Chemioterapia nowotworów



Podstawową cechą komórki nowotworowej
jest stały i nieograniczony rozwój i częste
podziały (mitozy).



Intensywność podziałów jest dużo większa niż
najbardziej aktywnych mitotycznie tkanek
prawidłowych.



Dlatego też wszystkie środki hamujące mitozę
powodują przede wszystkim zahamowanie
rozwoju nowotworów.



Równocześnie jednak w pewnym stopniu
hamują również podział prawidłowych tkanek
organizmu, a zwłaszcza szpiku, nabłonka jelit,
gruczołów płciowych, co oczywiście w dużej
mierze ogranicza ich zastosowanie
terapeutyczne.



 Stosowane obecnie leki
przeciwnowotworowe, zwłaszcza w
przypadkach procesów nowotworowych
układu krwiotwórczego, często powodują
długotrwałe nawet remisje, przyczyniając się
do znacznego przedłużenia życia chorego, a w
każdym razie usuwają wiele objawów
choroby.



Niektóre leki przeciwnowotworowe (m.in. leki
alkilujące, niektóre antymetabolity) wykazują
właściwości immunosupresyjne, tzn.
właściwości hamowania układu
immunologicznego.



Z tego powodu leki te są stosowane w
leczeniu tzw. chorób z autoagresji, do których
należy m.in. RZS.



Jednocześnie znoszą naturalną odporność
organizmu, zwiększając podatność na
choroby zakaźne.



Istotą działania leków
przeciwnowotworowych jest zahamowanie
podziału komórek nowotworowych.



Leki przeciwnowotworowe powodują to
działanie w różny sposób, a mianowicie m.in.
przez:

- zahamowanie syntezy DNA,
- destrukcję DNA,
- zahamowanie syntezy białek,
- niszczenie lub blokowanie określonych struktur

komórki niezbędnych w czasie podziału (np.
wrzeciona podziałowego).

Cytostatyki zasady stosowania



Leki cytostatyczne stosuje się w możliwie
największych dawkach, nawet z pewnymi
przerwami, lecz w sposób ciągły nie
zmniejszając dawki



Leki cytostatyczne stosuje się w odpowiedniej
fazie cyklu podziału komórek
nowotworowych, przy czym większość leków
przeciwnowotworowych działa swoiście dla
cyklu i swoiście dla fazy cyklu



Można stwierdzić, że leki cytostatyczne w
zasadzie nie działają na komórki znajdujące
się w fazie spoczynkowej.



Aby „utrafić" w odpowiednią fazę proliferacji
stosuje się zasadę „mobilizacji" i
„synchronizacji". „Mobilizacja" polega na
przyspieszaniu przejścia komórek
nowotworowych z fazy spoczynkowej do fazy
podziału. „Synchronizacja" natomiast polega
na zatrzymaniu możliwie największej liczby
komórek w jednej fazie



Aby zwiększyć skuteczność chemioterapii
przeciwnowotworowej, często stosuje się na
początku leczenia radykalną radioterapię lub
radykalne chirurgiczne usunięcie guza, a
potem wkracza się z chemioterapią.



W nowotworach układowych stosuje się różne
leki cytostatyczne w zależności od 3
umownych faz:

- preindukcji,
- indukcji,
- konsolidacji (utrwalenia indukcji).



Istotnym elementem leczenia nowotworów
jest leczenie wspomagające, które zresztą
można prowadzić od początku aż do końca
choroby.



Jest to m.in. leczenie objawowe oraz leczenie
immunostymulujące.



Według obecnie panujących poglądów jedną z
podstawowych zasad leczenia jest leczenie
skojarzone wg ustalonych schematów i
zestawień leków cytostatycznych

Podział leków przeciwnowotworowych



Leki przeciwnowotworowe pod względem ingerencji w

proliferację komórkową można podzielić na trzy klasy:

1. Nieswoiste.
2. Swoiste dla cyklu - niszczą one przede wszystkim te

komórki, które znajdują się w określonym cyklu

komórkowym. Słabiej działają na fazę G

o

(faza

spoczynku). Należą tu leki: alkilujące i antybiotyki

cytostatyczne z wyjątkiem bleomycyny.

