Leki stosowane

w chorobach

tarczycy

Prof. dr hab. med. Ivan Kocić

Katedra i Zakład Farmakologii

Choroby tarczycy



Nadczynność



Niedoczynność

Thyroid anatomy continued

Date of download: 3/11/2014

Copyright © 2012 McGraw-Hill Medical. All rights reserved.

The hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Acute psychosis or prolonged exposure to cold may activate the axis.
Hypothalamic thyroid-releasing hormone (TRH) stimulates pituitary thyroid-stimulating hormone (TSH) release,
while somatostatin and dopamine inhibit it. TSH stimulates T4 and T3 synthesis and release from the thyroid, and
they in turn inhibit both TRH and TSH synthesis and release. Small amounts of iodide are necessary for hormone
production, but large amounts inhibit T3 and T4 production and release. Solid arrows, stimulatory influence; dashed
arrows, inhibitory influence. H, hypothalamus; AP, anterior pituitary.

Legend

:

From: Chapter 38. Thyroid & Antithyroid Drugs

Basic & Clinical Pharmacology, 12e, 2012

From: Chapter 38. Thyroid & Antithyroid Drugs

Basic & Clinical Pharmacology, 12e, 2012

HORMONY TARCZYCY

1.Tyroksyna- T

4

(3,5,3’,5’-tetrajodotyronina)
2.

Trijodotyronina-T

3

(3,5,3’-trijodotyronina)
1,2- aminokwasy zawierające jod,
(wpływ na przemianę materii)
3.

Kalcytonina

- hormon peptydowy

(gospodarka wapniowo-fosforanowa)

HORMONY TARCZYCY



TYROKSYNA- T

4

- prohormon,

syntetyzowany w tarczycy



TRIJODOTYRONINA- T

3

– biologicznie

aktywny hormon- głównie powstający

w tkankach obwodowych w wyniku

konwersji T

4

do T

3



T

3

i T

4

są niezbędne do prawidłowego

rozwoju płodu, zwłaszcza rozwoju

mózgu i kości

1.

Iodide
trapping

2.

Synthesis of

Polypeptide chains of TG

3.

Transport of TG to

Cell surface in vesicles

4. Iodination of TG and coupling of iodotyrosyl precursors

5.

Retrieval of TG by

Micropinocytosis into
Vesicles.

6.

Fusion of lysosomes

Proteolysis of TG release
Of T3 and T4 into blood

7.

Entrance of T3 and T4

Into bloodstream

8.

Deiodination of MIT and DIT to re-circulate

Iodide.

Thyroid hormone chemistry:

Deiodinases I, II

Niedoczynność tarczycy



Często występuje u kobiet



PRZYCZYNY?

Diagnosis

Etiology

Thyroid gland

TSH

Antibodie
s

Outcome/
treatment

Hashimot
os
Thyroidit
us

Mediated
by IgG to
TPO

Enlarged
initially; then
becomes atrophic

Elevated

TPO-
positive

Permanent;
some small
%may
reverse

Postablati
ve
Therapy

After
radiodine
or surgical
trt.

Usually absent

Elevated

Negative

Permanent

Congenita
l
hypothyro
id-
Ism;
sporadic
cretinism

Thyroid
agenesis.
Defect in
TG
synthesis,
iodine TP
or
organificati
on

Usually absent

High

Negative

Permanent;
may be
reversible
with
maternal
TSH
receptor
blocking
atb.

Central
hypothyro
id-
Ism

Pituitary or
hypothalam
ic
dysfunction
, TSH B
gene defect

Atrophic

Low
bioactivity
can be low
normal
immunoac
tive

Negative

Depends on
reversibility
of
hypothalam
ic/
Pituitary
defect

Lymphocy
tic
Thyroidit
us

Immune
mediated;
post-
Partum

Slightly enlarged

Low then
elevated
during
hypothyroi
d phase

TPO-
positive

Usually
reverts to
normal
permanent
in 5 % of
cases:
recurrs in
post partum
cases

Pit-1-
deficiency

Defect in
pit-1
TF gene

Atrophic

Low

Negative

Permanent

Niedoczynność tarczycy-Hormony tarczycy:

T3 i T4 -farmakokinetyka

1.

