Nefropatia cukrzycowa

Nefropatia cukrzycowa

Lublin 2.11.2008

prof. Wojciech Załuska

prof. Wojciech Załuska

Katedra i Klinika Nefrologii UM w Lublinie

Katedra i Klinika Nefrologii UM w Lublinie

Stadia PChN w oparciu o eGFR

Wg NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002: Am J Kidney Dis 2002; 39 (2, Suppl 1): S17-S31

Stadiu

m

Opis

eGFR

(mL/min/1.73

m

2

)

1

•Uszkodzenie nerek*

•prawidłowe lub



eGFR

> 90

2

•Łagodne

 eGFR

60 - 89

3

•Umiarkowane



eGFR

30 - 59

4

•Bardzo duże

 eGFR

15 - 29

5

•Niewydolność

nerek

< 15 lub

dializa

Trends in the percentage of people

with CKD: NHANES data-2007

NHANES participants age 20 & older; data adjusted to the 2000
census population. Both methods based on NKF K/DOQI clinical
practice guidelines for CKD (Stages 1–5). Method 2 adjusts for
levels of non-gender-specific “persistent” microalbuminuria, while
Method 1 does not. See Appendix A for further details.

Występowanie PChN w Polsce

(w zależności od stadium)

eGFR

Stadium PChN

Szacunkowy

% populacji

Szacunkowa

liczba chorych

< 15

stadium 5

0,15 %

57 000

15 -

29

stadium 4

0,2 %

76 000

30 -

59

stadium 3

4,3 %

1 634 000

60 -

89

stadium 2

3 %

1 140 000

> 90

stadium 1

3,3 %

1 254 000

Wg Prof.. B.Rutkowskiego, w:

Nefrologia

Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic
kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298:2038--47.

Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic
kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298:2038--47.

PIERWOTNA PRZYCZYNA CHOROBY NEREK U

PIERWOTNA PRZYCZYNA CHOROBY NEREK U

PACJENTOW Z ROZPOZNANIEM SCHYŁKOWEJ

PACJENTOW Z ROZPOZNANIEM SCHYŁKOWEJ

PNN

PNN

W POLSCE 1992-2006.

W POLSCE 1992-2006.

52,1

21

4,7

24,6

2

12,7

0

20

40

60

KZN

NEFROPATIA
CUKRZYCOWA

NEFROPATIA
NADCIŚNIENIOWA

1992
2006

Koordynator Programu Rozwoju
Dializoterapii
Rutkowski B. et al.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1980

1985

1990

1995

2000

rok

lic

zb

a

p

a

cj

e

n

tó

w

z

E

S

R

D

n

a

m

ln

Ilość pacjentów ze schyłkową

niewydolnością nerek zwiększa się przede

wszystkim z powodu wzrostu liczby

chorych z cukrzycą

i z nadciśnieniem tętniczym

Cukrzyca

Glomerulopatie

Torbielowatość nerek

Nadciśnienie tętnicze

USRDS 2003 Annual data report

Liczba dializowanych z przewlekłą

niewydolnością nerek w latach 1981 - 2003

w Polsce (wg. Rutkowski i wsp.)

497 1144

2340

4835

6103

11140

13780

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

1981 1985 1990 1995 1997 2003 2006

30%

15%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA

NEFROPATII CUKRZYCOWEJ

CUKRZYCA TYP 1
CUKRZYCA TYP 2

Epidemiologia:

Raport U.S. Renal Data System z 2001roku

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

1990

2000

ESRD

Częstość występowania ESRD

(krańcowej niewydolności nerek)

Raport U.S. Renal Data System z 2001roku

Nefropatia cukrzycowa (diabetic nephropathy –

DNP) czy cukrzycowa choroba nerek

Nefropatia cukrzycowa (diabetic nephropathy – DNP) jest siejącą
spustoszenie chorobą, będącą obecnie główną przyczyną
schyłkowej niewydolności nerek na świecie.

To powikłanie cukrzycy stanowi złożoną chorobę, w której liczne
genetyczne i środowiskowe czynniki decydują o podatności i
progresji do schyłkowej niewydolności nerek (SNN, ang. end-
stage renal disease – ESRD).

DNP wydaje się być wynikiem interakcji pomiędzy
metabolicznymi i hemodynamicznymi czynnikami, które
aktywują wspólne szlaki prowadzące do uszkodzenia nerek.

Układ renina-angiotensyna (renin-angiotensin
– RA) jest również ważnym elementem zaburzeń metabolicznych
i hemodynamicznych obserwowanych w DNP.

