Mutacje genowe autosomalne dominujące i recesywne

pląsawica Huntingtona

•Trójki nukleotydów CAG w genie HD (4p16.3);
•Białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin ustawionych =>

toksyczne dla neuronów;

•Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci),

występowaniem niekontrolowanych ruchów kończyn, drgawek, nieprawidłowości

napięcia mięśniowego oraz upośledzenia mimiki;

•W większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-60 lat), choć

istnieje także odmiana młodzieńcza, charakteryzująca się gwałtowniejszym

przebiegiem. Pląsawica jest choroba nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok,

prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po kilkunastu latach od zdiagnozowania.

Występuje z częstością ok. 4-7/100 tys.;

•Wykazuje antycypację, tj. występuje w coraz młodszym wieku i z coraz cięższym

przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyrażona, jeśli

zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.

choroba Alzheimera

•Statystycznie dziedziczenie odgrywa rolę w 40% przypadków – reszta

spowodowana jest mieszanymi czynnikami etiologicznymi, np. działaniem

środowiska czy wpływem prionów;

•Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje się gen kodujący β-APP (β-amyloid

precursor protein);

•Odkłada się w postaci blaszek amyloidowych w neuronach;
•Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej – głównie w hipokampie,

(odpowiedzialnym z pamięć), korze (rozumienie, pamięć, mowa, ważne

procesy myślowe), jądrach migdałowatych i innych ośrodkach mózgu;

•Mutacje dotyczą również genów kodujących sekretazy, tj. genu presenilin 1

(PSEN1 – 17q24.3 – locus AD3) i presenilin 2 (PSEN2 – 1q31-q42 – locus AD4);

•Doprowadza do magazynowanie splotów białka τ, które rozpychają

mikrotubule, zmieniając ich kształt i funkcjonowanie – przyczyna Alzheimera.

Achondroplazja

•Prawdopodobieństwo rośnie wraz z wiekiem ojca;
•Przyczyna występowania krótkich kończyn;
•W 75-80% jest wynikiem powstania nowej mutacji w populacji (rodzice dzieci z tym

defektem są normalni genotypowo i fenotypowo), a w 20-25% jest wynikiem dziedziczenia

genu już istniejącego w populacji;

•Odpowiedzialny za występowanie choroby gen (4p16.3) koduje receptor czynnika wzrostu

fibroblastów;

•Homozygotyczność dominująca powoduje tak duże zniekształcenie, że dzieci umierają we

wczesnym okresie życia (do 1 roku);

•W wyniku mutacji chrząstki wzrostowe kości kończyn tracą częściowo lub całkowicie

zdolność wzrostu => występuje zaburzenie proporcji ciała;

•Chory ma nieproporcjonalnie dużą głowę, wystające czoło, zapadniętą nasadę nosa, małe

ręce i stopy (mikromelia). Mogą występować również zaburzenia osi kończyn (szpotawość

kolan), przykurcze w stawach, mała lordoza lędźwiowa kręgosłupa oraz objawy

neurologiczne związane z patologią kanału kręgowego i otworu potylicznego wielkiego.

Rozwój umysłowy jest z reguły prawidłowy.

Zespół Marfana

•U dotkniętych dochodzi do mutacji genu FBN1 (15q21.1) kodującego fibrylinę;
•Czynnikiem sprzyjającym jest zaawansowany wiek ojca;
•W wyniku mutacji produkowana jest wadliwa fibrylina;
•Dochodzi do uszkodzenia włókien sprężystych oraz zaburzeń w tworzeniu kolagenu i substancji

podstawowej tkanki łącznej;

•Chorzy miewają nienaturalnie długie i cienkie kości, wąską i długą czaszkę, wysoko wysklepione

(„gotyckie”) podniebienie, długie i wąskie łuki zębowe powodujące ściskanie zębów i wady zgryzu.

Klatka piersiowa ma kształt lejkowaty lub kurzy, plecy są wąskie, kręgosłup częściowo skrzywiony.

