Farmakokinetyka i jej

znaczenie w praktyce

klinicznej

Farmakokinetyka jest definiowana jako

nauka:

1.o szybkości wchłaniania,

rozmieszczenia, metabolizmu i wydalania

leku z ustroju(LADME)

lub

2.badająca przebieg stężeń leków i ich

metabolitów we krwi i moczu ludzi przy

równoczesnej matematycznej

interpretacji tego przebiegu

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

W szerokiej gamie substancji leczniczych używanych

we współczesnej medycynie wiele leków stosowanych

jest doraźnie i\lub objawowo, aż do ich zaniku

symptomów choroby lub wyleczenia.

Ich zażycie nie niesie groźby kumulacji, a działania

niepożądane wynikają z właściwości samego leku są

niewielkie, a czas trwania terapii rekompensuje

choremu ich występowanie.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Ale w praktyce klinicznej:



wiele rodzajów leków jest podawanych długotrwale

lub wręcz przewlekle wobec czego mogą się

kumulować,



niektóre spośród tych leków posiada wąski zakres

terapeutyczny,

np.

glikozydy

nasercowe,

leki

przeciwpadaczkowe, sole litu,



w klinice pojawiają się pacjenci z współistniejącymi

chorobami nerek lub wątroby,



lub tacy u których mimo podania leku w potencjalnie

prawidłowej dawce nie otrzymano żadnego działania

leczniczego.

Powstaje w ten sposób pytanie jak osiągnąć efekt

terapeutyczny, a uniknąć działań niepożądanych przy

dłuższym stosowaniu?

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Odpowiedź to Terapia

Monitorowana(TDM)

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Właściwie TERAPIA MONITOROWANA STĘŻENIAMI LEKU

(TDM) jest to metoda optymalizacji i zindywidualizowania

terapii, w której dawkowanie dobiera się zgodnie ze

zmianami ilości leku we krwi, bądź innym materiale

biologicznym. Działanie to ma na celu utrzymanie stężeń

terapeutycznych oraz uniknięcie efektów niepożądanych.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Założeniami TDM są:

1.

Istnienie zależności między stężeniem leku w osoczu

krwi, a stężeniem w pobliżu receptora,

2.

Rozpoznana zależność między ustępowaniem

objawów klinicznych i stężeniem leku,

3.

Poznanie farmakokinetyki leku u zdrowych

ochotników i zmiany parametrów farmakokinetycznych

przynajmniej, w niektórych stanach chorobowych,

4.

Posiadanie wystarczająco czułych i swoistych metod

analitycznych by móc oznaczać lek w próbkach

biologicznych.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Ogólne zasady TDM:

1) rozpoznanie choroby i wybór leku

2) wybór indywidualnego modelu

farmakokinetycznego

opartego

na

stanie chorego

3)

wybór

schematu

dawkowania

zależnie od oczekiwanego stężenia

leku i czynników modyfikujących

4) podanie leku:

a) obserwacja kliniczna

b) oznaczanie stężeń leku

5)

indywidualna

korekta

modelu

farmakokinetycznego na podstawie

powyższych informacji

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Wskazania do rozpoczęcia TDM:

–

Brak spodziewanego efektu leczniczego lub wystąpienie

objawów toksycznych

–

Objawy choroby zbliżone do objawów przedawkowania

(digoksyna, teofilina)

–

Brak możliwości kontroli skuteczności i siły farmakologicznego

działania leku

–

Różnice międzyosobnicze farmakokinetyki (wiek, genotyp)

–

Współistnienie innych chorób (nerki, ciężkie schorzenia wątroby)

–

Możliwość interakcji(w fazie farmaceutycznej,

farmakodynamicznej lub farmakokinetycznej)

–

Leczenie wysokimi dawkami leków pod kontrolą stężenia

(ochrona przed toksycznym działaniem)

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Czynniki wpływające na kinetykę leków:

–

Wiek

–

Masa ciała

–

Płeć

–

Ciąża

–

Dieta

–

Stereoizomeria leków

–

Czynniki środowiska

–

Genotypy – zróżnicowanie osobnicze w

metabolizowaniu leków

–

Choroby zwłaszcza nerek lub wątroby

–

Interakcje

farmakokinetyczne

lub

farmakodynamiczne (leki, składniki diety)

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Najczęściej stosowanymi ilościowymi

metodami w medycynie klinicznej do pomiaru

stężeń leków w próbkach od leczonych chorych

są:

1) metody immunologiczne:

a) FPIA – pomiar fluorescencji spolaryzowanej

b) EMIT – enzymatyczno-immunologiczne

c) RIA – radioimmunologiczna

2) metody chromatograficzne – przede wszystkim

HPLC

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Niezwykle ważnym terminem w terapii

monitorowanej jest stan stacjonarny/ C

SS

.

o

Jest to stan, w którym szybkość z jaką lek opuszcza

organizm jest równa szybkości z jaką się do niego dostaje, a

stężenia leku w osoczu mierzone w dowolnym czasie są

takie same w każdym przedziale dawkowania.