3. Swoiste dla fazy, niszczące komórki znajdujące się w

określonej fazie cyklu komórkowego. Należą do tej

klasy antymetabolity, hydroksykarbamid,

prokarbazyna działające na fazę S (syntezy), alkaloidy

i lignany działające na fazę M (mitozy), bleomycyna,

amsakryna, razoksan działające na fazę G

2

(fazę

wzrostu 2) i asparaginaza - na fazę G, (fazę wzrostu 1).

Podział cytostatyków



Leki alkilujące



Antymetabolity



Antybiotyki



Alkaloidy i glikozydy



Enzymy



Hormony i antyhormony



Promienie jonizujące



Inne

Leki alkilujące



Pochodne chloroalkiloaminy



Mechloretamina



Cyklofosfamid



Ifosfamid



Melfalan



Mannomustyna



Pochodne etylenoiminy



Chlorambucyl



Estry kwasu sulfonowego



Tiotepa



Busulfan



Treosulfan



Mannosulfan

Leki alkilujące cd



Pochodne nitrozomocznika



Karmustyna



Lomustyna



Semustyna



Streptozocyna



Pochodne triazenu



Dakarbazyna



Heksametylomelamina

Antymetabolity



Pochodne kwasu foliowego



Metotreksat



Pochodne puryny



6-Merkaptopuryna



6-Tioguanina



Azatiopryna



Pochodne pirymidyny



5-Fluorouracyl



5-Azacytydyna



5-Fluorodezoksyurydyna



Nukleotydy pirymidynowe



Cytarabina



Azaseryna

Antybiotyki



Aktynomycyna



Daunorubicyna



Doksorubicyna



Adriablastyna



Mitoksantron



Bleomycyna



Peplomycyna



Mitramycyna



Mitomycyna

Alkaloidy i glikozydy



Barwinka



Winblastyna



Winkrystyna



Windezyna



Lignany



Prorezyd



Etopozyd



Tenipozyd

Enzymy



L-asparaginaza

Hormony i antyhormony



Glikokortykosteroidy



Prednizon



Deksametazon



Antyglikokortykosteroidy



Mitotan



Estrogeny



Stylbestrol



Fosfestrol



Etynyloestradiol



Poliestradiol



Antyestrogeny



Tamoksyfen

Hormony i antyhormony



Androgeny



Testosteron



Nandrolon



Oksymetolon



Orostanolon



Fluoksymestron



Gestageny



Hydroksyprogesteron



Medroksyprogesteron



Megestrol

Inne



Związki platyny



Cisplatyna



Pochodne hydrazyny



Prokarbazyna



Pochodne mocznika



Hydroksykarbamid



Pochodne akrydyny



Nitrakryna

Związki promieniotwórcze



Złoto promieniotwórcze



Fosfor promieniotwórczy



Jod promieniotwórczy

Leki alkilujące



mają zdolność przyłączania wysoce
reaktywnych rodników alkilowych leków do
wielu grup funkcyjnych o ujemnym ładunku
(DNA, RNA, enzymy, hormony,
glikozaminoglikany);



następstwem alkilacji jest wielostronne
zakłócenie podstawowych procesów
życiowych komórki;

Leki alkilujące



mechanizm cytotoksyczności - uszkodzenie
biologicznej aktywności DNA;



związki alkilujące są lekami swoistymi dla
cyklu, a nie dla fazy;

Leki alkilujące



cechuje je brak wybiórczości - uszkodzeniu
mogą ulegać tkanki prawidłowe o żywej
odnowie komórkowej, czego następstwem
mogą być groźne objawy toksyczne;



może dochodzić do powstawania oporności na
te leki.

Leki alkilujące - Cyklofosfamid



bardzo szeroki zakres działania
przeciwnowotworowego;



jeden z najczęściej stosowanych leków
cytostatycznych;



głównym działaniem toksycznym na czynność
krwiotwórczą jest uszkodzenie układu
białokrwinkowego, nie powoduje małopłytkowości;



najczęstszym działaniem niepożądanym jest
wypadanie włosów;



toksyczne metabolity cyklofosfamidu mogą
powodować krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego – mesna wiąże toksyczne metabolity i
działa ochronnie na pęcherz moczowy.

