Mutacje genowe
autosomalne dominujące i
recesywne
Autor: Piotr Wawryka
Gr.1
Autosomalne dominujące
pląsawica Huntingtona
•Trójki nukleotydów CAG w genie HD (4p16.3);
•Białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin ustawionych =>
toksyczne dla neuronów;
•Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci),
występowaniem niekontrolowanych ruchów kończyn, drgawek, nieprawidłowości
napięcia mięśniowego oraz upośledzenia mimiki;
•W większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-60 lat), choć
istnieje także odmiana młodzieńcza, charakteryzująca się gwałtowniejszym
przebiegiem. Pląsawica jest choroba nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok,
prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po kilkunastu latach od zdiagnozowania.
Występuje z częstością ok. 4-7/100 tys.;
•Wykazuje antycypację, tj. występuje w coraz młodszym wieku i z coraz cięższym
przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyrażona, jeśli
zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.
choroba Alzheimera
•Statystycznie dziedziczenie odgrywa rolę w 40% przypadków – reszta
spowodowana jest mieszanymi czynnikami etiologicznymi, np. działaniem
środowiska czy wpływem prionów;
•Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje się gen kodujący β-APP (β-amyloid
precursor protein);
•Odkłada się w postaci blaszek amyloidowych w neuronach;
•Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej – głównie w hipokampie,
(odpowiedzialnym z pamięć), korze (rozumienie, pamięć, mowa, ważne
procesy myślowe), jądrach migdałowatych i innych ośrodkach mózgu;
•Mutacje dotyczą również genów kodujących sekretazy, tj. genu presenilin 1
(PSEN1 – 17q24.3 – locus AD3) i presenilin 2 (PSEN2 – 1q31-q42 – locus AD4);
•Doprowadza do magazynowanie splotów białka τ, które rozpychają
mikrotubule, zmieniając ich kształt i funkcjonowanie – przyczyna Alzheimera.
Achondroplazja
•Prawdopodobieństwo rośnie wraz z wiekiem ojca;
•Przyczyna występowania krótkich kończyn;
•W 75-80% jest wynikiem powstania nowej mutacji w populacji (rodzice dzieci z tym
defektem są normalni genotypowo i fenotypowo), a w 20-25% jest wynikiem dziedziczenia
genu już istniejącego w populacji;
•Odpowiedzialny za występowanie choroby gen (4p16.3) koduje receptor czynnika wzrostu
fibroblastów;
•Homozygotyczność dominująca powoduje tak duże zniekształcenie, że dzieci umierają we
wczesnym okresie życia (do 1 roku);
•W wyniku mutacji chrząstki wzrostowe kości kończyn tracą częściowo lub całkowicie
zdolność wzrostu => występuje zaburzenie proporcji ciała;
•Chory ma nieproporcjonalnie dużą głowę, wystające czoło, zapadniętą nasadę nosa, małe
ręce i stopy (mikromelia). Mogą występować również zaburzenia osi kończyn (szpotawość
kolan), przykurcze w stawach, mała lordoza lędźwiowa kręgosłupa oraz objawy
neurologiczne związane z patologią kanału kręgowego i otworu potylicznego wielkiego.
Rozwój umysłowy jest z reguły prawidłowy.
Zespół Marfana
•U dotkniętych dochodzi do mutacji genu FBN1 (15q21.1) kodującego fibrylinę;
•Czynnikiem sprzyjającym jest zaawansowany wiek ojca;
•W wyniku mutacji produkowana jest wadliwa fibrylina;
•Dochodzi do uszkodzenia włókien sprężystych oraz zaburzeń w tworzeniu kolagenu i substancji
podstawowej tkanki łącznej;
•Chorzy miewają nienaturalnie długie i cienkie kości, wąską i długą czaszkę, wysoko wysklepione
(„gotyckie”) podniebienie, długie i wąskie łuki zębowe powodujące ściskanie zębów i wady zgryzu.
Klatka piersiowa ma kształt lejkowaty lub kurzy, plecy są wąskie, kręgosłup częściowo skrzywiony.
