyreocytów pobudzonych przez TSH

Amiodaron

• 1 tabl 200 mg zawiera 75 mg I
• T

1/2

amiodaronu 52,6 +/- 23,7 dni

40,0 +/- 10 dni
T

1/2

DEA 61,2 +/- 31,2 dni

57,0 +/- 27,0 dni

• lek lipofilny, koncentruje się:



tkanka tłuszczowa



płuco



nerki



serce



mięśnie szkieletowe



tarczyca



mózg

• eliminacja 66-75% drogą żółci lub kału
• dawka 200- 600 mg dostarcza w ciągu doby 7-21 mg I (dzienne

zapotrzebowanie na I to 150- 200 µg)

(jodowany benzofeuran), metabolit (DEA-
deetyloamiodaron)

Amiodaron

• zwiększenie lub obniżenie wydzielania

TSH

• hamowanie konwersji T

4

do T

3

• hamowanie wydzielania HT
• indukowanie autoimunologicznej

choroby (zapalenie tarczycy,
uaktywnienie guzów autonomicznych)

Amiodaron- mechanizm działania

• Podobieństwo cząsteczki amiodaronu i jego

metabolitu do T4 czyli zdolność hamowania
receptorów jądrowych dla HT (wyłącznie w
mięśniu sercowym)

• Indukcja procesów immunologicznych (p/ciał

przeciwtyreoglobulinowych jak i
przeciwmikrosomalnych- 1/2 pacjentów ze
zdrową tarczycą po kilku tygodniach leczenia)

• Nadmiar jodu indukuje apoptozę

Amiodaron- mechanizm

działania

• Obecność jodu w cząsteczce
 nadczynność (obszary ubogie w jod; Europa)
 niedoczynność (obszary bogate w jod; USA)
 zapalenia tarczycy

wielokierunkowy

10%

5%

2%

22%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Toskania, Włochy

Worcester, USA

Hyper
Hypo

Z

a

ch

o

ro

w

a

ln

o

ść

%

E. Martino et all Ann. Intern. Med.. 1984, 101

Poziomy HT i TSH u osób leczonych

długoterminowo amiodaronem będących w

eutyreozie i nieleczonych

nieleczeni

leczeni

FT

4

(pmol/l) 11- 20

12- 24,7

T

3

(nmol/l) 1,3- 3,0

1,0- 2,3

FT

3

(pmol/l) 3- 5,62,5- 5,1

TSH (mU/l) 0,35- 4,3

0,35- 4,3

C.M. Newman et all Heart 1998, 79

Klasyfikacja nadczynności tarczycy po

leczeniu amiodaronem

TYP 1

TYP2

wole guzowate

choroba Gravesa

zapalenie

badanie

guzki

prawidłowa,

prawidłowa,

rozlana, szmer

rozlana

USG

1 lub więcej

rozlany heterogenny

przepływ

prawidłowy

prawidłowy

obniżony

nacz. w kolor.

wzmożony

wzmożony

Dopplerze
T

24

 

niski/

zahamowany

p/ciała

(-)

obecne generalnie

brak

IL-6

wzrost wzrost wybitny wzrost

(-)

(-)



odpowiedź na

tak

tak

nie

tionamidy

Klasyfikacja nadczynności tarczycy po

leczeniu amiodaronem c.d.

TYP 1

TYP2

wole guzowate

choroba Gravesa

zapalenie

odpowiedź na

tak

tak

nie

nadchloran
potasu
odpowiedź

rzadko/nie

rzadko/nie

tak

na sterydy
niedoczynność

nie

nie

możliwa

jako
konsekwencje

L. Bartalena et all J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994,
78

UWAGA-

może być postać mieszana

Leczenie poamiodaronowej

nadczynności tarczycy

TYP 1

TYP 2

1. Tionamidy 1. Glikokortykoidy

30-40 mg/dz

40 mg/ dz 2-3 m- ce

2. Nadchloran potasu

2. Możliwa spontaniczna progresja

(Irenat)

choroby w niedoczynność po

1,0 g przez 16- 40 dni

okresie eutyreozy

3. Radiojod

3. Strumektomia

4. Strumektomia (jeżeli nie można

przerwać leczenia)

Poamidaronowa niedoczynność

tarczycy

• Częściej w obszarach nadmiaru jodu
• Stosunek K:M

1,5:1

• Pacjenci w starszym wieku
• TSH

T

4



T

3



Tg

LECZENIE

1. Suplementacja T4 (T3), można nie przerywać leczenia

amiodaronem

2. Spontaniczna remisja, po zaprzestaniu leczenia amiodaronem
3. Brak remisji po zaprzestaniu leczenia, u pacjentów z uprzednio

nierozpoznanym zapaleniem tarczycy

Zalecenia wykonywania badań u

pacjentów leczonych

amiodaronem

Podstawowe: badanie tarczycy (przedmiotowe, usg)

a- TPO (czynnik pozytywny ryzyka zachorowania
na AIH)
TSH, FT

4

, T

3

(FT3)

