PATOMECHANIZM

PATOMECHANIZM

AUTOIMMUNIZACJI

AUTOIMMUNIZACJI

Tolerancja

Tolerancja

immunologiczna

immunologiczna

Jest to właściwość układu odpornościowego

Jest to właściwość układu odpornościowego

wyrażająca

się

brakiem

odpowiedzi

wyrażająca

się

brakiem

odpowiedzi

humoralnej i komórkowej na określony

humoralnej i komórkowej na określony

antygen

antygen

.

.

Autotolerancja

Autotolerancja

jest to tolerancja dotycząca

jest to tolerancja dotycząca

własnych antygenów

własnych antygenów.

Mechanizmy zapewniające autotolerancję

Mechanizmy zapewniające autotolerancję

•

Delecja klonalna

Delecja klonalna

•

Anergia klonalna

Anergia klonalna

•

Sekwestracja autoantygenu

Sekwestracja autoantygenu

-anatomiczna

-anatomiczna

-molekularna

-molekularna

•

Aktywna supresja

Aktywna supresja

Delecja klonalna

Delecja klonalna

•

Jest to proces, który prowadzi do

Jest to proces, który prowadzi do

śmierci limfocytów zdolnych do

śmierci limfocytów zdolnych do

rozpoznawania autoantygenów.

rozpoznawania autoantygenów.

•

Podlegają jej:

Podlegają jej:

limfocyty T - w grasicy i na

limfocyty T - w grasicy i na

obwodzie

obwodzie

limfocyty B - w szpiku i na

limfocyty B - w szpiku i na

obwodzie

obwodzie

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Nabłonek korowy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania

autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy

Anergia klonalna

Anergia klonalna

•

Inaktywacja autoreaktywnych limfocytów

Inaktywacja autoreaktywnych limfocytów

które uniknęły delecji klonalnej

które uniknęły delecji klonalnej

•

do pobudzenia limfocytow konieczne

do pobudzenia limfocytow konieczne

jest przekazanie „drugiego sygnału” (za

jest przekazanie „drugiego sygnału” (za

pomocą CD28 i CD80)

pomocą CD28 i CD80)

•

dostarczenie tylko 1 sygnału prowadzi do

dostarczenie tylko 1 sygnału prowadzi do

stanu anergii limfocyta w którym może

stanu anergii limfocyta w którym może

on produkować niektóre cytokiny ale nie

on produkować niektóre cytokiny ale nie

może się dzielić

może się dzielić

APC

APC

CD28

B7

B7

CTLA4

T

T

IL2

Rola cząsteczek kostymulujących CD28 i CTLA4

Rola cząsteczek kostymulujących CD28 i CTLA4

Mechanizmy zapewniające tolerancję ze strony limfocytów B

Mechanizmy zapewniające tolerancję ze strony limfocytów B

B

YY

Y

IgM

Poliwalentne antygeny;
peptydoglikany

Delecja klonalna

Anergia

Zmostkowanie IgM

Apoptoza

Fagocytoza

B

B

Y Y

Y

Dojrzałe
limfocyty B

B

Y

Y Y

Duże stężenia
rozpuszczalnych
autoantygenów

B

Y

 ekspresji

IgM

S

zp

ik

k

o

st

n

y

O

b

w

ó

d

SEKWESTRACJA

SEKWESTRACJA

AUTOANTYGENU

AUTOANTYGENU

• Anatomiczna

• Molekularna

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

Th

Th

Limfocyt
rozpoznają cy
epitop „ukryty”

Limfocyt
rozpoznają cy
epitop
„dominują cy”

Epitopy
dominują
cy

Epitop
ukryty

W irus

I F N γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie

„ukrytego” epitopu

autoantygenu

Aktywna supresja

Aktywna supresja

•

Limfocyty T supresorowe

Limfocyty T supresorowe

•

Sieć przeciwciał antyidiotypowych

Sieć przeciwciał antyidiotypowych

Przeciwciała antyidiotypowe

Przeciwciała antyidiotypowe

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

* mogą naśladować autoantygeny

* mogą naśladować autoantygeny

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

Czynniki zaburzające stan

Czynniki zaburzające stan

autotoleracji

autotoleracji

• Czynniki immunologiczne
• Czynniki genetyczne
• Ś rodowiskowe
• H ormonalne

Czynniki immunologiczne

Czynniki immunologiczne

•

Zaburzenia delecji klonalnej

Zaburzenia delecji klonalnej

•

Czynniki zależ ne od autoantygenu

Czynniki zależ ne od autoantygenu

•

Czynniki zależ ne od limfocytów T

Czynniki zależ ne od limfocytów T

•

Czynniki zależ ne od limfocytów B

Czynniki zależ ne od limfocytów B

•

Zaburzenia regulacji

Zaburzenia regulacji

antyidiotypowej

antyidiotypowej

Zaburzenia delecji klonalnej

Zaburzenia delecji klonalnej

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Na błonek kor owy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania
autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendr yt yczne
Makr of agi

