AUTOIMMUNIZACJA. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE.

AUTOIMMUNIZACJA VS. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

Autoimmunizacja	Ch. autoimmunizacyjna
•Obecne są nieszkodliwe autoreaktywne przeciw-ciała lub limfocyty •Potencjalnie odwracalna •Częstsze występowanie w starszym wieku •Niejasne znaczenie, możliwie fizjologiczne	•Zależy od czynników genetycznych, wirusowych i hormonalnych •Obecne cechy uszkodzenia tkanek •Objawia się klinicznie •Przebieg długotrwały •Występowanie rodzinne

CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE- KLUCZOWE ASPEKTY

•Konieczne jest rozpoznawanie autoantygenu przez limfocyty

•Zniszczenie tkanek a nie tylko obecność komórek immunologicznie czynnych świadczy o autoimmunizacji

•W proces chorobowy zaangażowane są autoreaktywne limfocyty T

•Indukcja choroby prawie zawsze jest zależna od autoreaktywnych limfocytów CD4+

Autoreaktywne limfocyty T są obecne w tkankach limfatycznych i we krwi

•Centralna tolerancja nie eliminuje limfocytów T mogących rozpoznawać sekwestrowane lub ukryte antygeny narządowe

•Te populacje limfocytów są potencjalnie patogenne

•Zachowanie tolerancji tych limfocytów zachodzi przez:

a.eliminację

b.utrzymywanie ignorancji immunologicznej

c.zahamowanie czynnościowe (anergia)

d.supresję

Choroby autoimmunizacyjne są złożone pod względem genetycznym

•Skłonność do choroby zależna jest od ekspresji wielu genów

•Nie ma konkretnego genu koniecznego do wystąpienia choroby

•Geny dla MHC oraz inne geny są zaangażowane

•Allele genowe, które zwiększają skłonność do chorób autoimmunizacyjnych występują stosunkowo często w ogólnej populacji

Przykłady defektów genowych w przypadku autoimmunizacji

•Stwardnienie rozsiane - konkretne allele HLA-DR (DRB1*1501, DRB5*0101)

•Toczeń układowy - brak C1q i C4

•Genetycznie uwarunkowana niska ekspresja autoantygenu w grasicy

•Mutacja (zwykle delecja) genu regulującego autoimmunizację-1 (autoimmune regulator-1 - AIRE-1)

Wpływ czynników środowiskowych na indukcję autoimmunizacji

•Wirusy ( z. Sjögren'a, SLE, MS)

•Bakterie (mimikra molekularna)

•Warunki geograficzne

•Ekspozycja na promieniowanie słoneczne (SLE)

•Egzogenne estrogeny i generalnie hormony płciowe

Mimikra molekularna

Definicja:
determinanty drobnoustroju chorobotwórczego podobne do antygenu gospodarza pobudzają autoreaktywne limfocyty T do zaatakowania własnych tkanek

Przykłady:

•Zapalenie rogówki spowodowane infekcją wirusem Herpes simplex typu I

•Gorączka reumatyczna spowodowana infekcją paciorkowcem grupy A

•SLE spowodowany wirusem Epsteina-Barr

(reakcja krzyżowa z jądrowym antygenem Sm)

Rozprzestrzenienie się epitopów (epitope spreading)

•Definicja:
Początkowa reakcja na jedną własną determinantę (1 peptyd) może się rozszerzyć, aby objąć dodatkowe determinanty na tej samej cząsteczce jak i innych własnych białkach.

To tłumaczy w jaki sposób reakcja na 1 własny epitop może się przekształcić w pełną odpowiedź autoimmunologiczną

Inne czynniki wspomagające powstawanie autoimmunizacji

1.Nadprodukcja lub zaburzenie produkcji cytokin

2.Zaburzenia apoptozy

3.Działanie adjuwantowe drobnoustrojów

4.Istniejące defekty w narządzie docelowym

5.Bezpośrednia stymulacja autoreaktywnych limfocytów przez obcy antygen

PRZYKŁADY NARZĄDOWO-SWOISTYCH ORAZ NARZĄDOWO-NIESWOISTYCH (UKŁADOWYCH) CHORÓB AUTOIMMUNIZACYJNYCH

N.-swoiste:	N.-nieswoiste:
•Zapalenie tarczycy typu Hashimoto •Ch. Gravesa-Basedowa •Ch. Addisona •Zanikowe zapalenie żołądka •Cukrzyca typu I •Stwardnienie rozsiane	•Toczeń układowy •Reumatoidalne zapalenie stawów •Sklerodermia •Zapalenie skórno-mięśniowe •Mieszana choroba tkanki łącznej •Zespół Sjögren'a

NARZĄDOWO-SWOISTE I NARZĄDOWO-NIESWOISTE CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

N.-swoiste:	N.-nieswoiste (układowe)
•Autoagresja skierowana przeciwko antygenowi w danym narządzie •Prowadzi do uszkodzenia struktury i upośledzenia funkcji narządu •Leczenie polega na zastąpieniu czynności tego narządu	•Autoantygen występuje w całym organizmie •Prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych, jąder komórkowych, itp. •Leczenie polega na zahamowaniu nadmiernej aktywności układu odpornościowego

PRZYKŁADY AUTOANTYGENÓW

•Choroba Addisona-enzymy steroidogenezy

•Choroba Gravesa - receptor dla TSH

•Choroba Hashimoto -peroksydaza tarczycowa

•Cukrzyca typu I - antygeny komórek Beta,GAD (dekarboksylaza glutaminianu), insulina

•Miasthenia gravis - receptor dla acetylocholiny

•Pęcherzyca - desmogleina 3

Patogenne działanie autoprzeciwciał u człowieka

•Autoimmunologiczne niedokrwistości

•Autoimmunologiczne małopłytkowości

•Zespół antyfosfolipidowy

•Miasthenia gravis

•Choroba Gravesa-Basedowa

•Bezpłodność męska

•Cukrzyca typu I

ZARYS DIAGNOSTYKI W TOCZNIU UKŁADOWYM

•Stężenie immunoglobulin (↑w >90%)

•Stężenie składowych dopełniacza (↓w 60%)

•Autoprzeciwciała przeciwjądrowe

(miano > 1:80 w 95%)

•Przeciwciała przeciwko ds DNA (90-95%)

•Czynnik reumatoidalny (30%)

•Złogi kompleksów immunol.w skórze (60%)

•Złogi kompleksów immunol.w nerce (90%)

LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH:

I. Terapia antygenowo-swoista

1.Przeciwciała przeciwko autoreaktywnym TCR

2.Szczepionka zawierająca autoreaktywne TCR

3.Podawanie peptydów antagonistycznych do TCR

4.Parenteralne podawanie autoantygenów

Komentarz:
wszystkie powyższe metody są na etapie eksperymentalnym

II. Terapia antygenowo-nieswoista

1.Przeciwciała monoklonalne przeciwko limfocytom T -CD2, CD3, CD4

2.Przeciwciała przeciwko CD28, CD40L (modulacja interakcji limfocyt T - APC)

3.Przeciwciała przeciwko cząsteczkom adhezji (VLA-4, ICAM-1) oraz chemokinom

4.Dożylne podawanie immunoglobulin

5.Neutralizacja prozapalnych cytokin

6.Podawanie przeciwzapalnych cytokin

3

---