Absorpcja, dystrybucja,

biotransformacja i wydalanie

trucizn

Andrzej Kunt

Wykład IV i V

Losy ksenobiotyków w organizmie

Wchłanianie



Wchłanianie (absorpcja) polega na przejściu substancji
ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego
(krew, chłonka).



Wchłanianie zachodzi różnymi drogami:



- pokarmową,



- skórną (dermalną),



- wziewną (inhalacyjną),



- pozajelitową (parenteralną) - dożylną, dootrzewnową,
domięśniową, doskórną, podskórną, dordzeniową,



- przez jamy ciała - dospojówkową, donosową,
doodbytniczą, dopochwową.

Wchłanianie przez skórę i czynniki zwiększające

przepuszczalność skóry

Wchłanianie przez skórę i czynniki zwiększające

przepuszczalność skóry



a) stany chorobowe skóry, skaleczenia,
oparzenia



b) różnice anatomiczne



c) wiek, temperatura, wilgotność



d) działanie czynników chemicznych
(rozpuszczalniki organiczne, detergenty,
proszki do prania)



e) przekrwienie skóry (masaż, wcieranie,
jontoforeza)

Wchłanianie przez układ oddechowy



Wchłanianie ksenobiotyków
przez układ oddechowy
(inhalacyjne) odgrywa
szczególną rolę w narażeniu
zawodowym i
środowiskowym oraz w
zatruciach ga zami bojowymi.
W ten sposób przedostaje się
do organizmu tlenek węgla,
będący przyczyną
największej liczby zatruć
ostrych, oraz krzemionka
wywołująca najbar dziej
rozpowszechnioną chorobę
zawodową - pylicę. Droga
wziewna ma również
znaczenie w zatruciach
przypadkowych i
samobójstwach.

Rozmieszczenie

trucizn

Przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe

Przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe

Wiązanie białka osocza

Wiązanie przez białka narządów



Wątroba i nerka mają dużą pojemność wiązania licznych
związków chemicznych i łącznie nagromadzają więcej
ksenobiotyków niż wszystkie pozostałe narządy w organizmie.
Wynika to z istotnej funkcji, jaką narządy te spełniają w
eliminacji trucizn z organizmu. Łączy się to ze zdolnością
wiązania ksenobiotyków przez białka wewnątrzkomórkowe.



W cytoplazmie wątroby i nerek oraz w błonie śluzowej jelit
występują metalotioneiny, białka o m.cz. 6,5 • 103 bogate w
cysteinę (23-33%), całkowicie pozbawione aminokwasów
aromatycznych. Metalotioneina (MT) występuje w 3
izoformach, MT I i MT II występuje we wszystkich narządach,
MT III w mózgu.

Kumulacja w tkance tłuszczowej



Do kumulacji ksenobiotyku w organizmie dochodzi w przypadku
wielokrotnego podania, jeżeli nie zostanie on wydalony z organizmu przed
podaniem następnej dawki.



Miarą czasu pozostawania substancji w organizmie jest biologiczny okres
póltrwania. Jest to czas, w którym stężenie substancji zmniejszy się do
połowy w stosunku do wartości wyjściowej.



Nagromadzenie substancji w tkance tłuszczowej nie jest spowodowane
wiązaniem ze składnikami komórkowymi, lecz prostym rozpuszczeniem
fizycznym w obojętnych lipidach. Zmagazynowany w tkance tłuszczowej
ksenobiotyk znajduje się w stanie równowagi z krwią. W miarę eliminacji z
organizmu substancja przechodzi z tkanki tłuszczowej do osocza.



Przy szybkim metabolizmie tkanki tłuszczowej, jaki towarzyszy zwykle
znacznemu zmniejszeniu masy ciała wskutek głodu lub choroby, a także w
okresie ciąży, istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia nagromadzonej
substancji i znacznego zwiększenia jej stężenia we krwi, wątrobie, nerkach,
mózgu, co może prowadzić do zatrucia. Inne niebezpieczeństwo wynika z
przechodzenia substancji z tkanki tłuszczowej do mleka. Z tego względu
związki chemiczne zmagazynowane w tkance tłuszczowej stanowią
potencjalne zagrożenie dla zdrowia.

Kumulacja w tkance kostnej



Niektóre substancje (tetracykliny, fluorki, stront, ołów, rad)
kumulują się w kościach i zębach.



Substancje zmagazynowane w kościach nie są związane w
sposób nieodwracalny. Zazwyczaj jednak pozostają w tej
tkance przez kilka lub kilkanaście lat od przerwania
długotrwałej ekspozycji. Im stopień ekspozycji był większy,
tym dłużej związek chemiczny uwalnia się z kości.

Wydalanie trucizn



Substancje obce wydalają się z organizmu w postaci nie
zmienionej lub jako polarne metabolity.



W zależności od właściwości fizykochemicznych trucizn
eliminacja na stępuje z moczem, żółcią lub wydychanym
powietrzem. Mniejsze ilości sub stancji wydalają się także ze
śliną, potem, mlekiem. Praktycznie każdy zwią zek chemiczny
wydala się kilkoma drogami.

wydalanie z moczem



U człowieka i ssaków lądowych największą rolę odgrywa wydalanie
substancji obcych przez nerki. Z moczem wydalane są ksenobiotyki dobrze
rozpuszczalne w wodzie, o małej masie cząsteczkowej, jak: większość
leków, insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe. fluorki, stront,
selen, beryl, kadm, chrom, cyna, kobalt, związki nieorganiczne rtęci.



Szybkość wydalania substancji przez nerki charakteryzuje tzw.
klirens (współczynnik oczyszczania), określający objętość osocza krwi
oczyszczonej z danej substancji w jednostce czasu.