Na błonek r dzeniowy

* wydostanie autoreaktywnych
limf T na obwód
* mutacje genów kodujących
APO1/Fas i APO1/FasL

-

SLE- krążące zmutowane Fas

-antagoniści apoptozy

- ch.Hashimoto- ekspresja Fas na

tyreocytach

Czynniki zależne od autoantygenu

Czynniki zależne od autoantygenu

• Zniesienie sekwestracji autoantygenu-

np.zawał m. sercowego, pourazowe zapalenia

naczyniówki

• Wzmożona prezentacja autoantygenu- wzrost

ekspresji MHC kl II pod wpływem IFN γ

colitis ulcerosa, cukrzyca, autoimmunizacyjne zap.

Tarczycy

• Zmiana struktury autoantygenu

lekozależna postać SLE, wpływ zapalenia i urazów

Czynniki zależne od limfocytów T

Czynniki zależne od limfocytów T

•

Dewiacja immunologiczna

Dewiacja immunologiczna

•

Reakcja krzyżowa między

Reakcja krzyżowa między

autoantygenem a antygenem

autoantygenem a antygenem

egzogennym

egzogennym

•

Zaburzenia supresji

Zaburzenia supresji

miastenia, zapalenie tarczycy, SM, DM

miastenia, zapalenie tarczycy, SM, DM

brak produkcji Ts w stosunku do DNA w S LE

brak produkcji Ts w stosunku do DNA w S LE

•

Zaburzenia zależne od cytokin

Zaburzenia zależne od cytokin





IL2 i IL2R - SLE, twardzina, SM

IL2 i IL2R - SLE, twardzina, SM

Th

Th

Autoreaktywna

komórka B

Autoantygen

Egzogenny, reaktywny
krzyż owo antygen

Brak komórki Th

KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego

POMOC

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

antygenem egzogennym

antygenem egzogennym

*

adenowirus A2 i białka mieliny -

SM

* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego -

DM t I

UWAGA:

korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!

Th1

Th2

IFNγ

Aktywacja

makrofagów

IL4
IL5

IL10

B

eozynofil

Komórka
tuczna

Dewiacja immunologiczna

Dewiacja immunologiczna

RZS
SM
DM t I

SLE
miastenia gravis

Zaburzenia zależne od

Zaburzenia zależne od

limfocytów B

limfocytów B

•

Aktywacja poliklonalna

Aktywacja poliklonalna

-lipopolisacharyd

-lipopolisacharyd

-EBV

-EBV

-HSV

-HSV

-HIV

-HIV

-Trypanosoma cruzi

-Trypanosoma cruzi

•

Zaburzenia funkcji limfocytów B

Zaburzenia funkcji limfocytów B

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Th

APC

Superantygen

* Superantygeny-

antygeny, które stymulują klony limfocytów T

o różnej swoistości antygenowej

B

Y

B

Y

Poliklonalna
aktywacja:

-

EBV

- H I V
- LPS
- HSV

TCR

MHC II

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne

•

Geny głównego układu zgodności tkankowej

Geny głównego układu zgodności tkankowej

-

warunkują eliminację limf autoreaktywnych w grasicy

- wpływają na prezentację antygenu limfocytom T

•

Inne geny:

Inne geny:

-geny kodujące TCR-

-geny kodujące TCR-

RZS, SLE

-geny dla APO1/Fas i Fas L

-geny dla APO1/Fas i Fas L

-geny kodujące składowe dopełniacza C2, C4

-geny kodujące składowe dopełniacza C2, C4

Choroba

HLA

ZZSK

Celiakia

z.Goodpasture’a

miastenia

RZS

Cukrzyca typu I

Ch. Gravesa-Basedowa

B27

DR3

DR2

B8

DR4

DR3

DR3

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe

•

Infekcje bakteryjne

Infekcje bakteryjne

- reakcja krzyżowa

- reakcja krzyżowa

(białkoM paciorkowców i

(białkoM paciorkowców i

miozyna,

miozyna,

Klebsiella i HLA B 27)

