Choroby autosomalne

dominujące

- kryteria dziedziczenia oraz

przykłady

Kryteria dziedziczenia

autosomalnego dominującego

• Cecha uwydatnia się u heterozygot, stan homozygotyczności genu

choroby jest najczęściej letalny;

• Cecha uwidacznia się jednakowo często u obu płci;
• Stopień nasilenia lub brak cech klinicznych zależy od stopnia

penetracji patologicznego genu, lub od zmiennej ekspresji genu (w
obrębie rodziny występuje różne nasilenie objawów), może
wystąpić dziedziczenie z przeskokiem pokoleniowym (chorują
dziadkowie i wnukowie, rodzice są zdrowi);

• Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci rodzica

przekazującego zmutowany gen;

• Występowanie choroby może być wynikiem mutacji genu de novo,

której główną przyczyną jest wiek ojca

Schematy dziedziczenia

autosomalnego dominującego

(osoba chora)

A

a + aa (osoba zdrowa)

A

a

A

a aa aa

50% potomstwa choruje 50%potomstwa jest zdrowe

I

II

(osoba chora)

A

a +

A

a (osoba chora)

A

a

A

a

AA

aa

75% choruje (2 heterozygoty + homozygota dominująca) 25% jest
zdrowe

Achondroplazja

• Najczęściej spotykana postać karłowatości ludzkiej;

• Cecha o pełnej penetracji i małej zmienności ekspresji;

• Najczęściej jest wynikiem mutacji de novo lub dziedziczenia

patologicznego genu od rodziców

• Częstość występowania: 1/15000 – 1/77000;

• Osobniki z genotypem AA mają tak liczne wady, że

najczęściej umierają w 1 roku życia;

• Śmiertelność heterozygot wzrasta od urodzenia do 4 roku

życia oraz w 4-5 dekadzie życia;

• Gen wywołujący znajduje się na ramieniu krótkim

chromosomu 4 (4p16.3);

• W nukleotydzie tego genu może wystąpić tranzycja G w A,

lub transwersja G w C. Konsekwencją jest zamiana glicyny

na argininę w łańcuchu białka G308R, występującego w

błonie komórkowej. Zatem efektem jest uszkodzenie

receptora dla czynnika wzrostu fibroblastów, prowadzące do

achondroplazji.

Objawy:
• Skrócenie kończyn;
• Mikromelia (małe dłonie);
• Szpotawe kolana;
• Ograniczenie prostowania stawu łokciowego;
• Nadmierna lordoza lędźwiowa;
• Małe talerze biodrowe;
• Duża głowa, wypukłe czoło, zapadnięta nasada nosa;
• Wzrost: u kobiet – ok. 123 cm, u mężczyzn – ok. 132 cm;

Rozwój umysłowy jest prawidłowy.

Choroba Alzheimera

• W 50% przypadków przyczyną otępienia starczego jest

zespół Alzheimera;

• Choroba występuje w dwóch postaciach: wczesnej

(ujawniającej się przed 65 rokiem życia) i późnoobjawowej;

• Postać wczesna dziedziczona jest autosomalnie dominująco z

pełną penetracją genu;

• Choroba polega na nieprawidłowej obróbce prekursora białka

beta-APP (21q21.3), uwalniany jest beta-amyloid,

odkładający się pozakomórkowo w postaci

nierozpuszczalnych złogów;

• Postać późnoobjawowa jest związana z apolipoproteiną E,

wiążącą się z amyloidowym białkiem beta, odkładającym się

w mózgu chorych. Gen kodujący apolipoproteinę E znajduje

się na ramieniu długim chromosomu 19 (19q13.2);

• W wyniku powyższych mutacji w mózgu odkładają się blaszki

amyloidowe, płytki starcze, neurony degenerują się,

nabywają cechy zwyrodnienia nerwowo-włókienniczego.

Objawy:
• Agnozja (nieumiejętność rozpoznawania przedmiotów);
• Afazja (zaburzenia i spowolnienie mowy);
• Apraksja (zaburzenia czynności ruchowych);
• Depresja;
• Zaburzenia pamięci i orientacji;
• Wypełnianie luk w pamięci wymyślonymi treściami

(konfabulacja)

Choroba Huntingtona

• Częstość występowania: 4-7/100000; w Polsce 1/15000
• Gen HD, odpowiedzialny za chorobę, zlokalizowany jest na

ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3);

• Mutacja: nieprawidłowa liczba powtórzeń trójki CAG na końcu

5‘ genu kodującego białko huntingtinę, u osób zdrowych to 10-

29 powtórzeń, stan premutacyjny to 30-35 powtórzeń, 36 i

więcej powtórzeń oznacza chorobę;

• Zmiany neuropatologiczne: zanik małych neuronów w jądrze

ogoniastym (istota szara), skorupie (mózgowie), oraz dużych

neuronów w gałce bladej (kresomózgowie);

• W kolejnych pokoleniach choroba występuje w coraz młodszym

wieku i ma coraz cięższy przebieg. Antycypacja ta jest mocniej

wyrażana, gdy zmutowany gen pochodzi od ojca;

• Początek choroby występuje w czwartej dekadzie życia;
• Śmierć następuje w ciągu 10-15 lat od wystąpienia pierwszych

objawów choroby.