THYROXINE-T4[4-
11microg/dl,t1/2=7days]

2.

TRIIODOTHYRONINE-T3 [60-
180ng/dl,t1/2=1day

I-1-2 microg/kg B.W. /day

TSH powinno być < 20 mU/L

(<4mU/L)

Structure of thyroid
hormones

Thyroid receptors

T3 and T4



I (from food) + tyrosine= MIT or DIT



MIT + DIT = T3



DIT + DIT = T4

T4+

T3

TBG

T3-receptors  and -DNA-RNA:
1.Na/K ATP-ase 2.proteins
3.enzymes

Deiodinases

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY



I. Wpływ na przemianę materii



1.Zwiększenie podstawowej

przemiany materii



2.Synteza i wykorzystanie

wysokoenergetycznych związków



3.Przyspieszenie procesów spalania



4.Zwiększenie komórkowego zużycia

tlenu i temperatury ciała

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY



II.Wzrost, dojrzewanie,
różnicowanie komórek



1.przyspieszenie podziałów
komórkowych, wzrostu, różnicowania i
dojrzewania komórek

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY



III. SERCE



1.dodatnie działanie inotropowe



2.dodatnie działanie chronotropowe



3.zwiększenie liczby receptorów beta-

adrenergicznych



4.zmniejszenie liczby receptorów alfa-

adrenergicznych



5.nasilenie poreceptorowego działania

amin katecholowych

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY

IV. Układ pokarmowy

1.Nasilają motorykę przewodu pokarmowego

V.Układ kostny

1.Nasilają resorpcję kości

VI.Układ nerwowy

1.Pobudzająco na OUN
2.Zwiększają szybkość przewodzenia bodźców

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY



VII.Procesy metaboliczne:



1.Nasilona glukoneogeneza i

glikogenoliza w wątrobie, zwiększone

wchłanianie glukozy



2.Zmniejszenie cholesterolu we krwi

poprzez zwiększenie liczby

receptorów LDL w wątrobie



3.Zwiększona lipoliza, wzrost WKT

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY

VIII. Inne hormony



Wytwarzanie innych hormonów (T

3

-

regulator transkrypcji mRNA dla

hormonu wzrostu)



Wpływ na ekspresję innych hormonów

(wpływ T

3

na receptory adrenergiczne)



T3 zwiększa metabolizm innych

hormonów np. kortyzolu

DZIAŁANIE HORMONÓW

TARCZYCY



IX.Nerki



Zwiększenie przesączania
kłębuszkowego i diurezy, przy
zmniejszonym wydalaniu substancji
mineralnych: sodu, potasu, wapnia,
fosforanów

Porównanie T

4

i T

3

T

3

T

4

Miejsce biosyntezy

głównie konwersja T

4

do T

3

w

tkankach obwodowych, w

mniejszym stopniu w tarczycy

tarczyca

Wchłanianie z

przewodu

pokarmowego

ok.100%

80%

Powinowactwo do

receptorów jądrowych

10x silniejsze niż T4

Szybkość i siła

działania

szybciej i silniej

Powinowactwo do

białek nośnikowych
T

1/2

w eutyreozie

słabsze

24-48h

Silniejsze

3-7 dni

BIOSYNTEZA I UWALNIANIE

JODOTYRONIN Z TARCZYCY



T

4

wytwarzana jest wyłącznie w

tarczycy (120 nmol/dobę)



T

3

powstaje głównie pozatarczycowo

w procesie monodejodynacji T

4

,

zachodzącym w każdej komórce.