Kończyny górne i dolne są również nadmiernie wydłużone, może pojawić się koślawość kolan,
płaskostopie, pająkowate (długie i cienki) palce. Często obecne są wrodzone wady serca,
objawiające się niedomykaniem zastawek półksiężycowatych aorty lub pnia płucnego, zespołem
wypadania zastawki dwudzielnej (mitralnej) do lewego przedsionka, komorowymi zaburzeniami
rytmu pracy serca oraz uszkodzeniami błony środkowej aorty, prowadzącymi do tętniaka;
•Występują zaburzenia widzenia spowodowane zwichnięciem lub powichnięciem soczewek (również
ich wrodzonym brakiem, ubytkiem lub kulistością), zaćma wrodzona, zaburzenia źrenic, wrodzony
brak / ubytki / różnobarwność tęczówek, niebieskie twardówki, brak rzęs, daltonizm, oczopląs, zez,
jaskra, krótko- lub dalekowzroczność.
Autosomalne recesywne
Fenyloketonuria
•Przyczyna jest mutacja w obrębie genu (12q22-q24.1) kodującego hydroksylazę
fenyloalaninową (PAH) – enzym wytwarzany w wątrobie;
•Zmienione białko: R408W (arginina zastąpiona jest przez tryptofan);
•Fenyloalanina gromadzi się we krwi i w innych tkankach=> zaburzenia rozwoju układu
nerwowego prowadzące do ciężkiego uszkodzenia mózgu;
•Najniebezpieczniejsze jest to w pierwszych latach życia dziecka, podczas
najintensywniejszego rozwoju mózgu;
•Nie leczona choroba charakteryzuje się m. in. niedorozwojem umysłowym,
opóźnieniem rozwoju mowy, wypryskami, wzmożonym napięciem mięśni i odruchami
ścięgnowymi, napadami padaczki i drgawkami, w 2/3 przypadków małogłowiem,
zaburzeniami zachowania i fobiami, słabą pigmentacją skóry, wystającą szczęką oraz
przykrym mysim zapachem moczu (objaw często rozpoznawany przez matki);
•Każdy noworodek poddawany jest badaniu przesiewowemu pod kątem fenyloketonurii
(tzw. test Gutriego na zwiększony poziom fenyloalaniny we krwi), gdyż leczenie jest
tym skuteczniejsze, im wcześniej się rozpocznie.
Alkaptonuria
•Alkaptonuria polega na mutacji w obrębie genu HGA (3q13.33)
kodującego białko enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego;
•Kwas homogentyzynowy gromadzi się w chrząstkach, stawach,
ścięgnach, naczyniach krwionośnych i skórze. Prowadzi przez to
zmian zapalnych i zwyrodnień stawów oraz ścięgien;
•Pojawia się ochranoza, tj. przebarwienia na nosie, białkówkach i za
uszami.
•Kwas homogentyzynowy wydalany jest również z moczem, który w
wyniku kontaktu z powietrzem utlenia się dając niebiesko-brunatne
produkty (stąd określenie „choroba niebieskich pieluch”). Procesowi
temu zapobiega przeciwutleniacz – kwas askorbinowy, dlatego
chorzy zażywają witaminę C.
Mukowiscydoza
•Przyczyną choroby jest mutacja genu (7q31-32) kodującego
błonowy regulator przewodnictwa CFTR (cystic fibrosis
transmembrane regulator);
•Normalnie CFTR jest białkiem transbłonowym związanym z
błonowym kanałem dla jonów chlorkowych. Jego uszkodzenie
upośledza funkcje kanału, co prowadzi do zaburzeń wydzielania
elektrolitów i wody w nabłonku narządów posiadających gruczoły
śluzowe (m. in. drogi oddechowe, jelito, wątroba, trzustka,
narządy rozrodcze);
•Dochodzi do nadprodukcji i zalegania gęstej śluzowej wydzieliny,
która utrudnia oddychanie i stanowi idealne podłoże dla wtórnych
zakażeń wirusowych i bakteryjnych.
