XV. Narkotyczne środki przeciwbólowe

1. Naturalne alkaloidy opium – naturalne

i syntetyczne pochodne fenantrenu

2. Pochodne fenylopiperydyny
3. Pochodne difenylopropyloaminy
(fenyloheptyloaminy)
4. Pochodne benzomorfanu
5. Pochodne oripawiny
6. Pochodne morfinanu
7. Inne opioidy

●

●

substancje narkotyczne

substancje narkotyczne

●

●

opioidowe analgetyki

opioidowe analgetyki

●

●

naturalne i półsyntetyczne pochodne

naturalne i półsyntetyczne pochodne

wywodzące się z opium

wywodzące się z opium

●

●

antagonizowane przez naloxon

antagonizowane przez naloxon

●

●

znane od czasów starożytnych

znane od czasów starożytnych

●

●

rok 1803 – Sertürner wyizolował z opium

rok 1803 – Sertürner wyizolował z opium

czystą morfinę – Morpheus grecki bóg

czystą morfinę – Morpheus grecki bóg

snów

snów

●

●

rok 1923 Robinson opisał strukturę

rok 1923 Robinson opisał strukturę

●

●

rok 1952 pełna synteza potwierdziła

rok 1952 pełna synteza potwierdziła

strukturę

strukturę

●

●

otrzymywanie opium

otrzymywanie opium

●●

●●

40 alkaloidów

40 alkaloidów

●●●

●●●

morfina, kodeina,

morfina, kodeina,

tebaina,

tebaina,

papaweryna

papaweryna

●●●

●●●

10% morfina, 0,5%

10% morfina, 0,5%

kodeina

kodeina

●

●

agoniści, częściowi agoniści, antagoniści

agoniści, częściowi agoniści, antagoniści

●●

●●

różne typy receptorów

różne typy receptorów

Mechanizm działania

Mechanizm działania

●

●

w mózgu jest kilka rodzajów receptorów

w mózgu jest kilka rodzajów receptorów

opioidowych

opioidowych

●●

●●

receptory

receptory

μ (mi)

μ (mi)

●●

●●

receptory

receptory

δ

δ

(delta)

(delta)

●●

●●

receptory κ

receptory κ

(kappa)

(kappa)

●●

●●

receptory

receptory

б

б

(sigma)

(sigma)

●●

●●

pobudzenie powoduje zniesienie

pobudzenie powoduje zniesienie

czucia bólu

czucia bólu

●●

●●

podtypy receptorów

podtypy receptorów

●●

●●

G-proteiny (Ca

G-proteiny (Ca

+2

+2

, fosforylacja)

, fosforylacja)

●●

●●

na receptory te działają, oprócz

na receptory te działają, oprócz

leków, także związki

leków, także związki

endogenne

endogenne

peptydy opioidowe

peptydy opioidowe

(dawniej endorfiny)

(dawniej endorfiny)

●●●

●●●

enkefaliny (met-, leu-),

enkefaliny (met-, leu-),

endorfiny I i II, dynorfina

endorfiny I i II, dynorfina

●●●

●●●

powstają z prekursorów

powstają z prekursorów

prepro-opiomelanocortin POMC

prepro-opiomelanocortin POMC

preproenkefalina (proenkefalina A)

preproenkefalina (proenkefalina A)

preproendorfina (proenkefalina B)

preproendorfina (proenkefalina B)

●●●

●●●

stwierdzono obecność endogennej

stwierdzono obecność endogennej

morfiny i kodeiny

morfiny i kodeiny

β

β

-lipotropina

-lipotropina

●●

●●

receptory w mózgu i rdzeniu

receptory w mózgu i rdzeniu

kręgowym

kręgowym

●●●

●●●

receptory μ (działanie

receptory μ (działanie

przeciwbólowe,

przeciwbólowe,

euforyzujące,

euforyzujące,

hamujące na układ

hamujące na układ

oddechowy,

oddechowy,

zależność fizyczna)

zależność fizyczna)