Nowe amerykańskie wytyczne zalecenia praktyki
klinicznej dla cukrzycy i przewlekłej choroby nerek
(PChN) uzasadniają stosowanie rozpoznania
cukrzycowej choroby nerek (CChN, ang. diabetic
kidney disease– DKD) zamiast tradycyjnego
rozpoznania nefropatii cukrzycowej. Akcentuje się
również, że nie każda PChN rozpoznawana u
chorego na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, jest
cukrzycową chorobą nerek. Współczesne wytyczne
kliniczne precyzują, że u większości chorych na
cukrzycę, PChN powinna być wiązana przyczynowo z
cukrzycą (być rozpoznawana jako CChN), jeżeli:.

Czekalski S. Cukrzycowa choroba nerek.
W „Choroby nerek” Myśliwiec M. PZWL
2008

Nefropatia cukrzycowa (diabetic nephropathy –

DNP) czy cukrzycowa choroba nerek-pojęcie

• Występuje makroalbuminuria (iloraz stężenia
albumin do kreatyniny w moczu, UACR
> 300 mg/g) lub
• Występuje mikroalbuminuria (UACR 30-300
mg/g):
–– przy współistnieniu retinopatii cukrzycowej;
–– w cukrzycy typu 1 o czasie trwania co
najmniej 10 lat.
Inne przyczyny PChN u chorych na cukrzycę
należy rozważyć, gdy występuje którakolwiek
z następujących okoliczności:
Brak retinopatii cukrzycowej.
• Niskie wartości lub szybko zmniejszająca się
filtracja kłębuszkowa (glomerular filtration rate
– GFR).
• Szybko nasilający się białkomocz lub zespół
nerczycowy.
• Oporne nadciśnienie tętnicze.
• Aktywny osad moczu.
• Cechy lub objawy innej choroby układowej.

Czekalski S. Cukrzycowa choroba
nerek. W „Choroby nerek”
Myśliwiec M. PZWL 2008

Cukrzycowa choroba nerek-kryteria rozpoznania

Cukrzycowa choroba nerek-zmiany morfologiczne

Morfologiczne zmiany w nerkach polegające na powiekszeniu
obszaru mezangium (głównie macierzy) i pogrubieniu błony
podstawnej kłębuszków nerkowych, powiązanych z
przerostem kłębuszków i nerek stwierdzono u prawie
wszystkich chorych na cukrzycę trwającą wiele lat.
W cukrzycy typu 1 najważniejsze zmiany strukturalne
dotyczą kłębuszków nerkowych, objawiając się
powiększeniem (ekspansją) obrazu mezangium i
pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszkowych
(glomerular basement membrane – GBM), ale zmiany
obejmują również cewki nerkowe, tkankę śródmiąższową i
tętniczki.
U około 30-40% chorych na cukrzycę typu 1 oraz 2, przy
niezadawalającym leczeniu cukrzycy, pojawia się zwiększone
wydalanie albuminy w moczu

,

które zdefiniowano arbitralnie

jako mikroalbuminurię. (już wydalanie albumin powyżej 2
mg/dobę lub stężenie albumin do kreatyniny powyżej 2,g/g
należy uznać za nieprawidłowe.

Czekalski S. Cukrzycowa choroba nerek.
W „Choroby nerek” Myśliwiec M. PZWL
2008

• Predyspozycja genetyczna do rozwoju tego

powikłania

• Hiperglikemia będąca następstwem

bezwzględnego (cukrzyca typu 1) lub

względnego (cukrzyca typu 2) niedoboru

insuliny z konsekwencjami metabolicznymi

określanymi jako „środowisko cukrzycowe:

• Zaburzenia hemodynamiki nerkowej

związane w znacznym stopniu z

hiperglikemią

Cukrzycowa choroba nerek-czynniki biorące

udział w etipatogenezie

Czekalski S. Cukrzycowa choroba nerek.
W „Choroby nerek” Myśliwiec M. PZWL
2008

Wyróżniamy w nim 5 okresów:

I -

wczesny - Główną zmiana strukturalną dotyczy

przerostu kłębków nerkowych Filtracja
kłębuszkowa zwiększona do ok. 150ml/min..

II -

rozwój uszkodzeń ultrastrukturalnych błony

podstawnej włośniczek kłębuszków, bez zmian w ich
czynności i bez mikroalbuminurii.