Co 6 m-cy:

badanie tarczycy
TSH, T

4

(FT

4

), T

3

(FT

3

)

TSH

TSH

T4 (FT4), T3 (FT3)

T4 (FT4), T3 (FT3)

bez zmian

wzrost

(do badań poprzednich)

częsta obserwacja

AIT

AIH

Glikokortykoidy

Działanie wielokierunkowe, zarówno endogenne jak i

egzogenne

•

hamują wydzielanie TSH

•

upośledzają uwalnianie HT z gruczołu tarczowego

•

hamują aktywność 5` dejodynazy typu 1 i 2

•

zmniejszają stężenie TBG

L. Brabant et all Acta Endocrinologica 1989,
121

Heparyna

Pozornie zwiększa FT

4

i FT

3

in vitro

in vitro

in vivo

heparyna (10 jed) trójglicerydy w surowicy

czas/ temp,

albumin

lipaza lipoproteinowa

NEFA (3 mmol/l)

wzrost FT4, FT3

Textbook of endocrinology,
2000

Dopamina, Dobutamina

L. Van den Berghe G et all Clin Endocrinol.
1994, 41

Lec E et al. Clin Endocrinol. 1999, 50

5 g/kg/min

i.v.

TSH

5 g/kg/min

i.v. Po 2-3 godz

TSH

<0,5 mU/l- 3

mU/l

Estrogeny

endogenne egzogenne

przeskórne (-)

TBG  T

4

i T

3

FT

4

FT

3

TSH

Androgeny

 50% TBG

FT

4

i FT

3

dawka L-T4 o 20- 50% 

Lit

Działanie:
• hamowanie hydrolizy tyreoglobuliny i uwalniania HT
• hamowanie wychwytu jodu i tworzenia HT (efekt mało istotny)
• zwiększenie lub obniżenie jodochwytności
• indukowanie procesów immunologicznych (nadczynność)
• nasilanie procesów immunologicznych (niedoczynność)
Zalecenia: badanie tarczycy

TSH i FT

4

a- TPO

TSH i FT4
a- TPO

(hamowanie syntezy i uwlniania
HT)

wstępne

Co 6-12 m-cy lub
powiększanie się wola

Powiększenie wola, podanie L-T

4

nawet przy prawidłowym TSH

Interferon

Działanie:
• nasilenie ekspresji głównych antygenów zdolności tkankowej kl.

I nieprawidłowa ekspresja antygenów zdolności tkankowej kl. II

• bezpośrednie działanie toksyczne na tyreocyt
• indukcja produkcji a- TPO, A- Tg, TBAb, TSAb
Predyspozycja do choroby:
• Płeć żeńska
• autoimmunologiczne choroby w wywiadach
• obecność a- TPO, a- Tg
• obecność choroby nowotworowej i HCV
• leczenie interleukiną- 2

Interferon

Efektem działania:
• niedoczynność tarczycy

62%

• silent thyroiditis

16%

• nadczynność tarczycy

22%

– choroba Graves- Basedowa
– prawdopodobnie toksyczne zapalenie

Czas wystąpienia:

1,5- 23 m- cy leczenia
do 6 lat po przerwaniu terapii

Leczenie:
tyreostatyki?

131

I, betablokery, glikokortykoidy (silent thyroiditis),

L-T

4

(niedoczynność)

ZALECENIA:
w trakcie leczenia, 6 m-cy po odstawieniu-

badanie tarczycy

TSH, FT

4

, a- TPO, a- Tg

Fenytoina

Działanie:
• agonista receptorów HT
• wypieranie T

4

z wiązania z TBG (T

4

FT

4

)

• przyspieszenie klirensu metabolicznego T

4

(indukacja

enzymów wątrobowych)

Wynik:
T

4

i FT

3

TSH i T

3

utrudnia ustalenie dawki L-T4 w niedoczynności

PAMIĘTAJ !!!

Na wysokość stężeń HT i TSH poza
stanem czynności tarczycy i
sterujących ośrodków nadrzędnych
ma wpływ wiele czynników!

a więc

Nigdy nie interpretuj badań
laboratoryjnych bez uwzględnienia
stanu klinicznego pacjenta i
okoliczności, w których zostały
wykonane badania!