●●●

●●●

receptory δ

receptory δ

●●●

●●●

receptory κ

receptory κ

●●

●●

pentazocyna κ, leu-enkefalina δ,

pentazocyna κ, leu-enkefalina δ,

dynorfina κ

dynorfina κ

●

●

trudno otrzymać związki działające na

trudno otrzymać związki działające na

jeden typ

jeden typ

receptora

receptora

●

●

ból

ból

●●

●●

odczucie subiektywne

odczucie subiektywne

●●

●●

dotarcie do mózgu impulsów

dotarcie do mózgu impulsów

nerwowych wywołanych bodźcami

nerwowych wywołanych bodźcami

●●

●●

jest sygnałem ostrzegawczym

jest sygnałem ostrzegawczym

●●

●●

jeśli ból nie spełnia roli

jeśli ból nie spełnia roli

ostrzegawczej, a występuje, to

ostrzegawczej, a występuje, to

należy go opanować

należy go opanować

●

●

bodziec

bodziec

●●

●●

wytwarzany w tkankach

wytwarzany w tkankach

●●

●●

wydzielane są nuroprzekaźniki

wydzielane są nuroprzekaźniki

wywołujące uczucie bólu

wywołujące uczucie bólu

●●●

●●●

serotonina, histamina,

serotonina, histamina,

acetylocholina,

acetylocholina,

substancja

substancja

P,

P,

prostaglandyny,

prostaglandyny,

glutaminian, norepinefryna

glutaminian, norepinefryna

●

●

przewodzenie bólu

przewodzenie bólu

●

●

działanie

działanie

●●

●●

ośrodkowe – na CNS

ośrodkowe – na CNS

●●

●●

obwodowe

obwodowe

●

●

bóle ostre i przewlekłe

bóle ostre i przewlekłe

●●

●●

kanały jonowe bramkowane ligandami

kanały jonowe bramkowane ligandami

●●●

●●●

receptory VR1 (vaniloidowe)

receptory VR1 (vaniloidowe)

●●●

●●●

receptory TRPV1

receptory TRPV1

(kapsaicynowe-

(kapsaicynowe-

aktywowane przez ciepło i

aktywowane przez ciepło i

czynniki

czynniki

procesu zapalnego)

procesu zapalnego)

●●●

●●●

receptory P2X (wrażliwe na-

receptory P2X (wrażliwe na-

uwalnianie

uwalnianie

puryn)

puryn)

●●

●●

kanały jonowe bramkowane

kanały jonowe bramkowane

potencjałem

potencjałem

●●●

●●●

receptory PN3/SNS (kanały

receptory PN3/SNS (kanały

sodowe)

sodowe)

●●●

●●●

N-typ

N-typ

u

u

receptor

receptor

Ca

Ca

+2

+2

●●

●●

receptory NMDA

receptory NMDA

(N-metylo-D-

(N-metylo-D-

aspargini

aspargini

an

an

)

)

●●●

●●●

ketamina-antagonista

ketamina-antagonista

●●

●●

receptory GABA

receptory GABA

●

●

leczenie narkomanii

leczenie narkomanii

●●

●●

objawy przy odstawieniu

objawy przy odstawieniu

●●

●●

podawanie środków mniej

podawanie środków mniej

uzależniających, antagonistów

uzależniających, antagonistów

receptorów opioidowych

receptorów opioidowych

●●

●●

tylko na samym początku

tylko na samym początku

narkomanii da się odstawić

narkomanii da się odstawić

●● w dalszych etapach podaje się

●● w dalszych etapach podaje się

narkotyk w malejących dawkach,

narkotyk w malejących dawkach,

a następnie podawanie

a następnie podawanie

antagonistów

antagonistów

receptorów opioidowych – blokują

receptorów opioidowych – blokują

działanie narkotyków

działanie narkotyków

1.

1.

Naturalne alkaloidy opium – naturalne i

Naturalne alkaloidy opium – naturalne i

syntetyczne pochodne fenantrenu

syntetyczne pochodne fenantrenu

124. MORFINA

124. MORFINA

(

(

Morfinum hydrochloridum

Morfinum hydrochloridum

, Morphinum)

, Morphinum)

hydrochloricum)

hydrochloricum)

ATC – N 02

ATC – N 02

(5

(5





,6

,6





)- 4,5-epoksy-17-metylo-7-morfinen-

)- 4,5-epoksy-17-metylo-7-morfinen-

3,6-diol

3,6-diol

7,8-didehydro-4,5-epoksy-17-metylomorfinan-

7,8-didehydro-4,5-epoksy-17-metylomorfinan-

3,6-diol

3,6-diol

●

●

zmiany w strukturze

zmiany w strukturze

●●

●●

-CH

-CH

3

3

=> -CH

=> -CH

2

2

-CH=CH

-CH=CH

2

2

na N

na N

●●

●●

-CH

-CH

3

3

na -O(3)H i -O(6)H

na -O(3)H i -O(6)H

●●

●●

-OCCH

-OCCH

3

3

na -O(3)H i -O(6)H

na -O(3)H i -O(6)H

●●

●●

pochodna fenantrenu

pochodna fenantrenu

(pierścienie…A,B,C)

