CYTOKINY

CYTOKINY

to cząsteczki regulujące różnorodne

procesy, takie jak:



Proliferacja



Różnicowanie



Ruchliwość komórek

Są mediatorami reakcji zapalnych i immunologicznych a

także uczestniczą w regulacji krwiotworzenia.

Są wydzielane przez różne komórki układu

odpornościowego (np.makrofagi czy limfocyty T).

Powstają de novo po procesie aktywacji, nie są

magazynowane w komórce.

Ze względu na ich wybitną rolę w procesach

immunologicznych określa się je mianem hormonów

układu odpornościowego.

CYTOKINY

CYTOKINY

FUNKCJE

FUNKCJE



Są mediatorami reakcji immunologicznych



Uczestniczą w odpowiedzi swoistej i nieswoistej



Regulują proces reakcji zapalnej



Biorą udział w powstawaniu gorączki



Działają cytotoksycznie w procesach patologicznych



Utrzymują homeostazę populacji limfocytów

DZIAŁANIE SIECI CYTOKIN

DZIAŁANIE SIECI CYTOKIN



Interakcja między cytokinami zachodzi poprzez łączenie

się danej cytokiny ze specyficznym dla niej błonowym

receptorem. Receptory odznaczają się bardzo znaczną

czułością, dlatego stężenia cytokin rzędu pikomoli już

wywierają efekt w komórkach docelowych, który polega

na wpływie poprzez wewnątrzkomórkowe mechanizmy

sygnałowe na ekspresję pewnych genów.



Dana cytokina może wpływać z kolei na wytwarzanie i

działanie całego szeregu innych cytokin.



Działanie sieci cytokin jest uzależnione od ilości cytokin,

receptorów dla cytokin i rodzajów komórek. Nawet

drobne zmiany w jednym miejscu sieci cytokinowej mogą

wywoływać całkowicie inne reakcje układu

odpornościowego.

RECEPTORY DLA CYTOKIN

RECEPTORY DLA CYTOKIN

Ich zewnątrzkomórkowe fragmenty zbudowane są z

charakterystycznych domen, które są odpowiedzialne za

swoistość wiązania ligandów i mają wpływ na sposób

przekazywania sygnałów po związaniu cytokiny.

Domeny wewnątrzkomórkowe są odpowiedzialne za

inicjowanie sygnałów w komórce.

Część zewnątrzkomórkowa połączona jest z odcinkiem

cytoplazmatycznym przez fragmenty transbłonowe

receptora.

Związanie się cytokin z receptorami w błonie komórkowej

prowadzi do uaktywnienia w komórce szlaków

przekazywania sygnałów. Uczestniczą w tym szlaki

GTPaz i kinaz MAP, kinazy tyrozynowe, kinazy 3-

fospatydyloinozytolu, aktywowane w różny sposób w

zależości od działającej cytokiny.

Typy receptorów dla cytokin:



Receptory o budowie Ig-podobnej



Receptory cytokin klasy I (receptory dla
hematopoetyn)



Receptory dla cytokin klasy II (receptory dla
interferonów) oraz cytokiny rodziny IL-10



Receptory dla cząsteczek nadrodziny TNF



Receptory sprzężone z białkami G (receptory dla
chemokin)

WŁAŚCIWOŚCI

WŁAŚCIWOŚCI

PLEJOTROPIA –

zdolność do wielokierunkowego działania.

Plejotropowość objawia się tym, że dana cytokina, w zależności

od rodzaju komórki i innych czynników obecnych w trakcie jej

oddziaływania z komórką może wykazywać różny wpływ na

różne komórki.

Przykład: IFN-γ hamuje rozwój limfocytów Th2, przyśpiesza

natomiast rozwój limfocytów Th1 i aktywuje makrofagi.

Wielokierunkowość działania na przykładzie

IL-4

REDUNDACJA – właściwość

różnych cytokin do

wywierania tego samego

efektu.

Przykład: zarówno IFN-α, jak

i IFN-β pobudzają komórki

NK.

