Cytokiny i ich receptory,

rola w odpowiedzi

immunologicznej

Anna Lewandowska-Polak

Cytokiny

• Cząsteczki regulujące proliferację

i różnicowanie komórek

• Mediatory reakcji zapalnych

i immunologicznych

• Uczestniczą w regulacji

krwiotworzenia

• Zidentyfikowano pond 100, ……….

Cytokiny

• Glikoproteiny

budowa chemiczna

• Syntetyzowane przez różne komórki

(monocyty/makrofagi, limfocyty T,
komórki środbłonka, fibroblasty,
keratynocyty, …).

Podział

• Hematopoetyny
• Interferony
• Chemokiny
• Niektóre czynniki wzrostu
• Cytokiny nadrodziny TNF

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

typ I

typ IV

typ III

typ II

typ V

Receptory o budowie
immunolobulinopodob
nej:
Cytokiny rodziny IL-1,
M-CSF,
c-Kit

hematopoetyn
y

interferony nadrodzina TNF

chemokiny

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

Część zewnątrzkomórkowa,
zbudowana z charakterystycznych domen

Część wewnątrzkomórkowa, odpowiedzialna
za inicjowanie sygnału w komórce –głównie
szlak kinaz tyrozynowych JAK i białek STAT

Interleukiny

• Znane co najmniej 37
• Ponumerowane 1-25, ponieważ

niektóre z nich to całe rodziny

Interleukina 1

• Rodzina cytokin (co najmniej 10

cząsteczek)

(IL-1α, IL-1β, IL-γ (IL-18), IL-1δ, IL-1ε, IL-1Ra,
IL-1H, IL-1H2, IL-1HY2, FIL1γ)
• Regulator odpowiedzi immunologicznej i

zapalnej

• Pirogen endogenny
• Czynnik aktywujący limfocyty B i T

i osteoklasty

Interleukina 1

• Wydzielana przez monocyty i makrofagi

pod wpływem LPS (endotoksyny) –

składnik ścian bakterii Gram-.

• Produkowana też przez keratynocyty, chondrocyty,

komórki Langerhansa, komórki glejowe, komórki

mezangium, komórki śródbłonka, limfocyty B i T.

LPS, wirusy, bakterie,
drożdże, egzotoksyny,
peptydoglikany,
IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, TNF,
C5a, lektyny: PHA, Con A

Receptory dla IL-1

• 10 receptorów:

• IL-1R1 (IL-1α)

• IL-1R2 (IL-1β) (neutrofile, monocyty, limfocyty

B) „pułapka”, „receptor wabik” ;-) (nie

przewodzi sygnału)

• IL-1R3 białko błonowe, uczestniczy w

przekazywaniu sygnału przez IL-1R1

• IL-1R6 (IL-1ε)

• IL-1R5, IL-1R7 (IL-18)

• IL-1R4, 8, 9, 10 (nieznane ligandy)

Interleukina 1

• Limfocyty T (IL-2, IL-2R, IFN-γ)

• Limfocyty B (produkcja przeciwciał, proliferacja

komórek)

• Makrofagi (IL-1, IL-6, TNF)

• Śródbłonek (wzrost przepuszczalności, zwiększenie

przylegania limfocytów i neutrofilów)

• Układ nerwowy (podwzgórze ACTH, gorączka)

• Komórki wątroby: produkcja białek ostrej fazy

• Szpik kostny: wytwarzanie neutrofilów; wytwarzanie

monocytów pobudza wytwarzanie G-CSF, GM-CSF,

M-CSF

• Przyciąga monocyty i neutrofile, wzmaga uwalnianie

histaminy z bazofilów, dagranulację eozynofilów

Interleukina 1

• Rozpuszczalny receptor dla IL-1
• RZS,
• wrzodziejące zapalenie jelita

grubego, hamowanie GVHD,

• wstrząs septyczny.

Interleukina 2

• Wydzielana przez limfocyty Th1, Tc
• historycznie: Czynnik wzrostowy

limfocytów T

Fitohemaglutynina, IL-1, IL-6,
swoiste antygeny

Th1,
TC

Receptory dla interleukiny 2

• 3 formy:
• niefunkcjonalny o małym

powinowactwie, funkcjonalny o
pośrednim powinowactwie,
funkcjonalny o dużym powinowactwie

• IL-2R o dużym powinowactwie tylko

na pobudzonych limfocytach T i B i
10% spoczynkowych komórek NK.