(pierścienie…A,B,C)

●●

●●

eteryfikacja grupy fenolowej

eteryfikacja grupy fenolowej





osłabienie działania

osłabienie działania

●●

●●

eteryfikacja/estryfikacja grupy

eteryfikacja/estryfikacja grupy

alkoholowej

alkoholowej





wzmocnienie działania

wzmocnienie działania

●●

●●

usunięcie grupy N-metylowej

usunięcie grupy N-metylowej





osłabienie działania

osłabienie działania

●●

●●

podstawnik allilowy przy N

podstawnik allilowy przy N





działanie

działanie

antagonistyczne

antagonistyczne

●

●

Wchłanianie morfiny (podana

Wchłanianie morfiny (podana

parenteralnie)

parenteralnie)

●●

●●

podskórne

podskórne

●●

●●

domięśniowe

domięśniowe

●●

●●

na śluzówkę

na śluzówkę

●●●

●●●

czopki, systemy transdermalne,

czopki, systemy transdermalne,

donosowe,

donosowe,

podawanie kontrolowane

podawanie kontrolowane

●

●

Dystrybucja

Dystrybucja

●●

●●

tkanki

tkanki

●●

●●

bariera krew mózg

bariera krew mózg

●●

●●

łożysko

łożysko

●

●

Metabolizm

Metabolizm

●

●

sprzężenie z kwasem glukuronowym (-OH)

sprzężenie z kwasem glukuronowym (-OH)

●

●

estry hydrolizowane przez esterazy

estry hydrolizowane przez esterazy

●●

●●

heroina => morfina

heroina => morfina

●

●

N-demetylacja, O-demetylacja

N-demetylacja, O-demetylacja

●●

●●

meperydyna => normeperydyna

meperydyna => normeperydyna

●

●

Wydalanie

Wydalanie

●●

●●

nerki

nerki

●●

●●

żółć

żółć

125. KODEINA

125. KODEINA

LD

LD

50

50

=

=

300 mg

300 mg

(myszy)

(myszy)

(

(

Codeinum

Codeinum

, Codeinum phosphoricum)

, Codeinum phosphoricum)

(5

(5





,6

,6





)-4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-

)-4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-

morfinen-6-ol

morfinen-6-ol

●

●

1/6 działania morfiny

1/6 działania morfiny

●

●

działa przeciwkaszlowo

działa przeciwkaszlowo

●

●

mostek epoksydowy niekonieczny

mostek epoksydowy niekonieczny

do działania przeciwbólowego

do działania przeciwbólowego

126

126

. OKSYKODON

. OKSYKODON

(

(

Oxycodon

Oxycodon

um

um

, Oxycontin)

, Oxycontin)

●

●

półsyntetyczny

półsyntetyczny

4,5-

4,5-





-epoksy-

-epoksy-

14

14

-

-

hydroksy-3-metoksy-

hydroksy-3-metoksy-

17-

17-

metylo-morfinan-6-on

metylo-morfinan-6-on

127

127

. HYDROKODON

. HYDROKODON

(

(

Hydrocodon

Hydrocodon

um

um

, Vicodin)

, Vicodin)

●

●

półsyntetyczny

półsyntetyczny

4,5

4,5

-

-





-epoksy-3-metok

-epoksy-3-metok

s

s

y-17-metylo-

y-17-metylo-

morfinan-6-on

morfinan-6-on

128. DWUHYDROKODEINA

128. DWUHYDROKODEINA

(

(

Dihydrocodeinum

Dihydrocodeinum

, DHC Continus)

, DHC Continus)

4,5-

4,5-





-epoksy-3-metoksy-17-morfinan-6-ol

-epoksy-3-metoksy-17-morfinan-6-ol

129. HEROINA

129. HEROINA

Dwuacetylomorfina

Dwuacetylomorfina

●

●

bardzo szybko uzależnia

bardzo szybko uzależnia

●

●

nie jest lekiem

nie jest lekiem

2. Pochodne fenylopiperydyny

2. Pochodne fenylopiperydyny

130. PETYDYNA

130. PETYDYNA

(

(

Pethidinum

Pethidinum

, Dolantin)

, Dolantin)