Estry kwasu sulfonowego



busulfan - hamuje rozplem granulocytów.

Pochodne nitrozomocznika



karmustyna, lomustyna, semustyna,
fotemustyna - dodatkowo hamują pewne
enzymatyczne etapy syntezy kwasów
nukleinowych;



łatwo przenikają przez barierę krew-mózg;



streptozocyna - naturalna pochodna
nitrozomocznika

Inne leki alkilujące



cisplatyna - nefro- i ototoksyczna, w
mniejszym stopniu uszkadza szpik; konieczne
obfite nawadnianie i unikanie innych leków
nefrotoksycznych;



karboplatyna

Antymetabolity



strukturalne analogi naturalnych metabolitów
lub koenzymów;



hamują konkurencyjnie reakcje enzymatyczne
lub zostają wbudowane zamiast metabolitu w
miejsce jednostki budulcowej, niezbędnej



do prawidłowych procesów życiowych komórki;



leczenie jest oparte na różnicy kinetyki rozrostu
miedzy tkanką nowotworową i prawidłową;



są swoiste dla fazy S;



antymetaboiity są toksyczne dla szybko
proliferujących tkanek prawidłowych

Antymetabolity



Antagoniści kwasu foliowego



Antagoniści pirymidyn



Antagoniści puryn



Antymetabolity nukleozydów

Antagoniści kwasu foliowego



kwas foliowy - koenzym w procesie biosyntezy
zasad purynowych i pirymidynowych
niezbędnych do syntezy DNA i RNA;



antagoniści kwasu foliowego blokują
dehydrogenazę tetrahydrofolianową;
prowadzi to do zakłócenia przemian
biochemicznych, prowadzących do zaburzeń
wzrostu i śmierci komórki;



metotreksat

metotreksat



10000 x silniej wiąże się z dehydrogenazą niż
kwas foliowy;



oprócz chorób nowotworowych stosuje się go
też w ciężkich postaciach łuszczycy oraz jako
lek immunosupresyjny;



duże dawki powinny być podawane razem z
folinianem wapnia (funkcja ochronna, odtrutka
w przedawkowaniu);



nefrotoksyczny - nawadnianie chorego i
alkalizacja moczu;



terapia monitorowana stężeniem leku we krwi.

Antagoniści pirymidyn



fluorouracyl - blokuje syntetazę tymidylowaj
w efekcie dochodzi do zahamowania
biosyntezy DNA; powoduje też powstawanie
RNA o nieprawidłowej budowie;



cytarabina, gemcytabina - analogi
deoksycytydyny.

Antagoniści puryn



ulegają przekształceniu do związków
biologicznie aktywnych po uprzedniej
przemianie do rybonukleotydów;



mechanizm działania - nie jest poznany;



są wbudowywane do kwasów nukleinowych,
zaburzają biosyntezę i metabolizm puryn,
blokują układy enzymatyczne;



merkaptopuryna - stosunkowo mało
toksyczna;



azatiopryna - stosowana głównie jako lek
immunosupresyjny.

Antymetaboiity nukleozydów



pentostatyna - analog adenozyny; hamuje
nieodwracalnie aktywność deaminazy
adenozynowej i deoksyadenozynowej;



fludarabina - analog adeniny; jest inhibitorem
polimerazy DNA i reduktazy
rybonukleotydowej; hamuje syntezę DNA,
RNA i białek.

Antybiotyki cytostatyczne



antracykliny I i II generacji oraz inne
antybiotyki;



wiążą się z DNA, tworzą wolne rodniki,
stabilizują lub rozrywają podwójną spiralę DNA,
co uniemożliwia transkrypcję i hamuje syntezę
RNA;



są lekami swoistymi dla cyklu (z wyjątkiem
bleomycyny - G);



antracykliny wytwarzane są przez różne szczepy
Streptomyces



lub otrzymywane są syntetycznie; mają budowę
zbliżoną do tetracyklin.

Antracykliny I generacji



są lekami kardiotoksycznymi; zapobiegawczo
podaje się kardioksan, który powoduje
chelatowanie wewnątrzkomórkowego żelaza,
co zapobiega tworzeniu się toksycznych
kompleksów antracyklina-żelazo;



daunorubicyna, doksorubicyna.