Interleukina 2

• Proliferacja limfocytów T (Tc)
• Różnicowanie limfocytów T w kierunku Tc,
• Proliferacja i różnicowanie limfocytów B

w kooperacji z IL-4 i IL-5

• Aktywacja i proliferacja NK

• Wygaszanie odpowiedzi immunologicznej –

indukcja ekspresji CTLA4 i FasL –blokowanie

kostymulacji

• Czynnik wzrostu T reg

Interleukina 4

• historycznie: Czynnik wzrostu

limfocytów B, czynnik stymulujący
limfocytów B

Interleukina 4

• Wytwarzana przez pobudzone

antygenem limfocyty Th2,

limfocyty NKT,

komórki tuczne, bazofile

• Receptory na limfocytach T i B,

komórkach tucznych, monocytach,
makrofagach, fibroblastach,
komórkach krwiotwórczych.

Interleukina 4

• Stymulacja proliferacji limfocytów B

pobudzonych swoistym antygenem,
indukuje wytwarzanie IgE przez
limfocyty B

• Stymulacja proliferacji limfocytów T,

regulacja różnicowania w kierunku
Th2,

• Aktywacja monocytów i makrofagów.

Interleukina 13

• Pobudzone Th2, limfocyty T CD8, NK,

komórki tuczne,

• Podobieństwo działania z IL-4, receptory

mają wspólną podjednostkę,

• Działa na monocyty i limfocyty B, nie

działa na limfocyty T,

• Wzmaga proliferację limfocytów B i zmianę

syntezy klas immunoglobulin na IgE i IgG4

• Regulacja odpowiedzi przeciwpasożytniczej

Interleukina 3

• Wydzielana przez aktywowane

limfocyty T

• Stymulacja KRWIOTWORZENIA

(podobna do GM-CSF),

• Stymuluje wzrost, różnicowanie,

aktywację bazofilów i eozynofilów

• Synergizm działania IL-3, IL-5 i GM-

CSF

Interleukina 5

• Wytwarzana przez limfocyty Th2
• Indukcja wzrostu i różnicowania

eozynofilów

• Przedłuża przeżycie eozynfilów
• Stymuluje ich degranulację

Receptory dla cytokin

S

-S

S

-S

S

-S

S

-S

typ I

typ IV

typ III

typ II

typ V

hematopoetyn
y

interferony nadrodzina TNF

chemokiny

cysteina

Tryptofan seryna X
tryptofan seryna

podrodzina βc
(common):
IL-3R,
IL-5R,
GM-CSFR

podrodzina γc:
IL-2R,
IL-4R,
IL-7R,
IL-9R,
IL-15R,
IL-21R,

Podrodzina
gp130:
IL-6R,
IL-11R, …..

Interleukina 6

• Wytwarzana przez monocyty i makrofagi,

….

• Pod wpływem IL-1
• Regulacja mechnizmów obronnych,
• Udział w reakcji zapalnej, krwiotworzeniu

i odpowiedzi immunologicznej,

• Pobudzenie syntezy białek ostrej fazy

w wątrobie, komórek krwiotwórczych

w szpiku,

• Endogenny pirogen

Interleukina 7

• Komórki zrębowe narządów

limfatycznych (szpiku, grasicy)

• Limfopoeza
• Czynnik wzrostu i różnicowania

tymocytów, limfocytów pro- i pre B

Interleukina 9

• Pobudzone limfocyty T (Th2)
• Stymuluje wzrost komórek

krwiotwórczych układu
czerwonokrwinkowego,

• Komórek tucznych odpowiadających na

IL-3

• Tymocytów płodowych odpowiadajacych

na IL-2

• Niektórych limfocytów T pomocniczych

Interleukina 10

• Pobudzone limfocyty T (Th2), limfocyty B,

monocyty, makrofagi, keratynocyty.

• Hamowanie odpowiedzi immunologiczej,

zapalnej:

 hamownie wytwarzanie cytokin przez limfocyty

Th1: IFN-γ, IL-2;

 hamowanie wytwarzania limfocytów Th1

pobudzonych przez antygen,

 hamowanie wytwarzanie cytokin przez makrofagi

i monocyty,

 hamowanie ekspresji MHC kl II na monocytach.



Interleukina 11

• Komórki zrębowe narządów

krwiotwórczych

• Synergizm z IL-3 i trombopoetyną,
• Stymuluje powstawanie kolonii

megakariocytowych i płytek krwi, …,

• Kolonii erytroblastycznych,…

Interleukina 12

• „profesjonalne” komórki prezentujące

antygen (makrofagi, komórki

dendrytyczne),

granulocyty, komórki tuczne

• Stymuluje proliferację, aktywację,

cytotoksyczność limfocytów T i NK, oraz

wytwarzanie przez te komórki IFNγ i TNF

• Indukuje powstawanie Th1 z komórek

TH0

• Pobudza wydzielanie niektórych podklas

IgG oraz hamuje wydzielanie IgE

Interleukina 15

• Wytwarzana przez monocyty,

makrofagi
i fibroblasty

• Podobna do IL-2
• Istotna w różnicowaniu komórek

progenitorowych krwiotworzenia (CD
34+)
w kierunku NK

Interleukina 16

• Receptor – CD4

• Chemoatraktant dla eozynfilów, a

także limfocytów CD4+, monocytów.