●

●

pochodna fenylopiperydyny

pochodna fenylopiperydyny

Ester etylowy kwasu 1-metylo-4-

Ester etylowy kwasu 1-metylo-4-

fenylopiperydylo-4-karboksylowego

fenylopiperydylo-4-karboksylowego

131. FENTANYL

131. FENTANYL

(

(

Fentanyl

Fentanyl

, Fentanyl)

, Fentanyl)

●

●

pochodna syntetyczna

pochodna syntetyczna

●

●

SUFENTANIL, ALFENTANIL,

SUFENTANIL, ALFENTANIL,

REMIFENTANIL, KARFENTANIL

REMIFENTANIL, KARFENTANIL

N-Fenylo-N-[1-(2-fenyloetylo)-4-piperydylo]-

N-Fenylo-N-[1-(2-fenyloetylo)-4-piperydylo]-

propionamid

propionamid

4-[4-(4-Chlorofenylo)-4-hydroksy-1-

piperydyno]-N,N-

dimetylo-2,2-difenylo-

butanamid

3. Pochodne difenylopropyloaminy

3. Pochodne difenylopropyloaminy

(

(

fenyloheptyloaminy

fenyloheptyloaminy

)

)

132

132

. METADON

. METADON

(

(

Methadon

Methadon

um

um

hydrochloridum

hydrochloridum

, Polamidon)

, Polamidon)

4,4-

4,4-

D

D

ifenylo-6-dimetyloamino-3-heptanon

ifenylo-6-dimetyloamino-3-heptanon

Podawany

Podawany

w

w

leczeniu narkomanii

leczeniu narkomanii

4. Pochodne benzomorfanu

4. Pochodne benzomorfanu

133

133

. PENTAZOCYNA

. PENTAZOCYNA

(

(

Pentazocin

Pentazocin

um

um

, Fortral)

, Fortral)

●

●

syntetyczna pochodna benzomorfanu

syntetyczna pochodna benzomorfanu

●

●

agonista receptorów

agonista receptorów

κ

κ

, słaby

, słaby

antagonista μ

antagonista μ

5. Pochodne oripawiny

5. Pochodne oripawiny

134. BUPRENORFINA

134. BUPRENORFINA

(

(

Buprenorphinum

Buprenorphinum

, Bun

, Bun

ondol

ondol

)

)

Cyklopropylometylo-4,5-epoksy-6,14-

Cyklopropylometylo-4,5-epoksy-6,14-

etanomorfinan-7-ylo]-3-hydroksy-6-metoksy-

etanomorfinan-7-ylo]-3-hydroksy-6-metoksy-

3,3-dimetylobutan-2-ol

3,3-dimetylobutan-2-ol

6.Pochodne morfinanu

6.Pochodne morfinanu

135. LEWORFANOL

135. LEWORFANOL

(

(

Levorphanolum

Levorphanolum

, Dromoran)

, Dromoran)

●

●

pochodna morfinanu

pochodna morfinanu

●

●

syntetyczny

syntetyczny

●●

●●

podobny do morfiny

podobny do morfiny

17-Metylo-3 morfinanol

17-Metylo-3 morfinanol

136. NALBUFINA

136. NALBUFINA

(

(

Nalbuphinum

Nalbuphinum

, Nubaina)

, Nubaina)

N-Cyklobutylometylo-14-hydroksy-

N-Cyklobutylometylo-14-hydroksy-

dihydronormorfina

dihydronormorfina

N-Cyklobutylometylo-14-hydroksy-morfinano-

N-Cyklobutylometylo-14-hydroksy-morfinano-

3,6-diol

3,6-diol

7. Inne opioidy

7. Inne opioidy

137. DEKSTROMORAMID

137. DEKSTROMORAMID

(

(

Dextromoramidum

Dextromoramidum

, Palfium)

, Palfium)

2,2-

2,2-

D

D

ifenylo-3-metylo-4-(4-morfoli

ifenylo-3-metylo-4-(4-morfoli

n

n

o)-1-

o)-1-

pirolidyno-1-butanon

pirolidyno-1-butanon

138. TRAMADOL

138. TRAMADOL

(

(

Tramadolum,

Tramadolum,

Tramal)

Tramal)