Kończyny górne i dolne są również nadmiernie wydłużone, może pojawić się koślawość kolan,

płaskostopie, pająkowate (długie i cienki) palce. Często obecne są wrodzone wady serca,

objawiające się niedomykaniem zastawek półksiężycowatych aorty lub pnia płucnego, zespołem

wypadania zastawki dwudzielnej (mitralnej) do lewego przedsionka, komorowymi zaburzeniami

rytmu pracy serca oraz uszkodzeniami błony środkowej aorty, prowadzącymi do tętniaka;

•Występują zaburzenia widzenia spowodowane zwichnięciem lub powichnięciem soczewek (również

ich wrodzonym brakiem, ubytkiem lub kulistością), zaćma wrodzona, zaburzenia źrenic, wrodzony

brak / ubytki / różnobarwność tęczówek, niebieskie twardówki, brak rzęs, daltonizm, oczopląs, zez,

jaskra, krótko- lub dalekowzroczność.

Fenyloketonuria

•Przyczyna jest mutacja w obrębie genu (12q22-q24.1) kodującego hydroksylazę

fenyloalaninową (PAH) – enzym wytwarzany w wątrobie;

•Zmienione białko: R408W (arginina zastąpiona jest przez tryptofan);
•Fenyloalanina gromadzi się we krwi i w innych tkankach=> zaburzenia rozwoju układu

nerwowego prowadzące do ciężkiego uszkodzenia mózgu;

•Najniebezpieczniejsze jest to w pierwszych latach życia dziecka, podczas

najintensywniejszego rozwoju mózgu;

•Nie leczona choroba charakteryzuje się m. in. niedorozwojem umysłowym,

opóźnieniem rozwoju mowy, wypryskami, wzmożonym napięciem mięśni i odruchami

ścięgnowymi, napadami padaczki i drgawkami, w 2/3 przypadków małogłowiem,

zaburzeniami zachowania i fobiami, słabą pigmentacją skóry, wystającą szczęką oraz

przykrym mysim zapachem moczu (objaw często rozpoznawany przez matki);

•Każdy noworodek poddawany jest badaniu przesiewowemu pod kątem fenyloketonurii

(tzw. test Gutriego na zwiększony poziom fenyloalaniny we krwi), gdyż leczenie jest

tym skuteczniejsze, im wcześniej się rozpocznie.

Alkaptonuria

•Alkaptonuria polega na mutacji w obrębie genu HGA (3q13.33)

kodującego białko enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego;

•Kwas homogentyzynowy gromadzi się w chrząstkach, stawach,

ścięgnach, naczyniach krwionośnych i skórze. Prowadzi przez to

zmian zapalnych i zwyrodnień stawów oraz ścięgien;

•Pojawia się ochranoza, tj. przebarwienia na nosie, białkówkach i za

uszami.

•Kwas homogentyzynowy wydalany jest również z moczem, który w

wyniku kontaktu z powietrzem utlenia się dając niebiesko-brunatne

produkty (stąd określenie „choroba niebieskich pieluch”). Procesowi

temu zapobiega przeciwutleniacz – kwas askorbinowy, dlatego

chorzy zażywają witaminę C.

Mukowiscydoza

•Przyczyną choroby jest mutacja genu (7q31-32) kodującego

błonowy regulator przewodnictwa CFTR (cystic fibrosis

transmembrane regulator);

•Normalnie CFTR jest białkiem transbłonowym związanym z

błonowym kanałem dla jonów chlorkowych. Jego uszkodzenie

upośledza funkcje kanału, co prowadzi do zaburzeń wydzielania

elektrolitów i wody w nabłonku narządów posiadających gruczoły

śluzowe (m. in. drogi oddechowe, jelito, wątroba, trzustka,

narządy rozrodcze);

•Dochodzi do nadprodukcji i zalegania gęstej śluzowej wydzieliny,

która utrudnia oddychanie i stanowi idealne podłoże dla wtórnych

zakażeń wirusowych i bakteryjnych.

