Dual Innervation at Most Sites

SOTTOTIPI DEI RECETTORI MUSCARINICI DELL’ACETILCOLINA

Caratteristiche M

1

(neuronale) M

2

(cardiaco) M

3

M

4

M

5

(ghiandolare/
muscolo liscio)

Localizzazioni SNC: corteccia, Cuore: atri Ghiandole esocrine: Polmoni SNC: espressione lo-
Principali ippocampo Muscolo liscio: gastriche salivari ecc… SNC. Corteccia calizzata nella
ghiandole: tratto gastrointestinale Muscolo liscio: tratto striato sostanza nera
gastriche, salivari SNC: distribuito ampiamente gastrointestinale, occchi Ghiandole salivari
Vasi sanguigni Muscolo ciliare
endotelio e dell’iride

Risposte ↑IP

3

, DAG ↓inibizione cAMP ↑Stimolazione IP

3

Come M

2

Come M

3

Cellulari Depolarizzazione ↓conduttanza Ca2+ ↑[ca2+]I
Eccitazione ↑conduttanza K+
(epsp lento)
↑conduttanza K+

Risposte Eccitazione SNC Inibizione cardiaca Secrezione gastrica e Aumento dell a Ignoto
Funzionali (‘memoria’) Inibizione neurale salivare locomozione
Secrezione gastrica Effetti muscarinici Contrazione del muscolo
centrali, come liscio del tratto GI
tremore e ipotermia Accomodazione dell’occhio
Vasodilatazione

Agonisti ACh Come M

1

Come M

1

Come

M

1

Come M

1

(non selettivi, corbacolo
ecccetto quelli Oxotremorina
in corsivo) McNA343

Antagonisti Atropina Atropina Atropina Atropina Atropina
(non selettivi, Dicicloverina Dicicloverina Dicicloserina Dicicloserina Dicicloverina
Eccetto quelli Tolterodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina
In corsivo) Oxibutinina Oxibutidina Oxibutidina Oxibutidina Oxibutidina
Ipatropio Ipatropio Ipatropio Ipatropio Ipatropio
Pirenzepina Gallamina Gallamina Tossina MT3 del mamba
Tossina MT7 del mamba

Muscolo liscio

Ghiandola

esocrina

Cellule

endoteliali

SIMPATICO

PARASIMPATICO

Interazioni ipotetiche di tipo omotropico ed eterotropico tra

nueroni simpatici e parasimpatici

EFFETTI DELL’ACETILCOLINA e dei

FARMACI COLINOMIMETICI

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

 

- Vasodilatazione

-Diminuzione della frequenza cardiaca
(cronotropismo negativo)

Diminuzione della conduzione dei nodi
senoatriale

ed

atrioventricolare

(Dromotropismo negativo)

-Dimunuzione della forza di contrazione

EFFETTI DELL’ACETILCOLINA e

dei FARMACI COLINOMIMETICI

SISTEMA GASTROINTESTINALE

Aumento della motilità e della
peristalsi

-  Aumento delle secrezioni

TRATTO URINARIO

-  Stimolazione

della

peristalsi

uretrale

-  Contrazione del muscolo detrusore

-  Diminuizione della capacità della
vescica

ALTRI EFFETTI

 Stimolazione delle secrezioni:

Lacrimale

Tracheobronchiale

Salivare

Gastrointestinale

Sudoripara

EFFETTI DELL’ACETILCOLINA e dei

FARMACI COLINOMIMETICI

FARMACI COLINOMIMETICI

 Agonisti diretti
-Acetilcolina
- Esteri della colina
- Alcaloidi naturali
 Agonisti indiretti

- Inibitori reversibili ed
irreversibili delle AChE

Quaternary group Acyl carbon

AchE: 300,000 Ach / enzyme / min (0.15 msec/cycle)

AchE BuChE

Nerve

s

Yes

Little

NMJ

Yes

Little

Circul

n

Little Yes

Pseudocolinesterasi (buttirilcolinesterasi):

plasma, fegato

Acetilcolinesterasi (AchE)

 

PRINCIPALI USI CLINICI degli

ESTERI DELLA COLINA

Betanecolo

-        Distensione addominale postoperatoria

-        Atonia gastrica e/o gastroparesi

-        Ritenzione urinaria

-        Xerostomia (alternativo alla pilocarpina)

-        Reflusso esofageo

-        Megacolon congenito

 