2-[(Dimetyloamino)-metylo]-1-(3-

2-[(Dimetyloamino)-metylo]-1-(3-

metoksyfenylo)-cycloheksan-1-ol

metoksyfenylo)-cycloheksan-1-ol

●

●

μ receptor

μ receptor

●

●

hamuje wychwyt zwrotny serotoniny

hamuje wychwyt zwrotny serotoniny

i norepinefryny

i norepinefryny

●

●

aktywny metabolit

aktywny metabolit

●

●

działa poza receptorami opioidowymi

działa poza receptorami opioidowymi

●

●

częściowo antagonizowany przez nalokson

częściowo antagonizowany przez nalokson

ANTAGONIŚCI

ANTAGONIŚCI

139. NALOKSON

139. NALOKSON

(

(

Naloxonum

Naloxonum

, Narcan)

, Narcan)

(5

(5





)-4,5-Epoksy-17-allilo-morfinano-3,14-diol-

)-4,5-Epoksy-17-allilo-morfinano-3,14-diol-

6-on

6-on

140. NALORFINA

140. NALORFINA

(

(

Nalorphinum

Nalorphinum

, Nalline)

, Nalline)

(5

(5





,6

,6





)-4,5-epoksy-17-allilo-7-morfinen-3,6-

)-4,5-epoksy-17-allilo-7-morfinen-3,6-

diol

diol

141. NALTREKSON

141. NALTREKSON

(

(

Naltrexonum

Naltrexonum

, Trexan)

, Trexan)

(5

(5





,6

,6





)-4,5-epoksy-17-cyklopropano-7-

)-4,5-epoksy-17-cyklopropano-7-

morfinen-3,6-diol

morfinen-3,6-diol

AGONIŚCI

AGONIŚCI

MORFINA

MORFINA

HEROINA

HEROINA

METADON

METADON

FENTANYL

FENTANYL

SUFENTANIL

SUFENTANIL

ALFENTANIL

ALFENTANIL

REMIFENTANILLEWORFANOL

REMIFENTANILLEWORFANOL

UMIARKOWANI AGONIŚCI

UMIARKOWANI AGONIŚCI

CODEINA

CODEINA

OKSYKODON

OKSYKODON

DIHYDROKODON

DIHYDROKODON

LOPERAMID

LOPERAMID

MIESZANY EFEKT

MIESZANY EFEKT

NALBUFINA

NALBUFINA

BUPRENORFINA

BUPRENORFINA

PENTAZOCYNA

PENTAZOCYNA

TRAMADOL

TRAMADOL

PL: Alfentanil, Buprenor

PL: Alfentanil, Buprenor

f

f

in

in

a

a

, Fentanyl,

, Fentanyl,

Metadon

Metadon

,

,

Mor

Mor

finy

finy

siarczan

siarczan

, Pentazoc

, Pentazoc

y

y

n

n

a

a

,

,

Remifentanil, Sufentanil, Nalo

Remifentanil, Sufentanil, Nalo

ks

ks

on,

on,

K

K

odein

odein

a

a

,

,

De

De

ks

ks

trometor

trometor

f

f

an

an

USA: Alfentanil (Alfenta), Buprenorphine

USA: Alfentanil (Alfenta), Buprenorphine

(Buprenex), Butorphanol (Stadol), Codeine,

(Buprenex), Butorphanol (Stadol), Codeine,

Dezocine (Dalgan), Fentanyl (Sublimaze,

Dezocine (Dalgan), Fentanyl (Sublimaze,

Duragesic), Hydromorphone (generic,

Duragesic), Hydromorphone (generic,

Dilaudid), Levomethadyl acetate (Orlaam),

Dilaudid), Levomethadyl acetate (Orlaam),

Levorphanol (Levo-Dormoran), Meperidine

Levorphanol (Levo-Dormoran), Meperidine

(generic, Demerol), Methadone (generic,

(generic, Demerol), Methadone (generic,

Dolphine) Morphine sulfate, Nalbuphine

Dolphine) Morphine sulfate, Nalbuphine

(Nubain), Oxyxodone, Oxymorphone

(Nubain), Oxyxodone, Oxymorphone

(Numorphan), Pentazocine (Talwin),

(Numorphan), Pentazocine (Talwin),

Remifentanil (generic, Darvon Pulvules),

Remifentanil (generic, Darvon Pulvules),

Sufentanil (Sufenta), Tramadol (Ultraam),

Sufentanil (Sufenta), Tramadol (Ultraam),

Nalmefene (Revex), Naloxone (Narcan),

Nalmefene (Revex), Naloxone (Narcan),

Codeine, Dextrometorphan

Codeine, Dextrometorphan

WHO

WHO

:

:

Morphi

Morphi

n

n

e, Pethidine, Codeine

e, Pethidine, Codeine