WYKŁAD 4

MECHANIZMY

EFEKTOROWE

KOMÓRKOWEJ

ODPOWIEDZI

IMMUNOLOGICZNEJ

Jan Żeromski

2006/2007

PORUSZANE TEMATY:

PORUSZANE TEMATY:

1.

Cytokiny, ich receptory i sieć cytokin

2.

Odporność wrodzona – funkcje efektorowe

makrofagów i granulocytów

3.

Funkcje cytotoksyczne limfocytów T

4.

Komórki NK (Natural Killers) i NKT (Natural

Killers T cells)

5.

Cytotoksyczność zależna od przeciwciał

(ADCC - Antibody dependent cell mediated

cytotoxicity)

6.

Immunopatologia

CHARAKTERYSTYKA CYTOKIN

CHARAKTERYSTYKA CYTOKIN

• Cytokiny działają przez swoje receptory
• Wykazują działanie plejotropowe – mają więcej

niż jeden receptor

• Wykazują redundancję – nakładanie się

funkcji.Ich receptory składają się z

podjednostek

• Mogą działać synergistycznie i

antagonistycznie

• Mogą działać kaskadowo, wykazując działanie

sumujące się

• Działają głównie autokrynnie lub parakrynnie,

ale niektóre mogą wykazywać działanie

endokrynne

RODZINA CYTOKIN

RODZINA CYTOKIN

1.

Interleukiny (IL-1 do IL-25)

2.

Interferony (IFN – alpha, beta and gamma)

3.

Czynniki stymulujące kolonie (CSFs)

4.

Czynnik martwicy nowotworów TNF (Tumor

Necrosis Factors – alpha, beta)

5.

Czynniki transformujące wzrost TGF

(Transforming Growth Factors-beta 1,2,3)

6.

Chemokiny

7.

Inne (erytropoetyna, kardiotropina-1 etc.)

RODZINA RECEPTORÓW

CYTOKIN

RODZINA RECEPTORÓW

CYTOKIN

1. Receptor cytokin hemopoetycznych

• homodimer (Epo, GH, G-CSF, Leptyny)
• gp130 (IL-6, IL-11, LIF)
• łańcuch gamma c (IL-2, IL-4, IL-7)
• heterodimer (IL-12, IL-13)

2. Receptory Interferonów (IFN-alfa, beta,

gamma, IL10)

3. Receptor TNF (TNF-alpha, beta, LT-alfa)
4. IL-1/TLR (IL-1 alfa, beta, IL-18

)

CHEMOKINY

CHEMOKINY

• Małe (8-14 kDa) wydzielane molekuły

wykazujące działanie chemoatrakcyjne i

aktywność cytokin

• Zwykle zawierają cztery motywy

cysteinowe, z cysteinami w stałych

miejscach połączone mostkami

dwusiarczkowymi

• Zwykle tworzą dimery w roztworze
• W formie aktywnej są związane z macierzą

tkankową za pomocą glikozaminoglikanów

• Dzielą się na cztery rodziny: CXC(alfa), CC

(beta), XC (gamma), CX3C (delta)

PRZYKŁADY CHEMOKIN

Chemokina Źródło Funkcja

IL-8

monocyty chemoatraktant granuloc

pobudza angiogenezę

Rantes

różne akumulacja eozynofili

w drogach oddechow.

Eotaksyna eozynofile j.w.+ aktywacja eozynof
MIP-1 alfa makrofagi-MF

aktywacja MF via Th1

MCP-1

monocyty j.w. ale via Th2

Mig monocyty inhibitor angiogenezy-

APOPTOZA-FIZJOLOGICZNA

ŚMIERĆ KOMÓRKI:

MECHANIZMY

• Czynniki efektorowe: kaspazy(proteazy

cysteinowe i endonukleazy, enzymy
powodujące fragmentację DNA

• Białka sygnałowe: (Fas-Fas-L, TNF-R1,

tzw. Domeny śmierci-DD)

• Regulacja: gen supresorowy p53 – koduje

czynnik transkrypcyjny mający zdolność
indukcji programu śmierci, gdy komórka
nie może naprawić uszkodzonego DNA

POTENCJALNE MECHANIZMY

CYTOTOKSYCZNOŚCI KOMÓREK

MIELOIDALNYCH

POTENCJALNE MECHANIZMY

CYTOTOKSYCZNOŚCI KOMÓREK

MIELOIDALNYCH

• Białka kationowe (defenzyny)

• Lizozym

• BPI (batericidal/permeability increasing

factor)

• C3a

• Hydrolazy

• Reaktywne rodniki tlenowe (ROIs-Reactive

oxygen Intermediates)

• Tlenek azotu (NO i inne RNI)

• Czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-

alfa)

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

Tcyt

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

Tcyt

1. Limf.T alfa/beta CD8

+

2. Limf.Th1 alfa/beta CD4

+

3. Limf.T gamma/delta (CD3+, CD4-,CD8-,

CD16+)

4. Komórki NKT (NT) (CD3+, CD4-, CD8-,CD56)
5. Komórki NK (CD2+, CD3-, CD4-, CD8-, CD56,

CD16+)