Albinizm
•Albinizm pojawia się w wyniku zaburzenia metabolizmu tyrozyny
prowadzącego do nieprawidłowej czynności melanocytów w różnych
tkankach;
•Dziecko z tym schorzeniem ma od urodzenia bardzo jasną i różową
skórę, co jest spowodowane przeświecaniem naczyń krwionośnych;
•Nadwrażliwość na światło . Łatwo dochodzi do powstawania rumieni,
pęcherzy, nadżerek i nadmiernego rogowacenia;
•Włosy są białe lub biało-żółte, tęczówki różowe, a źrenice czerwone
(brak melaniny w naczyniówce i tęczówce;
•W odmianie bielactwa dziedziczącej się autosomalnie dominująco
(tzw. zespół Tietza) występuje głuchoniemota, a nie ma zmian
ocznych.
Hemoglobinopatie
•Hemoglobinopatie są zaburzeniami budowy
hemoglobiny, spowodowanymi mutacjami w obrębie
genów kodujących łańcuchy α i β (odpowiednio – 16. i
11. chromosom). Przykładowo typ M polega na
zastąpieniu w dystalnym lub proksymalnym fragmencie
łańcucha histydyny przez tyrozynę. Homozygoty są
letalne, u heterozygot występuje sinica i umiarkowana
niedokrwistość hemolityczna oraz methemoglobinemia.
Często czynnikiem inicjującym jest podawanie
sulfonamidów.
Anemia sierpowata
•Anemia sierpowata (niedokrwistość sierpowato
krwinkowa) wywołana jest mutacją w obrębie genu
kodującego łańcuch β hemoglobiny, tak iż kwas
glutaminowy zastąpiony zostaje waliną. Powstaje
forma HbS, nieprawidłowo transportująca tlen.
Erytrocyty ulegają wówczas łatwej hemolizie, a
lepkość krwi ulega zwiększeniu. U heterozygot
przebieg jest łagodny i prawie bezobjawowy,
natomiast u homozygot obserwujemy ciężkie
powikłania, zatory, niedokrwistość i zapalenie
szpiku kostnego. Gen HbS uodparnia na malarię,
dlatego na obszarach narażonych na zarodźca
malarii preferowane są heterozygoty.
Talasemie
•Talasemie to choroby polegające na zaburzeniach w
syntezie hemoglobiny, spowodowane opóźnieniem
powstawania jednego z jej łańcuchów w stosunku
do pozostałych. Ze względu na to, którego łańcucha
dotyczy opóźnienie, wyróżniamy talasemie α i β. U
homozygot ma miejsce postać ostra, u heterozygot
łagodniejsza. Na talasemie chorują głównie osoby z
rejonu Morza Śródziemnego. U chorych obserwuje się
niedokrwistość, zmiany w śledzionie oraz obecność we
krwi erytroblastów (niedojrzałych erytrocytów).
•Hemoglobiny niestabilne to zaburzenia
strukturalne hemoglobiny polegające na
osłabieniu oddziaływań Van der Vaalsa,
które indukuje rozdzielnie tetrameru
białkowego hemoglobiny kolejno na
dimery i monomery. Osadzanie się tych
ostatnich w erytrocytach powoduje ich
hemolizę do tzw. ciałek Heinza
(wyróżniamy ich aż 35 rodzajów).
Obserwuje się skrócenie czasu życia
krwinek czerwonych, niedokrwistości
hemolityczną, powiększenie śledziony
oraz sinicę.
Methehemoglobinemia
•choroba polegająca na występowaniu
hemoglobiny, której cząsteczka hemu
zawiera żelazo na +3 stopniu utlenienia
zamiast na +2, co skutkuje utratą
zdolności do przyłączania i przenoszenia
tlenu. W zależności od stopnia nasilenia,
może nie powodować żadnych objawów
lub w przypadkach zawartości
methemoglobiny powyżej 70% może
powodować zgon. W przypadku stężenia
methemoglobiny powyżej 1,5 g/l chorobie
towarzyszy sinica.
•Nabyta lub wrodzona - niedobór reduktaz
methemoglobiny (najczęściej reduktaza
cytochromu b5), brązowy kolor krwi,
niedobór kinazy pirogronianowej (bo w
szlaku produkcji reduktaz)
Dziękuję za uwagę!