Objawy:
• Gwałtowne, niekontrolowane ruchy;
• Zaburzenia mowy;
• Otępienie umysłowe;
• Zaburzenia pamięci;
• Drżenie rąk i nóg;
• Zaburzenia połykania – ich wynikiem jest zachłystowe

zapalenie płuc (przedostawanie się treści żołądka do
drzewa oskrzelowego) – pierwsza przyczyna śmierci
pacjentów z chorobą Huntingtona (85% zgonów)

Zespół Marfana

(Arachnodaktylia)

• Choroba wywołana mutacją genu FBN1 (gen fibrylliny),

zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 15

( 15q21.1). Gen powodujący powstawanie tego zespołu

charakteryzuje się wysokim stopniem penetracji i zmienną

ekspresją. W 25% przypadków są to nowe mutacje; 

• Zespół Marfana jest przykładem działania genów

plejotropowych u człowieka, - choroba uwarunkowana jest

obecnością jednego patologicznego genu dominującego,

którego pierwotnym efektem działania jest synteza

nieprawidłowego kolagenu, wtórnymi efektami są zmiany w

układzie kostno-stawowym, w gałce ocznej i układzie

krążenia;

• Skutkiem mutacji genu FBN1 są zmiany w układzie kostno-

stawowym, w układzie krążenia i gałkach ocznych.

Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie

uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu

kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej.

Objawy:
• Nadmierny wzrost kości

długich;

• Zaburzony stosunek długości

tułowia do długości kończyn;

• Charakterystyczna, smukła

sylwetka, wysoki wzrost;

• Nadmiernie długie palce u

rąk i stóp (,,pajęcze palce";

• Kurzy lub lejkowaty kształt

klatki piersiowej;

• Nadmiernie elastyczna

skóra;

• Podwichnięcie soczewki,

krótkowzroczność;

• Wady wrodzone serca,

tętniaki aorty, wypadanie
płatka zastawki mitralnej i
przepukliny.

Zespół Ehlersa-Danlosa

• Podłożem zaburzeń obserwowanych w EDS są

nieprawidłowości w syntezie lub obróbce potranslacyjnej

kolagenu. Defekty są wynikiem mutacji pojedynczych

genów; w większości przypadków dziedziczone są

autosomalnie dominująco;

• Wyróżnia się przynajmniej 10 typów EDS. Różnorodność

zaburzeń leżących u podstawy zespołów Ehlersa-Danlosa

spowodowana jest występowaniem wielu typów

kolagenu oraz wysokim stopniem skomplikowania jego

syntezy i dojrzewania.

Objawy:
• Dotyczą głównie skóry, więzadeł i stawów, co jest wynikiem

dużej zawartości kolagenu w tych strukturach;

• Skóra nadmiernie elastyczna i podatna na urazy, nadmierne

siniaczenie się;

• Zwiększona ruchomość stawów – obserwowane są ruchy w

płaszczyznach odmiennych niż fizjologiczne;

• Może dojść do uszkodzeń naczyń, pęknięć jelit, defektów

gałki ocznej (np. odklejenia siatkówki).

CHOROBA RECKLINGHAUSENA

(NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ)

• Nerwiakowłókniakowatość jest chorobą heterogenną. Poznano

dokładnie dwie postacie tej choroby: NF-1 i NF-2; 

• Gen NF-1 (locus 17q11.2), warunkujący tę chorobę, jest

genem autosomalnym dominującym; przejawia pełną

penetrację, ale zmienną ekspresję. W obrębie genu mutacje

typu delecje występują z jednakową częstością u kobiet i u

mężczyzn. Mutacje de novo, najczęściej pochodzenia

ojcowskiego, są przyczyną 50% przypadków nowych

zachorowań. Obniżony poziom produktu tego genu

(neurofibromina) sprzyja rozwojowi nowotworów. Białko

syntezowane w prawidłowej ilości wykazuje właściwości

supresorowe;

• Częstość występowania 1:3500 urodzeń.

• Gen NF-2 znajduje się na chromosomie 22 (22q12.2) i

dziedziczy się autosomalnie dominująco z pełną penetracją.

Produktem genu NF-2 jest merlina, będąca białkiem

cytoszkieletu;

• Częstość występowania choroby wynosi: 1:35000-40000

urodzeń.

Objawy postaci NF-1:
• Wczesne dzieciństwo - zmiany barwnikowe na skórze,

określane jako plamy koloru ,,kawy z mlekiem" (cafe au
lait);

• W okresie dojrzewania rozwój licznych guzków

wywodzących się z nerwów obwodowych (włókniaki i
nerwiakowłokniaki oraz glejaki nerwu wzrokowego). Guzy te
są zwykle łagodne, jednak w 3-13% ulegają zezłośliwieniu;

• Dość często występuje niedorozwój umysłowy i padaczka;
• U 5% chorych występuje skrzywienie kręgosłupa. 
Objawy postacji NF-2 :
• Pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania lub

drugiej dekadzie życia;

• Powstawanie nerwiaków osłonkowych nerwu słuchowego i

oponiaków rdzenia;

• Zmętnienie soczewek.

Bibliografia:

• Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy, pod

red. Gerarda Drewy i Tomasza Ferenca, wydanie II
poprawione, Wrocław, Wydawnictwo Medyczne
Urban & Partner, rozdział 10, Dziedziczenie
jednogenowe u człowieka, str. 194-200

• Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy, pod

red. Gerarda Drewy i Tomasza Ferenca, wydanie II
poprawione, Wrocław, Wydawnictwo Medyczne
Urban & Partner, rozdział 11, Cechy
uwarunkowane wieloczynnikowo, str. 230-232