Carbacolo

-        Glaucoma e chirurgia dell’occhio

ESTERI DELLA COLINA

 Principali effetti collaterali

-        Broncocostrizione

-        Ipotensione

-        Insufficienza coronarica

-        Ipersecrezione gastrica

-        Sudorazione, salivazione

-        Crampi addominali

-        Incontinenza urinaria

-        Difficoltà nell’accomodazione

Controindicazioni

-        Asma

-        Insufficienza coronarica

-        Ulcera peptica

-        Ipertiroidismo

ESTERI DELLA COLINA

ESTERI della COLINA

 

I farmaci di questo gruppo vanno
somministrati per via orale o SC (o
locale).

Somministrati Im o IV perdono ogni
selettività d’azione

Trattamento dell’intossicazione

-

Atropina

solfato 0.5-1 mg SC o IV

-

Per

controllare

gli

effetti

cardiovascolari e la broncocostrizione:

Adrenalina

0.3-1mg SC o IM

Wild Mushrooms - Amanita

10,000 cases per year

Muscarine poisoning
5,000 mushroom
species
100 “bad”, 10 “deadly”

 

Sintomi

(comparsa: 30-60 minuti dall’ingestione)

-        Salivazione
-        Lacrimazione
-        Nausea
-        Vomito
-        Disturbi della visione
-        Coliche addominali
-        Diarrea
-        Broncocostrizione
-        Ipotensione
-        Bradicardia
-        Shock

INTOSSICAZIONE da Amanita

muscaria

Trattamento

-        Atropina 1-2mg IM ogni 30 min. (dose sufficiente a
penetrare la BEE)
-        Misure adeguate per sostenere le funzioni
cardiorespiratorie

POTENZIALI EFFETTI

FARMACOLOGICI DEGLI INIBITORI

DELLE COLINESTERASI

1. Stimolazione dei recettori muscarinici negli organi
effettori autonomi
2.   Stimolazione, seguita da depressione o paralisi, di
tutti i gangli autonomi e della muscolatura scheletrica
(effetti nicotinici)
3.   Stimolazione, seguita a volte da depressione, dei
recettori colinergici del SNC
 
 
Azioni così generalizzate precludono l’uso terapeutico
della maggior parte degli agenti
 
Alcuni composti con N+ quaternario (scarsamente
assorbiti per os o attraverso la cute, non passano la
BEE) agiscono in modo abbastanza selettivo a livello
della muscolatura scheletrica

Quaternary group Acyl carbon

AchE: 300,000 Ach / enzyme / min (0.15 msec/cycle)

AchE BuChE

Nerve

s

Yes

Little

NMJ

Yes

Little

Circul

n

Little Yes

(Other: Pseudocholinesterase, circulating,

plasma, butylcholinesterase)

True Acetylcholinesterase (AchE)

Inibitori Reversibili

• Composti ammonici quaternari

• - Edrofonio (di sintesi, durata d’azione 5-10

min)

Tensilon test – Myasthenia gravis

• Composti attivi a livello del SNC

• -

Tacrina e donepezil

• Carbamati

- Fisostigmina (eserina, alcaloide dal calabar)
(0.5-2 hr)
(amina terziaria , ben assorbita, effetti su
SNC)

- Neostigmina (0.5-2 hr)
(amina quaternaria, no effetti sul SNC)

Inibitori irreversibili

• Organofosforici

(altamente liposolubili, >50,000
composti)

-

Diisopropil-fluorofosfato (DFP)

- Ecotiofato

(bassa liposolubilità, no

effetti sul CNS)

- Sarin, Suman

(gas nervini)

- Malation, Paration

(molto tossici)

Inattivi, trasformati in vivo in

composti attivi

pesticidi, molto liposolubili

Myasthenia gravis

Autoimmune

disease

• antibodies to NMJ nicotinic

receptors leads to
degradation

• simplified synaptic folds
• normal nerve terminal and

transmitter

• wider synaptic junction

• Diagnosis: Edrophonium

(Tensilon, short acting) is
used for diagnosis and
determination of
maintenance dose

• Treatment: Neostigmine has

direct (stimulates receptor)

and indirect actions

(inhibition of AchE). No cns

activity

.