JODOTYRONINY WE KRWI



ok.0,03% T

4

i ok.. 0,3% T

3

występuje

w stanie wolnym w surowicy.



Tylko wolne, nie związane z białkami
jodotyroniny mogą przenikać do
wnętrza komórki i wywoływać tam
działanie biologiczne.

Wskazania



1.Substytucyjne leczenie

każdej

niedoczynności tarczycy z wyjątkiem

przejściowej niedoczynności tarczycy

podczas jej podostrego zapalenia



2.Leczenie wola nietoksycznego



3.Leczenie supresyjne w odniesieniu do

TSH w zróżnicowanych rakach tarczycy

,

z wyjątkiem raka rdzeniastego



4.Profilaktyka nawrotu wola po leczeniu

operacyjnym



5.Stosowanienie towarzyszące

długoteminowemu leczeniu

tyreostatycznemu

-leczenie wspomagające

rozpoczyna się po uzyskaniu eutyreozy,

stosuje się w celu zapobieżenia

wolotwórczemu działaniu tyreostatyków

Schemat leczenia



L-tyroksynę podaje się w jednej dawce

porannej na czczo.



Dawka wstępna 0,05 mg/d; u osób

starszych, u pacjentów z chorobą

wieńcową dawka wstępna 0,0125mg/d



Docelową dawkę określa się na

podstawie wartości TSH



(norma 0,48-3,6 mU/L)



W leczeniu niedoczynności idealne



TSH-1-2 mU/L



u osób starszych 4-5 mU/L

PRZECIWWSKAZANIA



1.Nadczynność tarczycy



2.Świeży zawał serca



3.Choroba niedokrwienna serca-
bardzo ostrożnie



4.Zapalenie mięśnia sercowego



5.Zaburzenia rytmu serca



6.Niewydolność serca

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE



1.kołatania serca



2.dławica piersiowa



3.bóle mięśniowe



4.ból głowy



5.migotanie przedsionków



6.tachykardia



7.biegunka



8.zwiększona pobudliwość



9.osłabienie

PREPARATY HORMONÓW

TARCZYCY



L-tyroksyna-odpowiednik T

4



Preparaty:

Eltroxin- tabl. 0,05mg; 0,1mg

Euthyrox 25; Letrox 25- tabl. 0,025mg

Euthyrox 50- tabl. 0,05mg

Euthyrox 75-tabl. 0,075mg

Euthyrox 100; Letrox 100-tabl. 0,1mg

Euthyrox 125-tabl. O,125 mg

Euthyrox 150; Letrox 150- tabl.0,15 mg

Euthyrox 175- tabl.0,175 mg

Euthyrox 200- tabl. 0,2 mg

Levoroxin – tabl. 0,1 mg

PREPARATY HORMONÓW

TARCZYCY



Liotyronina-

syntetyczny odpowiednik T

3

Preparaty:

Novothyral tabl.

1 tabl. zawiera 0,1 mg lewotyroksyny i

0,02 mg liotyroniny

Nowothyral 75

1 tabl zawiera 0,075 mg lewotyroksyny i

0,015mg liotyroniny

Czynniki hamujące aktywność
enzymu de-I-inaza I



Choroby ostre i przewlekłe



Glykokortikoidy



-blokery (propranolol)



Amiodaron



PTU



Niedobór selenu

Nadczynność tarczycy



Częste schorzenie u kobiet
(5razy więcej niż u mężczyzn)



PRZYCZYNY?

