Choroby

Choroby

neurogenetyczne

neurogenetyczne

wywoływane przez

wywoływane przez

mutacje dynamiczne

mutacje dynamiczne

wywoływane przez

wywoływane przez

mutacje dynamiczne

mutacje dynamiczne

Choroby

Choroby

neurogenetyczne

neurogenetyczne

–

Definicja

Definicja

Choroby neurologiczne i psychiatryczne o

Choroby neurologiczne i psychiatryczne o

potwierdzonym dziedzicznym charakterze

potwierdzonym dziedzicznym charakterze

powodowane defektem jednego lub większej

powodowane defektem jednego lub większej

ilości genów, prowadzącym do zaburzenia

ilości genów, prowadzącym do zaburzenia

różnicowania i funkcji neuroektodermy i jej

różnicowania i funkcji neuroektodermy i jej

pochodnych

pochodnych

Choroby neurogenetyczne

Choroby neurogenetyczne

•

Pod względem

Pod względem

podłoża genetycznego

podłoża genetycznego

można

można

je podzielić na cztery grupy:

je podzielić na cztery grupy:

•

mutacje dynamiczne

mutacje dynamiczne

???

???

•

delecje lub disomie jednorodzicielskie

delecje lub disomie jednorodzicielskie

–

Zespół Pradera i Willego, Zespół Angelmana

Zespół Pradera i Willego, Zespół Angelmana

•

mutacje punktowe

mutacje punktowe

–

Leukodystrofie sprzężone z X

Leukodystrofie sprzężone z X

•

choroby genetycznie heterogenne

choroby genetycznie heterogenne

–

Choroba Alzheimera i choroba Parkinsona

Choroba Alzheimera i choroba Parkinsona

Antycypacja

Antycypacja

Zjawisko coraz cięższego przebiegu choroby, której

Zjawisko coraz cięższego przebiegu choroby, której

objawy występowały już we wcześniejszych

objawy występowały już we wcześniejszych

pokoleniach

pokoleniach

„

„

Ewolucja” dystrofii mięśniowej

Ewolucja” dystrofii mięśniowej

zaćma

zaćma

Forma klasyczna MD

Forma klasyczna MD

Zaostrzenie

Zaostrzenie

postępujące osłabienie

postępujące osłabienie

objawów

objawów

choroby

choroby

zanik mięśni

zanik mięśni

w

w

kolejnych

kolejnych

generacjach

generacjach

Wrodzona forma CMD

Wrodzona forma CMD

głębokie upośledzenie umysłowe

głębokie upośledzenie umysłowe

zanik mięśni

zanik mięśni

Mutacje dynamiczne

Mutacje dynamiczne

-molekularne podłoże antycypacji

-molekularne podłoże antycypacji

•

Sekwencje DNA mutujące z dużą częstością,

Sekwencje DNA mutujące z dużą częstością,

niejednokrotnie przy każdorazowym przekazywaniu

niejednokrotnie przy każdorazowym przekazywaniu

ich potomstwu –

ich potomstwu –

niestabilne sekwencje DNA

niestabilne sekwencje DNA

•

Należą do sekwencji repetytywnych DNA

Należą do sekwencji repetytywnych DNA

– sekwencji mikrosatelitarnych

– sekwencji mikrosatelitarnych

•

Mutacja polega na zwielokrotnieniu ilości powtórzeń

Mutacja polega na zwielokrotnieniu ilości powtórzeń

trójek nukleotydowych (wyjątki !)

trójek nukleotydowych (wyjątki !)

•

Schemat

Schemat

przedstawiający prawdopodobny mechanizm

przedstawiający prawdopodobny mechanizm

ślizgania się polimerazy DNA

ślizgania się polimerazy DNA

NOWE
POWTÓRZENIA

CAG

GTC

Mutacje

Mutacje

dynamiczne

dynamiczne

Polegają na

amplifikacji

lub

kontrakcji

TNR u osób

w kolejnych pokoleniach

•

Przekroczeniu

maksym. fizjologicznej

liczby powtórzeń

trójek

nukleotydowych w

obrębie specyficznych

genów

•

Dalsza niestabilność

zmutowanego

odcinka

DNA jest odpowiedzialna

za zjawisko antycypacji

•

Dotyczą

Dotyczą

zazwyczaj

zazwyczaj

trójnukleotydowych

trójnukleotydowych

powtarzalnych sekwencji

powtarzalnych sekwencji

DNA- TNR np.

DNA- TNR np.