Redundacja (podobne efekty wywierane

przez różne cytokiny) na przykładzie

IL-4 i IL-5

SYNERGIZM –

działanie jednej cytokiny potęguje działanie

drugiej

Przykład: IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda

osobna.

ANTAGONIZM –

niektóre cytokiny nawzajem blokują wywierane

efekty biologiczne. Przykład: TNF jest cytokiną aktywującą wiele

rodzajów komórek, zaś TGF-β działa supresyjnie. Gdy zadziałają

razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w

większym stężeniu.

Hamowanie indukowanego przez IL-4 wydzielania IgE

przez IFN-γ

Synergizm działania IL-4 i IL-5

SPRZĘŻENIE ZWROTNE

UJEMNE

– jedna z cytokin powoduje

wydzielanie innej cytokiny, która z kolei

hamuje wydzielanie pierwszej

Przykład: wydzielanie IFN-γ przez limfocyty

Th1 pobudza makrofagi, które produkują

IL-10, hamującą wydzielanie IFN-γ przez
komórki Th1

.

SPRZĘŻENIE ZWROTNE

DODATNIE –

jedna cytokina

stymuluje wydzielanie innej cytokiny z

drugiej komórki, która to stymuluje

wydzielanie pierwszej.

Przykład: makrofagi wydzielają IL-12,

działając na limfocyty Th1. Te z kolei w

odpowiedzi wydzielają IFN-γ, który

pobudza makrofagi do dalszego

wydzielania IL-12.

DZIAŁANIE CYTOKIN

DZIAŁANIE CYTOKIN



AUTOKRYNNE – cytokiny działają na te same

komórki, które je wydzielają



PARAKRYNNE – cytokiny działają na komórki
znajdujące się w bezpośrednim sąsiedztwie



ENDOKRYNNE – cytokiny działają na komórki
znajdujące się w innych narządach

PODZIAŁ CYTOKIN

PODZIAŁ CYTOKIN

Dawny podział:

limfokiny – cytokiny wydzielane przez limfocyty

monokiny – cytokiny wydzielane przez monocyty i

makrofagi

Aktualny podział:
- Interleukiny
- Cytokiny hemopoetyczne
- Interferony
- Nadrodzina cząsteczek TNF
- Chemokiny
- Inne cytokiny

INTERLEUKINY

INTERLEUKINY

Są to substancje o charakterze białkowym,

produkowane przez komórki uczestniczące w

odpowiedzi immunologicznej

To mediatory umożliwiające komunikację leukocytów ze

sobą i ich wzajemne oddziaływanie.

Część interleukin wykazuje działanie miejscowe

prozapalne, przyciągając limfocyty, makrofagi do
miejsca zapalenia (swoistej odpowiedzi
immunologicznej), co objawia się gorączką.

Interleukiny oznacza się skrótem "IL" oraz cyfrą/liczbą

arabską i ewentualnie literą grecką, np. interleukina

pierwsza beta jest oznaczona symbolem IL-1β.

Najważniejsze interleukiny to:



Interleukina 1 - niezwykle istotna w procesach

inicjujących stan zapalny, pobudza wytwarzanie

Interleukiny 6. Wydzielana jest przez monocyty i

makrofagi; czynnikiem indukującym jej uwolnienie są LPS

i inne produkty mikroorganizmów aktywujące receptory

PRR, inne cytokiny oraz fragmenty dopełniacza (C5a)

IL-1 wpływa na proliferację i różnicowanie limfocytów B;