o

Czas po którym ustala się stan stacjonarny zależy od

okresu półtrwania leku i po ok. 4 okresach półtrwania,

stężenie leku w osoczu osiąga ok. 90% C

SS

, a po 7 okresach

półtrwania ok. 99% C

SS

.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Pobieranie próbek do badań następuje:



po wielokrotnym podaniu leku i ustaleniu się stanu

stacjonarnego należy pobierać próbkę np. krwi przed

podaniem leku oraz po fazie jego dystrybucji w organizmie



gdy sytuacja tego wymaga tj. gdy manifestują się efekty

niepożądane należy natychmiast pobrać próbkę do badań

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

KRYTERIA WYBORU LEKÓW

DO MONITOROWANIA

–

Wąski współczynnik terapeutyczny

–

Niebezpieczne działania toksyczne i trudny do uchwycenia końcowy

efekt kliniczny

–

Znaczna współzależność między stężeniem a działaniem

–

Zastosowanie w chorobach zagrażającym życiu

–

Farmakokinetyka nieliniowa leków (np. fenytoina)

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Przypadek kliniczny:

Monitorowanie stężenia fenytoiny u chorych na padaczkę.

Fenytoina jest lekiem charakteryzującym się tzw. kinetyką

nieliniową, dla którego zmiany stężenia nie zmieniają się

proporcjonalnie do podanej dawki. Dla prawidłowego

dawkowania należy indywidualnie ustalić choremu dawkę

zgodnie z zasadami TDM.

W opisywanym badaniu wzięło udział 8 chorych na padaczkę

z występującymi objawami chorobowymi w postaci napadów

padaczkowych.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej



Każdy chory otrzymywał przez 7 dni o godzinie 7 rano 200mg

fenytoiny doustnie, a następnie od 8 dnia dawkę 300mg, przez

kolejne 9 dni.



Chorym 7 i 14 dnia pobierano krew żylną w objętości 5 ml w

następujących odstępach czas: 0,7, 9, 12, 14, 24h po podaniu

leku.



Stężenie leku oznaczano metodą GC.



Otrzymane wyniki posłużyły do obliczania średniego C

SS

we krwi

poszczególnych chorych po 7. i 14. dawce leku.



Wartości średniego C

SS

dla dwóch różnych dawek leku posłużyły

do graficznego wyznaczenia V

max

i K

m

u każdego chorego



W oparciu V

max

i K

m

wyznaczono nową dzienną dawkę leku, którą

każdy chory otrzymywał od 17 dnia badań przez 7 kolejnych dni.



Dwudziestego czwartego dnia leczenia chorym pobrano krew do

badań tak jak poprzednim razem i oznaczono stężenie fenytoiny

w surowicy.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

Wyniki:



badania stężeń leków we krwi wykazały różnice u wszystkich

chorych biorących udział w eksperymencie,



u większości chorych należało dokonać korekty dawkowania aby

uzyskać stężenie terapeutyczne w miejsce subterapeutycznego,



u jednego badanego nawet drastyczne zwiększenie dawki nie

spowodowało zwiększenia zawartości leku we krwi,



wszyscy chorzy, u których nastąpiło zwiększenie stężenia doznali

poprawy w postaci zaniku napadów padaczkowych lub

zmniejszenia częstotliwości w trakcie badania,



tylko u jednego chorego nie nastąpiła poprawa w profilu choroby

przy jednoczesnym zaniku działań niepożądanych wynikających z

toksycznego stężenia fenytoiny we krwi.

Farmakokinetyka i jej znaczenie w praktyce klinicznej

KORZYŚCI Z TERAPII MONITOROWANEJ

–

Ograniczenie zużycia drogich leków( w razie niepowodzeń w terapii

Ograniczenie zużycia drogich leków( w razie niepowodzeń w terapii

mimo wprowadzenia TDM należy zastanowić się nad zmianą używanego

mimo wprowadzenia TDM należy zastanowić się nad zmianą używanego

leku)

leku)

–

Skrócenie czasu hospitalizacji chorych

Skrócenie czasu hospitalizacji chorych

–

Zmniejszenie kosztów leczenia

Zmniejszenie kosztów leczenia

–

Leczenie wysokimi dawkami leków pod kontrolą stężenia (metotreksat)

Leczenie wysokimi dawkami leków pod kontrolą stężenia (metotreksat)

–

Racjonalizacja farmakoterapii

Racjonalizacja farmakoterapii

–

Wzrost komfortu życia pacjentów( można u większości chorych uniknąć

Wzrost komfortu życia pacjentów( można u większości chorych uniknąć

ryzyka przedawkowania)

ryzyka przedawkowania)

Ograniczenia

Ograniczenia

–

Konieczna obecność wykwalifikowanego personelu

Konieczna obecność wykwalifikowanego personelu

–

Musi być zapewniony dostęp do odpowiednio wyposażonego

Musi być zapewniony dostęp do odpowiednio wyposażonego

laboratorium

laboratorium

–

Pacjent musi chcieć współpracować z zespołem leczącym

Pacjent musi chcieć współpracować z zespołem leczącym

–

Dziękuję za wysłuchanie

Piśmiennictwo:

1. Zarys farmacji klinicznej, A. Danek, L. Krówczyński

2. Farmakokinetyka, Teoria i praktyka, Tadeusz Hermann

3. Farmakologia dla studentów farmacji, W. Janiec

4. Polski Tygodnik Lekarski nr 45, „Wyniki monitorowania

fenytoiny u chorych na padaczke”