Klebsiella i HLA B 27)

-superantygeny bakteryjne-

-superantygeny bakteryjne-

toksyny

toksyny

gronkowca

gronkowca

•

Infekcje wirusowe

Infekcje wirusowe

-reakcja krzyżowa

-reakcja krzyżowa

-poliklonalna aktywacja limfocytów B

-poliklonalna aktywacja limfocytów B

Komórki zaraż one
wirusem

IFNα/β

NK

IFN γ

Wzrost ekspresji

MHC II i prezentacja

autoantygenu limf

Th

NK

Th

Th

Aktywowany limf Th

nie potrzebuje

pomocy

profesjonalnych APC

Tc

Uszkodzenie komórek

i uwalnianie autoantygenów

Cytokiny promują
cytotoksyczność

Rola zakażeń wirusowych w indukcji autoimmunizacji

Rola zakażeń wirusowych w indukcji autoimmunizacji

Rola zakażeń wirusowych w indukcji

Rola zakażeń wirusowych w indukcji

autoimmunizacji

autoimmunizacji

W irus

Efekt cytotkosyczny

B

Y

Aktywacja poliklonalna

Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcoś ci”

Reakcja krzyż owa

* H BV i mielina
* Polio i AchR

Czynniki hormonalne

Czynniki hormonalne

•

Większa częstość występowania

Większa częstość występowania

chorób autoimmunologicznych u

chorób autoimmunologicznych u

kobiet

kobiet

•

Podwyższony poziom estrogenów u

Podwyższony poziom estrogenów u

kobiet z chorobami

kobiet z chorobami

autoimmunologicznymi

autoimmunologicznymi

•

Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

wzrost ekspresji MHC kl II

wzrost ekspresji MHC kl II

Podział chorób

Podział chorób

autoimmunologicznych

autoimmunologicznych

• Ze względu na występowanie

autoantygenu

*

narządowo swoiste

* układowe

• Ze względu na patomechanizm

*zależne od limf CD4+
*zależne od kompleksów immunologicznych

*zależne od przeciwciał

Choroby narządowo swoiste

Choroby narządowo swoiste

•

Choroba Hashimoto

Choroba Hashimoto

•

Choroba Gravesa-Basedowa

Choroba Gravesa-Basedowa

•

Niedokrwistość złośliwa

Niedokrwistość złośliwa

•

Choroba Addisona

Choroba Addisona

•

Cukrzyca typu I

Cukrzyca typu I

•

Miastenia

Miastenia

•

Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane

Choroby układowe

Choroby układowe

•

SLE

SLE

•

Twardzina

Twardzina

•

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zapalenie skórno-mięśniowe

•

Zespół Sjogrena

Zespół Sjogrena

•

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

•

Pierwotna marskość żółciowa

Pierwotna marskość żółciowa

•

Niedokrwistość

Niedokrwistość

autoimmunohemolityczna

autoimmunohemolityczna

ANA (przeciwciała przeciwją drowe)

HOMOGENNY TYP Ś W I ECEN IA

przeciwko kompleksowi: DNA-histon

OBWODOWY TYP Ś W I ECEN IA

przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA,

natywnemu DNA (dsDNA)

PLAMISTY TYP Ś W I ECEN IA

przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym

antygenom jąder komórkowych - ENA

• Sm

-toczeń z zajęciem OUN i błon surowiczych

• RNP

-MCTD

• Ro, La

- zesp Sjogrena

• ACA

- CREST, twardzina

• Scl 70 p/topoizomerazie 1

-twardzina układowa

Inne

• Przeciwciała przeciwko jądrowemu RNA - jąderkowy twardzina i SLE

• AMA p/ mitochondrialne-choroby wątroby pierwotna marskość żółciowa
• ANCA p/cytoplazmie neutrofilów-wszystkie choroby autoimmunologiczne z

zajęciem naczyń

Hashimoto

RZS

RZS

Guzki reumatoidalne

Czynnik reumatoidalny

Autoprzeciwciała

Autoprzeciwciała

Przeciwciała narzą

dowo swoiste

•

p/komórkom ściennym żołądka

p/komórkom ściennym żołądka

- niedokrwistość

niedokrwistość

złośliwa

złośliwa

•

p/mięśniom szkieletowym

p/mięśniom szkieletowym

-miastenia

miastenia

•

p/komórkom mięśnia sercowego

p/komórkom mięśnia sercowego

- Zesp Dresslera

Zesp Dresslera

gorączka reumatyczna

gorączka reumatyczna

•

czynnik Castle’a-

czynnik Castle’a-

niedokrwistośc złośliwa

niedokrwistośc złośliwa

•

p/AchR

p/AchR

- miastenia

- miastenia

•

p/błonie komórkowej kłębków nerkowych

p/błonie komórkowej kłębków nerkowych

- z.