Interleukina 17

• Wytwarzana przez aktywowane

limfocyty T (CD4+)

• Pobudza nabłonek, śródbłonek,

fibroblasty do wytwarzania IL-6, IL-8,
G-CSF, PGE2.

Interleukina 18

• Strukturalnie podobna do IL1,
• Funkcjonalnie do IL-12: Stymuluje

proliferację, aktywację,
cytotoksyczność limfocytów T i NK,
oraz wytwarzanie przez te komórki
IFNγ.

• ALE może również indukować

wydzielanie IL-4 i IL-13, czyli nasila
także odpowiedź Th2

Interleukina 19, 20, 22, 24

• Homologi IL-10

Interleukina 23

• Heterodimer złożony z 2

podjednostek: p19 homologiczna do
podjednostki p35 IL-12, p40 –wspólna
dla IL-23 i IL-12

• Komórki dendrytyczne

Interleukina 24

• Homolog IL-10
• Wiąże się z IL-20R i IL-22R

Interleukina 25

• Podobna budowa do cytokin rodziny

IL-17

• Wytwarzana przez Th2,
• Pobudza komórki do wydzielania IL-4,

IL-5, IL-13 (działanie auto- i
parakrynowe).

Interferony

• Wytwarzane i uwalniane w odpowiedzi

na zakażenia wirusowe.

• 5 podstawowych α, β, κ, ω, γ
• Interferony typu I (α, β, κ, ω)

wytwarzane przez zakażone leukocyty,
keratynocyty, fibroblasty,

• IFN γ wytwarzany przez limfocyty T, NK
• Ponad 20 interferonów wytwarzane

IFNα
(leukocyty)
IFNβ
(fibroblasty)

NK

IFN γ

Wzrost ekspresji
MHC II
i prezentacja antygenu limfocytomTh

NK

Th

Th

Aktywowany limfocyt
Th

Tc

Cytokiny promują
cytotoksyczność

Zakażenie
wirusowe

IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-
21

T

Interferony

• Działanie przeciwwirusowe
• Działanie przeciwnowotworowe
• Inhibitory krwiotworzenia (działanie

antyprolifercyjne)

Chemokiny

• Podobne do siebie pod względem budowy

cytokiny o działaniu chemotaktycznym na

różne populacje leukocytów.

• Ponad 50
• Kluczowa rola w reakcjach zapalnych,

odporności przeciwzakaźnej,

krwiotworzeniu, limfopoezie, odpowiedzi

przeciwnowotworowej,

i mechanizmach odrzucania przeszczepów.

• Aktywacja i proliferacja leukocytów

Chemokiny

• Charakterystyczna cecha w budowie:

4 cysteiny tworzące 2 mostki
dusiarczkowe.

• 4 podrodziny: chemokiny C, CC, CXC,

CX3C (podział ze względu na liczbę
cystein oraz liczbę aminokwasów
między dwiema pierwszymi
cysteinami)

Chemokiny

• Prozpalne (indukowane)
• Limfoidalne (konstytutywne lub

homeostatyczne)

Interleukina 8

• Najlepiej poznana chemokina
• Jej wydzielanie wzmaga IL-1, TNF
• Wytwarzana przez monocyty (72

aminokwasy) i środbłonek (77
aminokwasów)

• Działa na neutrofile: chemoatraktant,

degranulacja, uwolnienie enzymów
lizosomalnych, działąnie cytotoksyczne)

Nadrodzina cząsteczek

czynnika martwicy nowotworu

• Co najmniej 22 cząsteczki (o

podobnej budowie)

• Ich receptory również homologiczne
• TNF-α=TNF, TNF-β=limfotoksyna α

TNF

• Monocyty i makrofagi,

keratynocyty, fibroblasty,

neutrofile

• LPS,

GM-CSF, M-CSF, TNF

• Wpływ na układ odpornościowy:
• Wzmaga proliferację i różnicowanie

limfocytów B, i T (z IL-2 i IL-6)

• Stymuluje proliferację i cytoksyczność

limfocytów NK i powstawanie komórek

LAK i limfocytów Tc.

TNF

• Chemoatraktant dla monocytów i

neutrofilów i aktywator

• Wzmaga cytotoksyczność

monocytów
i makrofagów (jest mediatorem
cytotoksyczności)

• Aktywuje neutrofile, eozynofile