Diagno
sis

Etiology

Thyroid
gland

TSH

Antibodie
s

Outcome/
treatment

Graves’
disease

Circulating
antibodies that
stimulate the
TSH receptor

Usually
symmetrica
lly enlarged

Suppress
ed

TSI-
Positive

Characterized by
exacerbations
and remissions,
rarely resolves
without
treatment

Neonat
al
Graves

Usually the
result of
transplacental
transfer of
maternal
TSI

enlarged

Suppress
ed

Maternal
TSI
crosses
placenta

May require in
some cases anti-
thyroid
treatment

Toxic
nodule

Hormone
production in
nodules;
constitutive
mutations of
TSH receptor

Focal
nodular
Enlargeme
nt

Suppress
ed

Negative

Hormone
production
Relative to size;
trt. With
medicine, radio-
Iodine, or
surgery

Toxic
goiter

Areas of
autonomy
throughout
thyroid

Diffuse
regular
enlargemen
t

Suppress
ed

Negative

Progress slowly;
trt. With
medications,
surgery or radio-
iodine

TSH
secreti
ng
pituitar
y
adenom
a

Excess TSH
unresponsive to
T4/T3 negative
feedback

Diffusely
enlarged

Inapprop
-
priately
normal
or
elevated

Negative

Resection of
pituitary
Adenoma; may
require
thyroidectomy

Resista
nce
To T4

TRbeta receptor
mutations

Usually
enlarged

Inapprop
-
Priately
normal
or

Negative

Not progressive;
may
Recommend t4
trt

Graves Disease: Eg. Of orbitopathy before and after
Decompression surgery.

Leczenie nadczynności



Farmakologiczne



Chirurgiczne



I

131

(radioaktywny Iod)

Action of antithyroid compounds:

Inhibited step see

previous figure

Compounds

Step 1 iodine
concentration

Complex anions: ClO4,
SCN-

Step 4 iodination

Thiourylenes, SCN-

Step 4 coupling

Thiourylenes

Step 6 hormone release

Iodide, lithium salts,

ClO4

Step 8 deiodination

propylthiouracil

Peripheral action

Adrenal steroids, beta-

adrenergic
blockers

ClO4- Perchlorates; SCN- thiocynides

Synthesis of thyroid
hormones

Metabolizm Inhibitor



I-transport ClO

4

-

, SCN

-



Iodination PTU, MMI



Coupling PTU, MMI



Deiodination of T4 PTU

Tyreostatyki



Są to leki , które hamują biosyntezę T

4

i T

3

w tarczycy



Zalicza się do nich:



1.Pochodne tiomocznika



(metylotiouracyl, propylotiouracyl)



2.Pochodne imidazolu

(tiamazol)

Leki przeciwtarczycowe



I. Leki hamujące syntezę T3 i T4



1. Karbimazol



2. Metimazol



3. Propylotiouracyl

Tarczycy -antagonisty

TYREOSTATYKI-MECHANIZM

DZIAŁANIA



1.Hamowanie utleniania jodków, jodu

aktywnego



2.Blokowanie wbudowywania jodu do reszt

tyrozylowych tyreoglobuliny



3.Hamowanie reakcji sprzęgania jodotyrozyn

do jodotyronin



4.Imidazol dodatkowo wykazuje działanie

immunosupresyjne



5.Propylotiouracyl hamuje aktywność

5’dejodynazy



6.Wpływają na peroksydazę tarczycową i

prawdopodobnie na układ generujący H

2

O

2

w

tarczycy

Pochodne tiomocznika



Metylotiouracil



Methylthiouracilum – drag. 0,1 g



Propylotiouracil



Propycil- tabl. 0,05g



Thyrosan- tabl. 0,05g

Pochodne tiomocznika



1.szybko wchłaniają się w początkowym
odcinku jelita cienkiego



2.max stężenie w surowicy po 2 h od
momentu podania



3.szybki metabolizm, wydalane przez
nerki



4.podawane w 3-4 dawkach na dobę



Propylotiouracyl 100mg co 8h



Metylotiouracyl 100mg 4-6 razy na dobę

Pochodne imidazolu



Wolniej wchłaniają się z przewodu
pokarmowego, w



Wchłanianie w jelicie cienkim



Max stężenie w surowicy po 6-8h od
zażycia



Czas działania 20-24 h, mogą być
stosowane raz lub 2 razy na dobę

POCHODNE IMIDAZOLU-

preparaty



Tiamazol



Metizol tabl. 0,005g



Thyrozol 5 tabl. 0,005g



Thyrozol 10 tabl. 0,01



Thyrozol 20 tabl. 0,02g



Dawka dobowa początkowa

40-60 mg/d

Działania niepożądane-

łagodne



1.swędzenie skóry



2.pokrzywka



3.mdłości



4.bóle głowy



5.bóle stawowe



Objawy te występują u 10% leczonych

metylotiouracylem, 3% leczonych

propulotiouracylem, 7% leczonych

tiamazolem.