Przejściowo może wystąpić zwiększone wydalanie

albumin z moczem (np. źle wyrównana
cukrzyca,zwiększony wysiłek)

Etapy rozwoju nefropatii

cukrzycowej

III

-

początkowa nefropatia

cukrzycowa:

• mikroalbuminurią.
• filtracja kłębkowa.
• wzrost RR o 15-20 mmHg

IV

-

jawna nefropatia cukrzycowa.

a.

okres wczesny- bezobjawowy klinicznie

-

normalizacja filtracji kłębkowej

b.

okres późny – białkomocz

-

utrwalone nadciśnienie tętnicze

V

-

schyłkowa

niewydolność nerek

Etapy rozwoju nefropatii

cukrzycowej

Diabetic nephropathy in types I and II. Whereas

microalbuminuria and GFR are subtle pathophysiologic

manifestation of early diabetic nephropathy, transformation to

overt clinical diabetic nephropathy takes place over months to

many years

20

G

F

R

,

m

l/

m

in

3

6

9

12 15 18 21 24 27

40

60

80

100

120

140

160

180

Clinical nephropathy

Hyperglycemia,years

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

4,5

>4,0

U

ri

n

a

ry

a

lb

u

m

in

,

g

/d

Clinical nephropathy

Microalbuminu
ria

Schierer. Atlas of the diseases of the kidney, vol 4

Hyperfiltration

Pathogenic Mediators of Diabetic Renal Involvement



Altered intrarenal hemodynamics

Activation of pathways of glucose
metabolism


Nonenzymatic glycation of

circulating or
structural proteins



Humoral imbalance



Oxidative stress



Lipid disturbances



Elevation in basal level of

cytosolic calcium



Genetic predisposition

Przyczyny wzrostu kłębuszkowego ciśnienia

włośniczkowego u chorych z nefropatią

cukrzycową:

1.

Wzrost przepływu krwi przez kłębuszek

2.

Wzrost ciśnienia filtracyjnego

3.

Hypotonia tętniczek doprowadzających

4.

Wzrost ciśnienia hydrostatycznego w kłębuszkach

5.

Zaburzenia kłębuszkowo-cewkowego sprzężenia

zwrotnego (wzrost resorbcji sodu i glukozy)

Zaburzenia ciśnienia kłębuszkowego prowadzą

do

uszkodzenia struktury i funkcji kłębuszka i

biorą

udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego

Pathogenic Mediators of Diabetic Renal Involvement

Activation of pathways of glucose

metabolism

Activation of intrarenal hormones or cytokines



Transforming growth factor-β



Angiotensin II



Endothelins



Eicosanoids (e.g. thromboxane)



Nitric oxide



Insuline growth factor-1



Platelet-derived growth factor

Hyperglike
mia

TGF-β

Matrix production Diabetic vascular

dysfunction

+

+

+

The mechanisms underlying high glucose-induced TGF-β

upregulation

O-Sp1AP-1ATF-2

USF

GRE

Intracellular glucose





Glucose phosphate

Glucose phosphate





Mesangial cell

PKC

PKC





ROS

ROS

Glucosamine

Glucosamine

MAPK

MAPK





Hyperglycemia

Cell stretch

Cell stretch





GLUT1

GLUT1





TGF-β

gene expression

gene expression





TGF-β

promoter

promoter

Ang II

Ang II





Latent

Latent TGF-β





Active

Active TGF-β





Tsuchida Nephron 2002; 92:7

GFAT

Signaling pathways of

TGF-β to stimulate targeted

genes

via Smad-dependent and independent pathways

I-Smads

Co-Smad

R-SmadsTAK-1

ERK

JNK/SAPK

p38

PKA

Co-Smad

R-Smad

G-Protein

AC

AP-1ATF-2CREB

AP-1ATF-2 Sp1

Co-Smad

R-Smads

Smad-independent

genes

TGF-β

Various cytokines

EGF/HGF

Smad-dependent
genes

ERK

SBE

Tsuchida Nephron 2002; 92:7



Stimulates production



collagen IV



collagen I



Fibronectin (FN)



Plasminogen activator inhibitor I

(PAI-I)



Tissue inhibitor

metaloproteinase (TIMP)



Block degradation ECM inhibiting

synthesis plasmin and matrix
metaloproteinase

TGF-β matrix production

Membrane depolaryzation in arcuate and
intralobular arteries

TGF-β vascular dysfunction

Calcium

Activate phospholipase C

IP3 and DAG

ATP and adenosine

A

1,

A

2

Impaired abillity of vascular smooth muscle

cells

to regulate inracellular calcium

An overview of the

antihypertensive drug actions on

intraglomerular haemodynamics

and autoregulation

Autoregulation

Autoregulation

Totally abolish

• DHPCCBs

Partially abolish

• non-DHPCCB

• Loop Diuretic

Negligible effect

• All receptor

blockers

• ACE inhibitors

• Central ά-agonists

• β blockers

• ά blocker

Intrarenal

Intrarenal

hemodynamics

hemodynamics

R

R

A

A

R

R

E

E

All blockers

All blockers









ACE inhibitors

ACE inhibitors









Central ά-agonist









β blockers









ά blocker









Diuretic ?





?

CCB









Vasodilatator









R

R

A

A

R

R

E

E

Afferent Arteriole Efferent Arteriole



P

GC

Ritz E. Nephropathy in type 2 diabetes.