Antracykliny II generacji



są lekami o mniejszej toksyczności niż I
generacja antracyklin;



aklarubicyna, epirubicyna, idarubicyna,
mitoksantron.

Inne antybiotyki przeciwnowotworowe



daktinomycyna;



mitramycyna;



bleomycyna - prawie wcale nie uszkadza
szpiku; może powodować zwłóknienie płuc
(ochronnie działają duże dawki
kortykosteroidów);



mitomycyna - działa jak dwufunkcyjne leki
alkilujące, wywołuje podobne do nich
działania toksyczne.

Alkaloidy



winblastyna, winkrystyna, windezyna,
winorelbina;



wykazują działanie antymitotyczne;



należą do leków swoistych fazowo (faza M);



hamują podział komórki w stadium metafazy -
powodują zniekształcenie wrzeciona
podziałowego, co prowadzi do zakłócenia
rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie
równikowej - następstwem jest śmierć
komórki.

Taksoidy



paklitaksel, docetaksel;



działają antymitotycznie;



hamują polimeryzację mikrotubuli, powodują
ich stabilizację - następstwem tego jest
zahamowanie reorganizacji sieci mikrotubuli,
co jest niezbędne do prawidłowego przebiegu
interfazy i mitozy;



indukują polimeryzację mikrotubuli i
tworzenie nieprawidłowych konfiguracji
podczas mitozy, uniemożliwiając rozdział
wrzeciona podziałowego.

Lignany



etopozyd, tenipozyd;



mechanizm działania cytotoksycznego nie jest
w pełni poznany;



działają na fazą G2.

Enzymy



asparaginaza;



rozkłada asparaginę, która jest niezbędna do
syntezy białek i do rozrostu niektórych
komórek nowotworowych, które nie posiadają
syntetazy asparaginianowej;



jest swoista dla fazy G1.

Hormony



Glikokoitykosteroidy



hormony płciowe

glikokoitykosteroidy



hamują procesy podziałowe w limfocytach,
działają limfocytolitycznie;



pobudzają wytwarzanie erytrocytów, płytek i
granulocytów;



są stosowane w leczeniu nowotworów układu
limfatycznego oraz w leczeniu powikłali
choroby nowotworowej; o znajdują też
zastosowanie w leczeniu następstw radio- lub
chemioterapii,



polegających na uszkodzeniu szpiku.

hormony płciowe



stosowane w leczeniu nowotworów narządów
płciowych;



o wykorzystuje się ujemne sprzężenie
zwrotne między przysadką a gruczołami
płciowymi przez zastosowanie hormonów
płciowych o przeciwnym działaniu - powoduje
to zmianę środowiska hormonalnego w
narządzie docelowym;

hormony płciowe



estrogeny - zmniejszają wytwarzanie androgenów; są
skuteczne w leczeniu raka gruczołu krokowego i raka sutka
po okresie przekwitania;



androgeny - zmniejszają wytwarzanie estrogenów;
stosowane w leczeniu raka sutka u młodych kobiet przed
okresem przekwitania;



progestageny - stosowane w raku trzonu macicy, którego
rozrost wiąże się z długotrwałym nadmiernym wytwarzaniem
estrogenów;



antyestrogeny (tamoksyfen) - blokują wiązanie estrogenów
przez komórki raka sutka, posiadające receptory
estrogenowe;



antyandrogeny (cyproteron, flutamid) - blokują receptory
androgenowe w raku gruczołu krokowego.



analogi LH-RH - „farmakologiczna kastracja".



Niektóre choroby nowotworowe są obecnie
praktycznie uleczalne za pomocą
chemioterapii (bardzo długie remisje
praktycznie nie skracające życia chorego) -
nabłoniak kosmówkowy u kobiet, niektóre
postacie białaczek, guz Wilmsa, mięsak
Ewinga, mięsak mięśni prążkowanych oraz
retinoloblastoma u dzieci, ziarnica złośliwa,
rozsiany chłoniak histiocytarny, chłoniak
Burkitta oraz rak jądra