Acetylcholinesterase Inhibitors

Impieghi terapeutici degli inibitori della

colinesterasi

Atonia della muscolatura liscia del tratto
gastrointestinale ed
urinario

Glaucoma

: contrazione del muscolo sfintere della pupilla

e del
muscolo ciliare con diminuzione della pressione
intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore
acqueo

Miastenia grave

Intossicazione da anticolinergici

Malattia di Alzheimer

: tacrina, donepezil, rivastigmina

15-30% dei pazienti ha dimostrato miglioramento dei
sintomi cognitivi

Effetti avversi degli inibitori della

colinesterasi

 Diarrea
 Sudorazione
 Miosi
 Nausea
 Cautela nei pazienti
asmatici

INTOSSICAZIONE DA INIBITORI

DELLE COLINESTERASI

Sintomi (muscarinici e nicotinici)

 Miosi

 Rinorrea

 Broncocostrizione – Aumento della secrezione
bronchiale

 Salivazione

 Sudorazione

 Fascicolazioni

 Bradicardia

 Ipotensione

 Sintomi centrali (confusione, atassia, visione e
riflessi alterati, convulsioni, coma)

 Paralisi della muscolatura respiratoria

Causa di morte = insufficienza respiratoria con
secondaria componente cardiovacolare  da 5 min

a 24 h in dipendenza della dose, dell’agente e della
via di assorbimento

Trattamento

- Atropina: 2-4 mg IV seguiti da 2 mg IV o IM
ogni 5-10 min fino alla scomparsa dei sintomi
muscarinici

- Pralidossima (riattivatore delle AChE) : 1-2 g
iv in 5 min, se occorre ripetere dopo 20-60 min

- Terapia di supporto con anticonvulsivanti,
farmaci dello shock, ossigeno, respirazione
artificiale se necessaria

INTOSSICAZIONE DA INIBITORI DELLE
COLINESTERASI

FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI

ANTIMUSCARINICI

-atropina

-scopolamina

-pirenzepina

-orfenadrina

BLOCCANTI GANGLIARI (antagonisti de recettori
N

N

)

-nicotina
-trimetafano
-mecamilamina

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (antagonisti de
recettori N

M

)

-tubocurarina (antagonista competitivo)

-pancuronio

-succinilcolina (agente depolarizzante)

Agenti antimuscarinici

• Alcaloidi della Belladonna:

effetti sul CNS

- atropina “belladonna”
- omatropina

• - scopolamina

• Composti di sintesi o semisintesi

- ipratropio (amina quaternaria)

• - pirenzepina (tri-cyclic, M1-selective)

- benztropina - Parkinson’s disease
- glicoprrolato (amina quaternaria)

• - ciclopentolato (amina terziaria)

- propantelina (amina quaternaria)

Effetti dell’atropina in relazione alla

dose

DOSE

EFFETTI

0.5 mg

Debole rallentamento della frequenza cardiaca;

moderata secchezza delle fauci; inibizione della

sudorazione

1.0 mg

Aumento della frequenza cardiaca; pronunciata

secchezza delle fauci; sete; lieve dilatazione

della pupilla

2.0 mg

Tachicardia; palpitazioni; pupilla dilatata e

moderato offuscamento della visione da vicino

5.0 mg

Accentuazione di tutti I sintomi descritti; difficoltà

di parola e di deglutizione; cute calda e secca;

difficoltà

di

minzione;

ridotta

peristalsi

intestinale; irrequietezza

10.0 mg

Sintomi ancora più pronunciati; polso rapido e

debole; vista completamente offuscata; atassia,

irrequietezza e allucinazioni; delirio e coma

Proprietà farmacologiche degli

antimuscarinici

OCCHIO

Il muscolo sfintere dell’iride ed il muscolo
ciliare dipendono dall’attivazione colinergica
di tipo muscarinico

Midriasi
Fotofobia
Perdita della capacità di accomodazione:
l’occhio rimane paralizzato sulla visione da
lontano
Riduzione della secrezione lacrimale

Utilizzati in oftalmologia a scopo diagnostico

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

CUORE

: gli antimuscarinici modificano la frequenza cardiaca

Alle dosi più basse (atropina 0.5 mg)provocano bradicardia
transitoria per effetti sia centrali che sui recettori M1 inibitori
localizzati sui neuroni
presinaptici, con conseguente aumento della liberazione di Ach

Alle dosi più alte(terapeutiche, atropina 1 mg) provocano
tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA

Utilizzati nel trattamento iniziale dell’infarto del miocardio acuto
in
cui l’aumento del tono vagale causa bradicardia