1999

Propozycja algorytmu leczenia przeciw-

nadciśnieniowego chorego z cukrzycę

Chrostowska M i wsp. Diagnostyka i terapia nadciśnienia
tętniczego u chorych na cukrzycę. Przewodnik Lekarza
2007

Zmniejszenie aktywności

układu RAA

Rozkurcz

naczynia

odprowadzającego

kłębuszka

Obniżenie

ciśnienia

tętniczego

Spadek ciśnienia

śródkłębuszkowego

Zmniejszenie

białkomoczu

Zwiększenie

syntezy

NO

Hamowanie

proliferacji

mezangium

i

fibroblastów

Hamowanie
syntezy
kolagenu

Hamowanie
wydzielania
cytokin
prozapalnych

Zmniejsze
nie
uwalniania
wolnych
rodników
tlenowych

Hamowanie procesów zapalnych

proliferacji i włóknienia

Hamowanie progresji

niewydolności nerek

Miejsca działania

angiotensyny II

•

działanie
naczynioskurczowe
-  ciśnienia

wewnątrzkłębuszkoweg
o
-  hiperfiltracji

•

proliferacja mezangium



 aktywności

czynników
wzrostowych dla
kłębka PDGF, TGF-ß,
IGF-1

Pogrubiała błona
podstawna naczynia
włośniczkowego
kłębuszka

Mięsień

gładki

Przerost

mezangiu

m

Miejsce działania
angiotensyny II

Zwiększone
ciśnienie
włośniczkowe

Albuminuri

a

Bradykinin/NO

Inactive

fragments

ANGIOTENSIN I

ANGIOTENSIN II

ARB

AT

1

RECEPTOR

Vasoconstriction

Sodium retention

SNS activation

Inflammation

Growth-promoting effects

AT

2

RECEPTOR

Vasodilation

Natriuresis

Tissue regeneration

Inhibition of inappropriate

cell growth

Chymase,

tPA,

Cathepsin

‘

Angiotensin

II escape’

ACE inhibitor

Dlaczego selektywna blokada receptora AT-1

Nadmierna ekspresja TGF-ß

1

a progresja Schyłkowej niewydolności nerek

August P and Suthanthiran M Kidney International 64, Sppl.87 2003, pp S 99-S104

Nefropatia

Nefropatia cukrzycowa

KZN

Nefropatia nadciśnieniowa

Progresja w kierunku

schyłkowej niewydolności

nerek

Spowolnienie progresji

niewydolności nerek

TGF-ß1-Ekspresja

Wysoka

Niska

ACE – Inhibitor / AT

1

-Receptora Blokada

-

-

-

Odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą w

badaniu CHARM-Preserved po 3,5 roku

S. Yusuf, J. Ostergren, H.C. Gerstein, M.A. Pfeffer, K. Swedberg, C.B. Granger,
et al., Effects of candesartan on the development of a new diagnosis
of diabetes mellitus in patients with heart failure, Circulation 112 (2005) 48-
53.

Redukcja ryzyka wystąpienia powikłań cukrzycy w badaniu

UKPDS w zależności od uzyskania ścisłej kontroli glikemii i

ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego

UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular and microvascular complications in type 2
diabetes: UKPDS 38.
BMJ 1998; 317: 703-13.

Redukcja ryzyka wystąpienia powikłań cukrzycy

wynikająca z obniżenia SBP o 10 mmHg w

badaniu UKPDS

UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular and microvascular complications in type 2
diabetes: UKPDS 38.
BMJ 1998; 317: 703-13.

Punkty końcowe w badaniu UKPDS

Mancia G.: American Journal of Hypertension 2007;20:3S-8S

Dowody świadczące o prewencyjnym wpływie inhibitorów ACE na rozwój cukrzycy typu 2

19. S. Yusuf, H. Gerstein, B. Hoogwerf, J. Pogue, J. Bosch, B.H. Wolffenbuttel,et al., Ramipril and the
development of diabetes, JAMA 286 (2001) 1882-1885.
20. E. Vermes, A. Ducharme, M.G. Bourassa, M. Lessard, M. White, J.-C. Tardif,Enalapril reduces the
incidence of diabetes in patients with chronic heart failure, Circulation 107 (2003) 1291-1296.
21. L. Hansson, L.H. Lindholm, L. Niskanen, J. Lanke, T. Hedner, A. Niklason, et al., Effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular
morbidity and mortality
in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial, Lancet 353 (1999) 611-
616.
22. ALLHAT : the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT), JAMA 107 (2002) 1291-1296.
23. B. Dahlof, P.S. Sever,, et al., Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive
regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide
as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm
(ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial, Lancet 366 (2005) 895-906.
24. The DREAM Trial Investigators, Effect of ramipril on the incidence of diabetes, N. Engl. J. Med.
355 (2006) 1-12.