- z.

Goodpasture’a

Goodpasture’a

•

p/płytkowe

p/płytkowe

Podział ze względu na

Podział ze względu na

patomechanizm

patomechanizm

•

Choroby zależne od autoreaktywnych limfocytów T

Choroby zależne od autoreaktywnych limfocytów T

CD4+

CD4+

cukrzyca typu I, choroba Hashimoto, SM

cukrzyca typu I, choroba Hashimoto, SM

•

Choroby zależne od autoprzeciwciał

Choroby zależne od autoprzeciwciał

ch. Gravesa-Basedowa, miastenia

ch. Gravesa-Basedowa, miastenia

•

Choroby zależne od tworzenia się kompleksów

Choroby zależne od tworzenia się kompleksów

immunologicznych

immunologicznych

SLE

SLE

Choroby zależne od przeciwciał

Choroby zależne od przeciwciał

Y

Y

Y

Opsonizacja autoantygenów
- niedokrwistość autoimmunohemolityczna

Fagocytoza

Y

Y

Y

Y

Makrofag
Neutrofil

Niszczenie tkanki- z.Goodpasture’a

Płytka motoryczna

Y

Y

Y

Ach R

Niszczenie receptora- miastenia gravis

Y

Y

Ig pobudzające

Nadczynność tarczycy- ch.Gravesa-
Basedowa

Zapalenia naczyń

Zapalenia naczyń

Zróżnicowana grupa chorób, u podłoża których
leży proces zapalny toczący się w naczyniach
krwionośnych.
Często objawy są nieswoiste, podobne i trudne
do zróżnicowania

Zapalenia naczyń

Wtórne związane z
- infekcjami
- chorobami tkanki łącznej
( SLE i RZS)

Pierwotne o podłożu
autoimmunologicznym

Podział zapaleń naczyń

Podział zapaleń naczyń

Guzkowe zapalenie tętnic

Ziarniniak Wegenera, zespół Churga- Straussa

Mikroskopowe zapalenie naczyń

Choroba Schonleina Henocha

Skórne leukocytoklastyczne zapalenie
naczyń

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, z. Takayasu

Kiedy podejrzewać zapalenie

Kiedy podejrzewać zapalenie

naczyń?

naczyń?

•

objawy niedokrwienia, zwłaszcza wielonarządowe u młodych

objawy niedokrwienia, zwłaszcza wielonarządowe u młodych

osób

osób

•

objawy dysfunkcji wielu narządów

objawy dysfunkcji wielu narządów

•

objawy ogólnoustrojowe gorączka, męczliwość, utrata masy

objawy ogólnoustrojowe gorączka, męczliwość, utrata masy

ciała

ciała

•

niezniekształcające zapalenia stawów

niezniekształcające zapalenia stawów

GZT, WG,ChS

GZT, WG,ChS

•

mononeuropatia

mononeuropatia

GZT, ChS, WG

GZT, ChS, WG

•

zmiany nerkowe

zmiany nerkowe

zawały nerek

zawały nerek

GZT, ZT, rzadziej

GZT, ZT, rzadziej

ChS, WG

ChS, WG

kłębuszkowe zapalenie nerek

kłębuszkowe zapalenie nerek

WG, ChS, Sch-H

WG, ChS, Sch-H

•

zmiany skórne

zmiany skórne

livedo reticularis

livedo reticularis

GZT, ChS, WG

GZT, ChS, WG

zmiany nekrotyczne

zmiany nekrotyczne

plamica

plamica

w każdym z wyjątkiem

w każdym z wyjątkiem

zapaleń dużych naczyń

zapaleń dużych naczyń

ChS

zespół Churga Straussa

WG

ziarniniak Wegenera

Sch-H

Zespół Schonleina Henocha

ZT

zespół Takayasu

GZT

guzkowe zapalenie tętnic

Zmiany nekrotyczne

Livedo reticularis

Plamica

Ziarniniak

Zapalenia naczyń diagnostyka

Zapalenia naczyń diagnostyka

Wykluczenie innych chorób

Wiek, obraz kliniczny

Badania laboratoryjne

Biposja, arteriografia

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa

• zatorowość
• zakrzepica
• miażdżyca
• zespół antyfosfolipidowy
• ch. nowotworowe
• choroby tkanki łącznej