Niektóre substancje obce, np. antybiotyki aminoglikozydowe, związki ołowiu,
kadmu, rtęci, chromu, uranu, w czasie wydalania przez nerki uszkadzają
kanaliki nerkowe, wywołując niewydolność nerek, a nawet bezmocz. W
takich przypadkach konieczne jest stosowanie dializy pozaustrojowej
(sztuczna nerka) lub mniej skutecznej, ale prostszej w wykonaniu, dializy
otrzewnowej. Zabiegi te stosuje się również w przypadkach ostrych zatruć
niektórymi lekami i narkotykami (barbiturany, trankwilizery, bromki,
salicylany) w celu szybszego ich wydalenia z organizmu.

Wydalanie z żółcią



Wątroba, ze względu na swoje funkcje detoksykacyjne i zewnątrzwydzielnicze,
odgrywa rolę filtru chroniącego organizm przed działaniem wielu trucizn.
Substancje wchłonięte w przewodzie pokarmowym zanim trafiają do krążenia
ogólnego, przedostają się w całości przez żyłę wrotną do wątroby. W narządzie tym
mogą wiązać się z białkami, ulec biotransformacji lub zostać wydalone z żółcią w
postaci nie zmienionej lub jako metabolity.



Z żółcią wydalają się: insektycydy polichlorowe, polichlorowane bifenyle, dioksyny,
wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, hormony steroidowe,
fenoloftaleina, leki (tiorydazyna, amitriptylina, atropina, morfina, glutetimid,
chlorotiazyd) oraz połączenia wielu związków organicznych z glicyną, glutationem,
kwasem glukuronowym i siarkowym. Niektóre alkaloidy, jak chinina, strychnina,
wydalają się w postaci połączeń z kwasami żółciowymi. Do metali, które w
większym stopniu wydalają się z żółcią niż z moczem, należą: mangan, srebro,
połączenia organiczne rtęci, miedź, ołów, arsen, cynk. W transporcie niektórych
metali (rtęć, miedź, srebro, chrom) z krwi do żółci bierze udział glutation.

Wydalanie z powietrzem



Droga ta ma szczególne znaczenie dla wydalania wziewnych
środków znieczulenia ogólnego, zwłaszcza eteru etylowego,
rozpuszczalników, fumigantów, olejków eterycznych, a także
lotnych metabolitów nielotnych związków chemicznych (np. w
wyniku biotransformacji ditiokarbaminianów powstaje disiarczek
węgla, przy przemianie insektycydów karbaminianowych tworzy
się ditlenek węgla). Śladowe ilości halotanu lub metoksyfluranu
mogą być obecne w wydychanym powietrzu nawet po 2-3
tygodniach od kilkugodzinnego znieczulenia ogólnego.



Wydalanie substancji przez płuca zachodzi przez dyfuzję bierną.

Wydalanie innymi drogami



Nieznaczne ilości substancji obcych wydalają się ze śliną, potem i mlekiem.
Wydalanie związków chemicznych z krwi do śliny zachodzi wskutek dyfuzji biernej.
W ten sposób są usuwane głównie substancje lipofilne, niezjonizowane, o małej
masie cząsteczkowej. Wydajność wydalania substancji zależy od intensywności
wydzielania śliny. Ze śliną wydalają się różne leki (penicylina, streptomycyna,
niezjonizowane sulfonamidy, barbiturany, fenytoina, kwas salicylowy, digitoksyna.
chinidyna, tolbutamid. alkaloidy opium), etanol, nikotyna, tetrahydrokanabinol.
pestycydy (karbaryl, Kepone), metale (rtęć, kadm, ołów, stront), tiocyjaniany
(rodanki).



Substancje obce wydalają się również przez skórę, zwłaszcza gruczoły skóry, włosy i
paznokcie. W ten sposób za pomocą dyfuzji biernej wydalają się głównie substancje
niezjonizowane.



Z potem wydala się również etanol, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, fenazon,
aneuryna, ołów, arsen, rtęć, żelazo. Niektóre substancje wydalane z potem (jod,
brom, fenol) wywołują podrażnienie skóry.

Wydalanie innymi drogami



Wiele substancji obcych (metale, arsen, selen, fluor, krzem, brom, polichlorowane bifenyle,
insektycydy polichlorowe, morfina, heroina) przedostaje się z krwią do włosów i zostają związane
z ich strukturą keratynową. Oznaczanie zawartości ksenobiotyków we włosach znajduje coraz
częściej zastosowanie w ocenie narażenia zawodowego i środowiskowego, a także w kontroli osób
uzależnionych.



Do mleka przenikają m.in. leki (wziewne środki znieczulające ogólnie, barbiturany, chloramfenikol,
tetracykliny, tolbutamid, hydantoina, diazepam, pochodne fenotiazyny, tyreostatyki, tiazydy, sole
litu), etanol, nikotyna, insektycydy polichlorowe, polichlorowane bifenyle, heksachlorobenzen,
metylortęć, pierwiastki radioaktywne (90Sr, 13II), metale zbliżone budową do wapnia (ołów).



Niebezpieczne dla zdrowia mogą być nie tylko silnie działające leki, środki uzależniające, etanol,
nikotyna, lecz także salicylany (w dawkach stosowanych w chorobie reumatycznej) lub kofeina (w
przypadku matek pijących nadmierne ilości kawy).



fu zwierząt jajorodnych, zwłaszcza ptaków, ksenobiotyki nagromadzają się także w jajach i w tej
postaci wydalane są z organizmu.



Obecność toksycznych związków w jajach stanowi zagrożenie dla młodych organizmów i przy
silnym zanieczyszczeniu środowiska może prowadzić do wyginięcia całych gatunków.

Dziękuję za uwagę