Swędzenie, pokrzywka



Krótkotrwałe zmniejszenie dawki
tyreostatyków



Leki przeciwhistaminowe



GKS

Działania niepożądane-

poważne



1.Leukopenia, agranulocytoza-

Agranulotoza-

zagrożenie życia,

natychmiastowe przerwanie podawania\
tyreostatyków
U 1,2% leczonych metylotiouracylem, 0,3%

leczonych

tiamazolem i propylotiouracylem

2.małopłytkowość, skaza

krwotoczna,niedokrwistość

aplastyczna
3.Toczeń polekowy
4.Uszkodzenia naczyń-vasculitis
5.Uszkodzenia wątroby

AGRANULOCYTOZA



Całkowita liczba granulocytów < 500/ml



Niemal zawsze rozwija się w ciągu
pierwszych 90 dni leczenia



Zaleca się monitorowanie liczby krwinek
białych- I badanie po 5-7 dniach leczenia



Leczenie agranulocytozy-natychmiastowe
odstawienie tyreostatyków, hospitalizacja,
antybiotyki o szerokim spektrum działania

Zapalenie naczyń



U chorych, szczególnie pochodzenia
azjatyckiego, leczonych
propylotiouracylem obserwowano
zapalenie naczyń związane z
występowaniem we krwi przeciwciał
przeciwko cytoplazmie neutrofilów.

Uszkodzenia wątroby



Tiamazol



Zaburzenia czynności wątroby
związane z cholestazą



Propylotiouracyl



Uszkodzenie komórki wątrobowej

Ciąża a tyreostatyki

Przenikają przez łożysko, do mleka

Stosowanie dużych dawek w trakcie ciąży może

spowodować

upośledzenie rozwoju i czynność tarczycy w wieku

płodowym

Tarczyca płodu rozpoczyna syntetyzowanie hormonów

między

10-12 tygodniem. Oznacza to, że w tym okresie

stosowanie leku

jest względnie bezpieczne.



Lekiem z wyboru w ciąży jest propylotiouracyl

,

który nie przenika tak łatwo przez łożysko



I trymestr ciąży – dawka bezpieczna do 200mg/d



II,III trymestr ciąży- tylko w przypadku ciężkiej

toksycznej hipertyreozie, która jest zagrożeniem dla

ciąży.

Preparaty



1.Methylthiouracil (drag 100mg)

Propycil (tab.50mg); Thyrosan
(tab.50mg);
2. Tiamazol: Metizol (5 mg), Thyrozol(5-
20 mg)
3. Perchlorats: Irenat-krople doustne
4. Iodides: Iodox(200g), Iodostin

Pharmacokinetic Parameters of all thyroid drugs together:

Drugs

Administrat
ion

Absorptio
n

T 1/2

Disposition

Plasma
protein
bound (%)

Thyroxine t4

Oral, IV

Fair (50-
75)

5 days

M (to T3) E

99.97

Triiodothronin
e

Oral

Good

2 days

M
(conjugated
)

99.7

Thioureylenes
Propylthioura
cil

Oral

Good

2 hr

M (oxidized
and
conjugated

82

Methimazole

Oral

Good

13-18 hr

M (oxidized
and
conjugated

8

Carbimazole*

------

-------

-------

M (to
methimazol
e)

-------

M=metabolized E=enterohepatic circulation
*not available in US