CAG CAG

CAG CAG

CAG , CGG CGG CGG

CAG , CGG CGG CGG

•

Sekwencje te mogą

Sekwencje te mogą

znajdować się w różnych

znajdować się w różnych

częściach genomu

częściach genomu

Choroby

Choroby

neuropsychiatryczne

neuropsychiatryczne

wywołane

wywołane

-

-

mutacjami

mutacjami

dynamicznymi

dynamicznymi

•

Zespół kruchego chromosomu X, typ A, E, F

Zespół kruchego chromosomu X, typ A, E, F

•

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

•

Dystrofia miotoniczna DM

Dystrofia miotoniczna DM

•

Rdzeniowo -opuszkowy zanik mięśni (SBMA) - choroba

Rdzeniowo -opuszkowy zanik mięśni (SBMA) - choroba

Kennedy’ego

Kennedy’ego

•

Ataksje rdzeniowo - móżdżkowe (SCA) typ 1, 2, 3, 6,

Ataksje rdzeniowo - móżdżkowe (SCA) typ 1, 2, 3, 6,

7, 8.

7, 8.

•

Pseudoachondroplazja

Pseudoachondroplazja

•

Postępująca padaczka miokloniczna (

Postępująca padaczka miokloniczna (

12 nukleotydów)

12 nukleotydów)

Genomowa lokalizacja mutacji

Genomowa lokalizacja mutacji

powtarzalnych sekwencji DNA

powtarzalnych sekwencji DNA

CGG,

CGG,

CAG

CAG

zespoły FRA X

zespoły FRA X

Zespół

Zespół

Jacobsena

Jacobsena

SCA 12

SCA 12

5’

EKSON INTRON EKSON

3’

CAG - glutamina

CAG - glutamina

choroba

choroba

Huntingtona

Huntingtona

SBMA

SBMA

SCA 1, 2, 3, 6, 7

SCA 1, 2, 3, 6, 7

GAA

GAA

Ataksja

Ataksja

Friedreich

Friedreich

a

a

CTG

CTG

Dystrofia

Dystrofia

miotoniczn

miotoniczn

a

a

SCA 8

SCA 8

5’

EKSON INTRON EKSON

3’

Niestabilna sekwencja CAG występuje we fragmencie
eksonu, podlegającemu translacji . Kodowane białko
zawiera zmienną liczbę jednakowych aminokwasów w
tym przypadku glutamin.

Choroby, wykazujące polimorfizm CAG zaliczane są do
grupy chorób poliglutaminowych. Prawdopodobnie,
istotnym zjawiskiem w ich patogenezie wydaje się być
odkładanie w o.u.n. (jądrze ogoniastym i korze mózgu)
wewnątrzjądrowych złogów zawierających agregaty
poliglutaminowe o strukturze amyloidu

5’

EKSON INTRON EKSON

3’

Mutacja dotyczy sekwencji nie kodującej genu.
Wpływa na regulację transkrypcji genu , co może
prowadzić do jej obniżenia lub całkowitego
zahamowania ( FRAXA, dystrofia miotoniczna ), albo
też delecji fragmentu chromosomu ( zespół
Jacobsena). W efekcie dochodzi do zmniejszenia lub
braku ekspresji białka docelowego.

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

KLINIKA

KLINIKA

•

Choroba zwyrodnieniowa mózgu – degeneracja

Choroba zwyrodnieniowa mózgu – degeneracja

neuronów prążkowia i kory płatów czołowych .

neuronów prążkowia i kory płatów czołowych .

–

3-4 dekada życia - 90%

3-4 dekada życia - 90%

–

p. młodzieńcza przed 20 r.ż

p. młodzieńcza przed 20 r.ż

•

mimowolne ruchy pojedynczych grup

mimowolne ruchy pojedynczych grup

mięśniowych,zwykle twarzy i kończyn górnych, ,

mięśniowych,zwykle twarzy i kończyn górnych, ,

narastają ruchy pląsawicze, sztywność

narastają ruchy pląsawicze, sztywność

•

zespół otępienny- zaburzenia uwagi, planowania i

zespół otępienny- zaburzenia uwagi, planowania i

uczenia się, depresja, zespoły paranoidalne

uczenia się, depresja, zespoły paranoidalne

•

progresja objawów , antycypacja

progresja objawów , antycypacja

•

Pierwszy opis choroby sporządzony przez

Pierwszy opis choroby sporządzony przez

Huntingtona pod koniec XIX w.

Huntingtona pod koniec XIX w.

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

GENETYKA

GENETYKA

•

cecha autosomalna dominująca o pełnej penetracji

cecha autosomalna dominująca o pełnej penetracji

•

niestabilna sekwencja

niestabilna sekwencja

CAG w genie IT15-

CAG w genie IT15-

huntingtyny

huntingtyny

4p16.3

4p16.3

•

Liczba powtórzeń

Liczba powtórzeń

powyżej 37

powyżej 37

(norma od 7 do 30)

(norma od 7 do 30)

u

u

99%

99%

pacjentów

pacjentów

•

Wzrost liczby powtórzeń i antycypacja objawów w

Wzrost liczby powtórzeń i antycypacja objawów w

kolejnych pokoleniach

kolejnych pokoleniach

•

zaburzenie interakcji huntingtyny z innymi białkami –

zaburzenie interakcji huntingtyny z innymi białkami –

agregaty poliglutaminowe - uszkodzenie neuronów

agregaty poliglutaminowe - uszkodzenie neuronów

.

.