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

TRATTO GASTROINTASTINALE

Il blocco dei recettori muscarinici ha effetti molto evidenti
sulla
motilità e su alcune funzioni secretorie del tratto
gastrointestinale

SECREZIONI

Salivare: è bloccata. La bocca secca è un sintomo
frequente nei
pazienti trattati con antimuscarinici
Gastrica, pancreatica ed intestinale: bloccate con
minore efficacia

MOTILITA’

E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali
sono
rilassate, il tono ed i movimenti propulsivi sono diminuiti

Utilizzati come spasmolitici

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

TRATTO GENITO-URINARIO

Rilassamento della muscolatura liscia degli ureteri e della parete
vescicale con conseguente rallentamento dello svuotamento

Questo effetto è utile nel trattamento degli spasmi indotti da
processi infiammatori lievi, ma comporta il pericolo di indurre
ritenzione urinaria

Proprietà farmacologiche degli

antimuscarinici

SISTEMA RESPIRATORIO

Recettori M3 nella muscolatura liscia bronchiale mediano la
broncocostrizione

Recettori M3 nelle ghiandole submucosali mediano un aumento
delle secrezioni

Gli antimuscarinici provocano broncodilatazione ed inibizione
delle secrezioni bronchiali

Usati nella medicazione pre-anestetica per diminuire le secrezioni
bronchiali e diminuire il rischio di laringospasmo

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

ATROPINA

: alle dosi usate in terapia (0.5-2 mg) ha solo un

lieve effetto stimolante sul SNC, soprattutto a carico dei
centri midollari parasimpatici.
A dosi tossiche causa stimolazione del SNC con allucinazioni,
agitazione, delirio
A dosi ancora più elevate ( 10mg): depressione, collasso

circolatorio, coma.

SCOPOLAMINA

: si distribuisce in maniera molto rapida e

completa
nel snc e possiede effetti sedativi

Provoca depressione del SNC con sonnolenza, amnesia,
fatica,
diminuzione del sonno REM

Utilizzata come antiemetico nel trattamento delle chinetosi

Usi terapeutici degli antimuscarinici

Morbo di Parkinson
Chinetosi
Oftalmologia
Asma
Medicazione pre-anestetica
Infarto del miocardio (bradicardia del nodo del seno)
Disturbi gastrointestinali (spasmi, malattia diverticolare

o intestino irritabile, ulcera peptica)
Disturbi infiammatori a carico della vescica
Avvelenamento da anticolinesterasici
Avvelenamento da funghi

Farmaci antimuscarinici

Principali
controindicazioni

Glaucoma
Ipertrofia prostatica
Atonia vescicole
Atonia intestinale

Avvelenamento da atropina

Molti farmaci antistaminici, fenotiazine ed antidepressivi
triciclici hanno la capacità di bloccare i recettori muscarinici e,
a dosi sufficientemente elevate (assunte involontariamente o a
scopo suicida), producono gli stessi sintomi dell’intossicazione
da antimuscarinici
 
I bambini sono particolarmente suscettibili agli effetti tossici
dei farmaci antimuscarinici (preparati oftalmici, antidiarroici
ed anticinetosici)
 
 

Diagnosi

: fisostigmina 1 mg IM  mancata comparsa di sintomi

classici come salivazione, sudorazione, ipermotilità intestinale
 

Trattamento

: fisostigmina 1-4 mg IV

Anticonvulsivanti
Controllo della respirazione e della febbre

Xerostomia, midriasi, visione alterata,
febbre, stipsi, ritenzione urinaria,
tachicardia, allucinazioni

action
potential

calcium entry

Ca++

choline
recapture

ACh

(10,000)

in vesicle

choline acetylase

R

acetylcholine
esterase

ACh

Choline

pre-
synaptic
receptors

+

-

diffusion

Tossina botulinica

- Previene il rilascio di Ach

-Contaminante di cibi non preparati e
conservati correttamente

-

-Indicazioni cliniche: spasmi facciali, strabismo,
blefarospasmo, rughe

Altri farmaci parasimpaticolitici

FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI

ANTIMUSCARINICI

-atropina

-scopolamina

-pirenzepina

-orfenadrina

BLOCCANTI GANGLIARI (antagonisti de recettori
N

N

)

-nicotina
-trimetafano
-mecamilamina

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (antagonisti de
recettori N

M

)

-tubocurarina (antagonista competitivo)