Zapalenia naczyń diagnostyka

Zapalenia naczyń diagnostyka

Wykluczenie innych chorób

Wiek, obraz kliniczny

Badania laboratoryjne

Biposja, arteriografia

Dzieci

Zespół Schonleina Henocha

Osoby młode

Zespół Takayasu

Średni wiek

Ziarniniak Wegenera
guzkowe zapalenie tętnic
Churg Strauss

Starszy wiek

Olbrzymiokomórko
we zapalenie tętnic

Zapalenia naczyń diagnostyka

Zapalenia naczyń diagnostyka

Wykluczenie innych chorób

Wiek, obraz kliniczny

Badania laboratoryjne

Biposja, arteriografia

Badania laboratoryjne

• Morfologia, CRP, enzymy wątrobowe, kreatynina,

badanie ogólne moczu

• posiew krwi w celu wykluczenia infekcji
• czynnik reumatoidalny- zapalenia naczyń w przebiegu

kolagenoz

• ANA
• ANCA
• diagnostyka w kierunku inf HCV, HBV, HIV

ANCA-

ANCA-

przeciwciała przeciw

przeciwciała przeciw

cytoplazmie neutrofilów

cytoplazmie neutrofilów

c-ANCA

p-ANCA

Przeciw proteinazie 3

90% pacjentów z
ziarniniakiem Wegenera

Przeciw metyloproteinazie

w zespole Churga Straussa
mikroskopowe zapalenie naczyń
kłębuszkowe zapelenia nerek

Zapalenia naczyń diagnostyka

Zapalenia naczyń diagnostyka

Wykluczenie innych chorób

Wiek, obraz kliniczny

Badania laboratoryjne

Biposja, arteriografia

Zespół Churga Straussa

Zespół Churga Straussa

- astma

- astma

- eozynofilia >10%

- eozynofilia >10%

- dodatni wywiad alergiczny

- dodatni wywiad alergiczny

- mono/polineuropatia

- mono/polineuropatia

- zwiewne nacieki w RTG płuc

- zwiewne nacieki w RTG płuc

- zmiany w zatokach

- zmiany w zatokach

- pozanaczyniowe nacieki

- pozanaczyniowe nacieki

eozynofilowe- biopsja

eozynofilowe- biopsja

4 kryteria 7

Ziarniniak Wegenera

- zapalenie błony śluzowej jamy

- zapalenie błony śluzowej jamy

ustnej

ustnej

lub nosa

lub nosa

-zmiany w RTG klatki piersiowej

-zmiany w RTG klatki piersiowej

- nieprawidłowy obraz w badaniu

- nieprawidłowy obraz w badaniu

ogólnym moczu-

ogólnym moczu-

erytrocyturia

erytrocyturia

>5wpw

>5wpw

-ziarniniaki w badaniu

-ziarniniaki w badaniu

histopatologicznym biopsji

histopatologicznym biopsji

Zespół Schonleina -Henocha

Zespół Schonleina -Henocha

- wybroczyny na skórze podczas

- wybroczyny na skórze podczas

palpacji

palpacji

-wiek<20 lat

-wiek<20 lat

-angina abdominalis

-angina abdominalis

-ziarniniaki w ścianie naczyń

-ziarniniaki w ścianie naczyń

Guzkowe zapalenie tętnic

Guzkowe zapalenie tętnic

- utrata wagi >4kg

- utrata wagi >4kg

-

-

livedo reticularis

livedo reticularis

- ból lub tkliwość jąder

- ból lub tkliwość jąder

- ból mięsni

- ból mięsni

- polineuropatia

- polineuropatia

- RR>90 mmHg???

- RR>90 mmHg???

- podwyższony mocznik/kreatynina

- podwyższony mocznik/kreatynina

- zakażenie HBV

- zakażenie HBV

- zmiany w arteriografii- tętniaki zwężenia

- zmiany w arteriografii- tętniaki zwężenia

tt.

tt.

trzewnych

trzewnych

- obecnośćPMN w biopsji małych średnich

- obecnośćPMN w biopsji małych średnich

tętnic

tętnic

-

-