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

•

Postać młodzieńcza

Postać młodzieńcza

– wiek zachorowania

– wiek zachorowania

< 20 r.ż.

< 20 r.ż.

•

Choroba przekazywana przez

Choroba przekazywana przez

ojca

ojca

•

Początek objawów; zaburzenia emocjonalne i funkcji

Początek objawów; zaburzenia emocjonalne i funkcji

poznawczych,sztywność pozapiramidowa z bradykinezą,

poznawczych,sztywność pozapiramidowa z bradykinezą,

ruchy mimowolne, tiki, ruchy pląsawicze, zaburzenia

ruchy mimowolne, tiki, ruchy pląsawicze, zaburzenia

chodu i mowy

chodu i mowy

•

Liczba

Liczba

powtórzeń CAG średnio 67

powtórzeń CAG średnio 67

•

Im wyższa liczba powtórzeń CAG, tym wcześniejszy wiek

Im wyższa liczba powtórzeń CAG, tym wcześniejszy wiek

zachorowania i niższy iloraz inteligencji.

zachorowania i niższy iloraz inteligencji.

•

Problem testów i prognozowania genetycznego.

Problem testów i prognozowania genetycznego.

Zespół kruchego

Zespół kruchego

chromosomu X

chromosomu X

typ A (FRAXA)

typ A (FRAXA)

KLINIKA

KLINIKA

GENETYKA

GENETYKA

•

II co do częstości przyczyna

II co do częstości przyczyna

niepełnosprawności

niepełnosprawności

intelektualnej uwarunkowej

intelektualnej uwarunkowej

genetycznie

genetycznie

•

Zaburzenia zachowania i

Zaburzenia zachowania i

uwagi

uwagi

•

cechy fenotypowe

cechy fenotypowe

–

Dysmorfia twarzy

Dysmorfia twarzy

–

Makroorchidyzm

Makroorchidyzm

–

Często niepłodność

Często niepłodność

•

Ekspansja CGG w nie

Ekspansja CGG w nie

ulegającym translacji

ulegającym translacji

rejonie genu

rejonie genu

FMR-1

FMR-1

w X

w X

•

liczba powtórzeń > 200

liczba powtórzeń > 200

•

u potomstwa matek z

u potomstwa matek z

permutacją ( 50 - 200),

permutacją ( 50 - 200),

wyst. pełna mutacja

wyst. pełna mutacja

•

powodują zaburzenia

powodują zaburzenia

translacji białka na

translacji białka na

poziomie rybosomalnym

poziomie rybosomalnym

SBMA

SBMA

Rdzeniowo –

Rdzeniowo –

opuszkowy zanik mięśni

opuszkowy zanik mięśni

typu Kennedy’ego

typu Kennedy’ego

KLINIKA

KLINIKA

GENETYKA

GENETYKA

•

Choroba nerwowo –

Choroba nerwowo –

mięśniowa w 4 –5

mięśniowa w 4 –5

dekadzie prowadząca

dekadzie prowadząca

do zaniku neuronów

do zaniku neuronów

ruchowych.

ruchowych.

•

Osłabienie i zanik

Osłabienie i zanik

mięśni

mięśni

•

Obniżona płodność i

Obniżona płodność i

ginekomastia

ginekomastia

•

Cecha recesywna sprzężona z X

Cecha recesywna sprzężona z X

•

Ekspansja CAG w

Ekspansja CAG w

1 eksonie

1 eksonie

genu AR

genu AR

– kodującego receptor

– kodującego receptor

androgenowy, amplifikacja

androgenowy, amplifikacja

sekwencji CAG łańcuch

sekwencji CAG łańcuch

poliglutaminowy w białku

poliglutaminowy w białku

receptorowym.

receptorowym.

•

Degeneracja neuronów

Degeneracja neuronów

ruchowych , objawy

ruchowych , objawy

niewrażliwości na androgeny,

niewrażliwości na androgeny,

delecja tego samego genu AR -

delecja tego samego genu AR -

zespół niewrażliwości na

zespół niewrażliwości na

androgeny

androgeny

?

Podsumowanie

Podsumowanie

•

Choroby wywoływane mutacjami

Choroby wywoływane mutacjami

dynamicznymi

dynamicznymi

odbiegają od schematu

odbiegają od schematu

jeden gen -

jeden gen -

jedno białko - jeden fenotyp

jedno białko - jeden fenotyp

•

niestabilność sekwencji DNA leży u

niestabilność sekwencji DNA leży u

podłoża zjawiska

podłoża zjawiska

antycypacji i

antycypacji i

heterogenności przebiegu choroby

heterogenności przebiegu choroby

Choroby

Choroby

neuropsychiatryczne

neuropsychiatryczne

w

w

których prowadzone są badania w

których prowadzone są badania w

kierunku niestabilności DNA

kierunku niestabilności DNA

•

Schizofrenia

Schizofrenia

•

Choroba afektywna dwubiegunowa

Choroba afektywna dwubiegunowa

•

Autyzm wczesnodziecięcy

Autyzm wczesnodziecięcy