indukuje wytwarzanie neutrofilów i monocytów



Interleukina 2 - bardzo ważna w pobudzeniu limfocytów

T oraz komórek NK. Wytwarzana jest przez limfocyty Th1

rozpoznające antygen



Interleukina 3 - zaliczana także do cytokin

hemopoetycznych, silnie stymuluje krwiotworzenie



Interleukina 4 - pobudza podział limfocytów B i kieruje

procesem przełączania klas



Interleukina 6 - indukuje zapalenie, bierze udział w

krwiotworzeniu i uczestniczy w wielu różnych

mechanizmach odpornościowych. Jest wytwarzana

głównie przez monocyty i makrofagi; czynnikiem

indukującym jej wytwarzanie jest IL-1



Interleukina 7 (limfopoetyna) - jedna z podstawowych cytokin

w limfopoezie, stymuluje proliferację limfocytów T, jest ważnym

czynnikiem wzrostu i różnicowania tymocytów, limfocytów pro- i

pre-B



Interleukina 8 - cytokina zaliczana również do chemokin, główna

cytokina aktywująca neutrofile



Interleukina 10 - cytokina immunosupresyjna, uczestniczy w

wygaszaniu odpowiedzi odpornościowej i wytwarzaniu

immunotolerancji; hamuje wytwarzanie cytokin przez limfocyty

Th1, monocyty i makrofagi



Interleukina 12 - stymuluje komórki NK, limfocyty T oraz bierze

udział w polaryzacji immunologicznej; pobudza wydzielanie IgG a

hamuje wydzielanie IgE



Interleukina 18 - efekty podobne do efektów IL-1, działa przez te

same receptory

Pozostałe interleukiny (znanych jest już ponad 25) pełnią mniej

istotne funkcje lub ich działanie wydaje się być problematyczne

(np. IL-14 prawdopodobnie w ogóle nie istnieje).

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

Wpływają na procesy różnicowania, wzrostu i dojrzewania

komórek szlaku krwiotworzenia

GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

i makrofagów

G-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

– pobudza tworzenie granulocytów w szpiku

M-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów –

pobudza szlak tworzenia monocytów i wpływa na dojrzałe

monocyty i makrofagi; zwiększa ich właściwości żerne

SCF – czynnik komórek macierzystych – jest cytokiną

wpływającą

na bardzo młode, multipotencjalne komórki

macierzyste

krwiotworzenia; jest to również

czynnik wzrostu komórek tucznych oraz melanocytów

Erytropoetyna – pobudza rozwój erytrocytów

INTERFERONY

INTERFERONY

Stanowią grupę cytokin wytwarzanych i uwalnianych przez

komórki w odpowiedzi na zakażenie wirusowe.Receptory

są pobudzane przez wirusowe kwasy nukleinowe. Ich

głównym źródłem we krwi są komórki dendrytyczne, które

ulegają pobudzeniu niezależnie od tego czy dany wirus jest

w stanie je zakazić. Odgrywają one wiodąca rolę w

odpowiedzi przeciwwirusowej.

Typy interferonów:



typ I – wydzielane przede wszyttkim przez plazocytoidalne

komórki dendryczne, keratynocyty, fibroblasty



typ II - immunologiczny, wytwarzany przez limfocyty T

traktowane antygenami, cytokinami lub mitogenami, przez

komórki NK pobudzone cytokinami, przez komórki NKT

oraz w niewielkich ilosciach przez aktywowane makrofagi



typ III - obejmuje 3 interleukiny IL-28A ,IL – 28B IL-29

Wpływ na układ odpornościowy :



powodują nasileniecytotoksyczności (limfocyty T

cytotoksyczne, komórki K, komórki NK)



wzmagają ekspresję cząsteczek i receptorów

powierzchniowych (CD80, FcR)



wzmagają ekspresję cząsteczek głównego układu

zgodności tkankowej

(wszystkie interferony wzmagają ekspresję MHC I, a

INF- γ dodatkowo MHC II;

nasila to prezentację antygenów limfocytom T, zwiększa

również syntezę

antygenów związanych nowotworowo, sprawiając, że są

one łatwiejsze do

rozpoznania i zniszczenia przez układ immunologiczny).



aktywują makrofagów (cytotoksyczność, fagocytoza)



wzmagają fagocytozę



indukują ekspresję cytokin (IL-1, IL-6, TNF, IP10, MIG)

NADRODZINA CZĄSTECZEK TNF

NADRODZINA CZĄSTECZEK TNF

Stanowi ponad 20 cząsteczek białkowych o podobnej

budowie, nie wszystkie jednak są cytokinami (mogą to

być białka błonowe).