-pancuronio

-succinilcolina (agente depolarizzante)

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI COMPETITIVI

Antagonisti competitivi dell’Ach sui

recettori nicotinici muscolari

Tubocurarina

Alcuronio

Pancuronio

Gallamina

Atracuronio

Vecuronio

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

DEPOLARIZZANTI

Agonisti nicotinici idrolizzati molto

lentamente dalle colinesterasi

Decametonio

Succinilcolina

Bloccanti neuromuscolari

Effetti secondari al rilascio di istamina

 

Broncocostrizione
Vasodilatazione (ipotensione)
Tachicardia
Ipersecrezione bronchiale e salivare

 

Effetti secondari al blocco gangliare

Vasodilatazione
Ipotensione
Tachicardia

Bloccanti neuromuscolari

principali effetti collaterali
 

Apnea

Collasso cardiovascolare
Rilascio di istamina
Ipertermia maligna (depolarizzanti)


Disordine della muscolatura scheletrica spesso causa
di

morte

per

anestesia

(ipertermia,

acidosi

metabolica, tachicardia), dovuto ad alterazioni del
recettore per la rianodina con abnorme aumento dei
livelli

di

calcio

intracellulare;

trattamento:

raffreddamento, inalazione di ossigeno, dantrolene

 

I

farmaci

depolarizzanti

sono

controindicati in tutti i casi in cui
un’iperkalemia

può

essere

particolarmente

pericolosa:

ustioni,

traumi, distrofia muscolare, pazienti in
terapia digitalica o diuretica.

Bloccanti neuromuscolari

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

USI TERAPEUTICI

-In anestesia per ottenere
rilasciamento della muscolatura
scheletrica

- In ortopedia per correzioni di
dislocazioni o allineamento di fratture

- Per favorire l’intubazione
endotracheale, per facilitare la
laringoscopia e, in combinazione con
anestetici generali, nella broncoscopia
e nella esofagoscopia

- Nella prevenzione di traumi
nell’elettroshock

Sito

Tono predominante

Effetto del blocco gangliare

Arteriole

Simpatico

Vasodilatazione, ipotensione

Vene

Simpatico

vasodilatazione,

 ritorno

venoso,

 CO

Cuore

Parasimpatico

tachicardia

Iride

Parasimpatico

midriasi

Muscolo ciliare

Parasimpatico

cicloplegia

Tratto GI

Parasimpatico

 tono,  motilità, costipazione

Tratto urinario

Parasimpatico

Ritenzione urinaria

Ghiandole
salivari

Parasimpatico

xerostomia

Ghiandole
sudoripare

Simpatico

anidrosi

Predominanza del tono simpatico o

parasimpatico sui diversi siti effettori e

conseguenza del blocco gangliare

Anche alte dosi di nicotina o di inibitori delle AChE possono agire da bloccanti gangliari

• Mecamilamina

- effective orally, CNS effects

Trimethapan

- inactive orally
- used in hypertensive emergency (cns
origin)
- controlled hypotension during surgery
- short duration of action, 5-10 min, no cns
action

• Toxicity:

hypotension

• Treatment:

pressor agent to counter

hypotension

Bloccanti gangliari

Stimolanti gangliari

• Nicotina

• tabacco (1-3 mg, dose fatale 60 mg)

 HR,  BP,  frequenza respiratoria

•Insecticides & rodenticide

- nicotine is often the effective agent

•Toxicity

- CNS stimulation: convulsions,

headache

- NMJ paralysis: depolarizing blockade

- hypertension, hypotension, cardiac

arrhythmias

- vomiting, diarrhea, salivation

Nicotine

• Nicotine is an alkaloid found

naturally in tobacco plants,
tomatoes, potatoes, eggplant and
green peppers

Nicotine

•

Complex effects on receptors

–

Agonist effects

•

brain nicotinic receptors

•

ganglionic nicotinic receptors – turns on both
PNS and SNS

•

neuromuscular nicotinic receptors – only in
overdose

–

Blockade - may produce a “depolarizing
block” of nicotinic receptors in high doses

Nicotine

•

Organ effects

–

Determined by predominate branch of the

autonomic nervous system in that organ

–

CV effects - largely sympathetic

•

Increased HR, SV and CO

•

Vasoconstriction of vascular beds

–

GI & Urinary - largely parasympathetic

•

Chronic toxicity is the most serious

from a societal point of view