CZYNNIKI CYTOTOKSYCZNE

ZIARNISTOŚCI LIMFOCYTÓW

•

Ziarnistości cytolityczne są produktem aparatu
Golgiego

•

Perforyna – glikoproteina (555 aminokwasów),
podobna do składników C6-C9 dopełniacza, zależna
od jonów Ca; jej polimeryzacja prowadzi tworzenia
kanałów w błonie komórkowej

•

Granzymy (fragmentyny) – proteazy
serynowe.Wnikają do komórki przez kanały
perforynowe. Indukują apoptozę. Hydrolizują
składniki macierzy pozakomórkowej

•

Granulolizyna – należy do sapozyn, białek wiążących
lipidy. Niszczy błony komórkowe i mitochondrialne

FUNKCJE EFEKTOROWE

KOMÓREK CTL

FUNKCJE EFEKTOROWE

KOMÓREK CTL

1.

CYTOTOKSYCZNOŚĆ

– Wydzielanie ziarnistości (perforyny,

granzymy)

– Fas /FasL, TNF/TNF-R (?)

2.

ZAPALENIA I ODPORNOŚĆ

– Produkcja cytokin i chemokin (IFN-,TNF-,

MIP1, MIP1, RANTES)

– Aktywacja makrofagów
– Bezpośrednie działanie przeciwwirusowe

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

(1)

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

(1)

– Zapewniają ochonę przed:

•

większością wirusów

•

niektórymi bakteriami (e.g.

Listeria monocytogenes,

Mycobacterium tuberculosis)

•

pasożytami (e.g. Trypanosoma

cruzi, Toxoplasma gondi,

Plasmodium falciparum

• Nowotworami

AKTYWOWANE LIMFOCYTY T

CD4+TH1:

AKTYWOWANE LIMFOCYTY T

CD4+TH1:

• Stymulują makrofagi (m-fagi) do zabijania

sfagocytowanych bakterii (IFN i CD40L)

• Zabijają przewlekle zakażone komórki,

uwalniając bakterie usuwane następnie przez

m-fagi (FasL, LT)

• Indukują proliferację komórek T (IL-2)
• Indukują różnicowanie m-fagów w szpiku

kostnym (IL-3, GM-CSF)

• Aktywują śródbłonki, co warunkuje wiązanie

monocytów i wyjście ze światła naczynia (LT,

TNFalfa)

• Powodują gromadzenie się makrofagów w

miejscu infekcji (chemokina MCF)

CECHY KOMÓREK NK

CECHY KOMÓREK NK

• Ziarniste limfocyty z ekspresją CD16 i CD56
• Spontaniczna cytotoksyczność dla większości

guzów i komórek zainfekowanych wirusem

• Subpopulacje wykazują ekspresję

aktywujących (KAR) i/lub hamujących
receptorów (KIR) dla antygenów MHC klasy I

• Znajdują się we krwi, śledzionie, płucach,

przewodzie pokarmowym, macicy(?)

• Aktywowane przez IL-2, IL-12, IL-15 or IL-18
• Zabijają komórki docelowe via

perforyny/granzymy i receptory indukujące
apoptozę

EFEKT CYTOTOKSYCZNY

KOMÓREK NK

EFEKT CYTOTOKSYCZNY

KOMÓREK NK

• Jest regulowany przez dwa sygnały z powodu

występowania dwóch receptorów: KIR

(hamujący) i KAR (aktywujący)

• Azurofilne ziarnistości komórek NK zawierają

wiele toksycznych związków –perforyny,

proteazy serynowe (granzymy), NKCF, białko

TIA-1

• Zabijanie dokonuje się po przyłączeniu się do

komórki docelowej

• Aktywowane NK posiadają ekspresję FasL i

zabijają na drodze apoptozy (Fas-FasL)

• Należą do kom. ADCC bo posiadają receptor dla

fragmentu Fc immunoglobuliny

CYTOTOKSYCZNOŚĆ ZALEŻNA OD

PRZECIWCIAŁ (ADCC - ANTIBODY

DEPENDENT CELL-MEDIATED

CYTOTOXICITY)

• Jest spowodowana występowaniem receptora Fc

dla IgG na komórkach efektorowych

(wykonawczych)

• Receptor Fc wiąże przeciwciało związane z

komórka docelową, co pozwala na bezpośredni

kontakt między kom.efektorową a komórką

docelową

• Komórki posiadające receptor Fc są nazywane

zabójcami (K-cells)

• Do komórek K należą: kom.NK, limf.T,

monocyty, eozynofile, inne komórki mieloidalne,

(wielopłatowe?)

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

(2):

LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE

(2):

• Biorą udział lub powodują:

1. Reakcje nadwrażliwości takie jak:

niszczenie tkanek w przypadku wielu
chorób infekcyjnych (gruźlica!)

2. Niektóre choroby autoimmunizacyjne
3. Odrzucanie przeszczepów
4. Chorobę dawcy przeciwko biorcy

(Graft-vs-host disease)

IMMUNOPATOLOGIA

IMMUNOPATOLOGIA

• Cytotoksyczność zależna od komórek

układu odpornościowego

• Zapalenie przewlekłe
• Ziarniniaki znacznych rozmiarów

(zmiany przestrzenne)

• Nadmierne wydzielanie cytokin
• Zaburzenia regulacji sieci cytokin

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!