Najważniejsze z cytokin tej nadrodziny to:



TNF (czynnik martwicy nowotworów) - jedna z

najważniejszych cytokin prozapalnych i cytotoksycznych



limfotoksyny- cytokiny wytwarzane w narządach

limfatycznych i biorące udział w sterowaniu swoistą

odpowiedzią odpornościową



LIGHT - występuje jako cząsteczka błonowa i

rozpuszczalna, indukuje apoptozę komórek

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

Są czynnikami wpływającymi na procesy różnicowania

komórek szlaku krwiotworzenia.

Można do nich zaliczyć następujące białka:



GM-CSF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii

granulocytów i makrofagów - pobudza powstawanie

granulocytów i makrofagów oraz wpływa na limfocyty



G-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii

granulocytów - pobudza tworzenie granulocytów w

szpiku



M-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii

makrofagów - pobudza szlak tworzenia monocytów;

wpływa na dojrzałe monocyty i makrofagi



erytropoetyna - pobudza rozwój erytrocytów



SCF (czynnik komórek macierzystych) - wpływa na

komórki macierzyste hemopoezy

NADRODZINA CZĄSTECZEK

NADRODZINA CZĄSTECZEK

CZYNNIKA MARTWICY NOWOTWORU

CZYNNIKA MARTWICY NOWOTWORU

(TNF)

(TNF)

Do nadrodziny tej należą co najmniej 22 cząsteczki.

Nie wszystkie jednak są cytokinami (białka błonowe).

Ulegają ekspresji niemal w każdej komórce człowieka i

uczestniczą w regulacji różnorodnych procesów

TNF – jedna z najważniejszych cytokin prozapalnych i

cytotoksycznych; ma działanie przeciwnowotworowe

LIGHT – występuje jako cząsteczka błonowa, indukuje

apoptozę

komórek docelowych,

uczestniczy w odpowiedzi

przeciwwirusowej oraz w niszczeniu nowotworów

Limfotoksyny – cytokiny biorące udział w rozwoju

swoistej odpowiedzi immunologicznej w obwodowych

narządach limfatycznych

CHEMOKINY

CHEMOKINY

To cytokiny biorące udział w pobudzeniu leukocytów i

wyznaczające gradient osmotyczny, którego śladem

leukocyty podążają

do miejsca zapalenia

Obecnie zidentyfikowano ponad 50 chemokin.

Wyróżnia się 4 podrodziny chemokin:



chemokiny C



chemokiny CC



chemokiny CXC



chemokiny CX3C

Ze względu na właściwości fizjologiczne chemokiny próbuje

się klasyfikować jako chemokiny prozapalne (indukowane)

i limfoidalne (konstytutywne lub homeostatyczne).

INNE CYTOKINY

INNE CYTOKINY



Czynnik zahamowania migracji makrofagów

(MIF) – stymuluje wytwarzanie prze makrofagi H

2

O,

NO, IL-6, TNF; wzmaga ekspresję cząsteczek MHC

klasy II na makrofagach i pobudza je do zabijania

mikroorganizmów i kom.nowotworowych



Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) –

wytwarzany przez makrofagi, neutrofile, płytki krwi i

limfocyty; działa hamująco na proliferację limfocytów

B i T oraz kom.NK, zmniejsza wydzielanie cytokin;

zwrotnie reguluje odpowiedź immunologiczną

(wydzielany przez pobudzone limfocyty T i B); wzmaga

wydzielnie IgA, a hamuje IgG i IgM

ZASTOSOWANIE CYTOKIN W TERAPII

ZASTOSOWANIE CYTOKIN W TERAPII



wykorzystuje się przeciwwirusowe właściwości

interferonów, które są stosowane np. w leczeniu

zapalenia wątroby typu C



IL-1 nie może być stosowana bezpośrednio, gdyż jest

silnym stymulatorem procesu zapalnego, próbuje się

jednak wykorzystywać jej fragmenty które wykazują

zdolności immunomodulujące bez indukowania

zapalenia



immunosupresyjne efekty IL-10 próbuje się

wykorzystać w chorobach o podłożu zapalnym oraz w

hamowaniu odrzucania przeszczepu



G-CSF może być stosowany w leczeniu niedoboru

granulocytów