Albinizm

•Albinizm pojawia się w wyniku zaburzenia metabolizmu tyrozyny

prowadzącego do nieprawidłowej czynności melanocytów w różnych

tkankach;

•Dziecko z tym schorzeniem ma od urodzenia bardzo jasną i różową

skórę, co jest spowodowane przeświecaniem naczyń krwionośnych;

•Nadwrażliwość na światło . Łatwo dochodzi do powstawania rumieni,

pęcherzy, nadżerek i nadmiernego rogowacenia;

•Włosy są białe lub biało-żółte, tęczówki różowe, a źrenice czerwone

(brak melaniny w naczyniówce i tęczówce;

•W odmianie bielactwa dziedziczącej się autosomalnie dominująco

(tzw. zespół Tietza) występuje głuchoniemota, a nie ma zmian

ocznych.

Hemoglobinopatie

•Hemoglobinopatie są zaburzeniami budowy

hemoglobiny, spowodowanymi mutacjami w obrębie

genów kodujących łańcuchy α i β (odpowiednio – 16. i

11. chromosom). Przykładowo typ M polega na

zastąpieniu w dystalnym lub proksymalnym fragmencie

łańcucha histydyny przez tyrozynę. Homozygoty są

letalne, u heterozygot występuje sinica i umiarkowana

niedokrwistość hemolityczna oraz methemoglobinemia.

Często czynnikiem inicjującym jest podawanie

sulfonamidów.

Anemia sierpowata

•Anemia sierpowata (niedokrwistość sierpowato

krwinkowa) wywołana jest mutacją w obrębie genu

kodującego łańcuch β hemoglobiny, tak iż kwas

glutaminowy zastąpiony zostaje waliną. Powstaje

forma HbS, nieprawidłowo transportująca tlen.

Erytrocyty ulegają wówczas łatwej hemolizie, a

lepkość krwi ulega zwiększeniu. U heterozygot

przebieg jest łagodny i prawie bezobjawowy,

natomiast u homozygot obserwujemy ciężkie

powikłania, zatory, niedokrwistość i zapalenie

szpiku kostnego. Gen HbS uodparnia na malarię,

dlatego na obszarach narażonych na zarodźca

malarii preferowane są heterozygoty.

Talasemie

•Talasemie to choroby polegające na zaburzeniach w

syntezie hemoglobiny, spowodowane opóźnieniem

powstawania jednego z jej łańcuchów w stosunku

do pozostałych. Ze względu na to, którego łańcucha

dotyczy opóźnienie, wyróżniamy talasemie α i β. U

homozygot ma miejsce postać ostra, u heterozygot

łagodniejsza. Na talasemie chorują głównie osoby z

rejonu Morza Śródziemnego. U chorych obserwuje się

niedokrwistość, zmiany w śledzionie oraz obecność we

krwi erytroblastów (niedojrzałych erytrocytów).

•Hemoglobiny niestabilne to zaburzenia

strukturalne hemoglobiny polegające na

osłabieniu oddziaływań Van der Vaalsa,

które indukuje rozdzielnie tetrameru

białkowego hemoglobiny kolejno na

dimery i monomery. Osadzanie się tych

ostatnich w erytrocytach powoduje ich

hemolizę do tzw. ciałek Heinza

(wyróżniamy ich aż 35 rodzajów).

Obserwuje się skrócenie czasu życia

krwinek czerwonych, niedokrwistości

hemolityczną, powiększenie śledziony

oraz sinicę.

Methehemoglobinemia

•choroba polegająca na występowaniu

hemoglobiny, której cząsteczka hemu

zawiera żelazo na +3 stopniu utlenienia

zamiast na +2, co skutkuje utratą

zdolności do przyłączania i przenoszenia

tlenu. W zależności od stopnia nasilenia,

może nie powodować żadnych objawów

lub w przypadkach zawartości

methemoglobiny powyżej 70% może

powodować zgon. W przypadku stężenia

methemoglobiny powyżej 1,5 g/l chorobie

towarzyszy sinica.

•Nabyta lub wrodzona - niedobór reduktaz

methemoglobiny (najczęściej reduktaza

cytochromu b5), brązowy kolor krwi,

niedobór kinazy pirogronianowej (bo w

szlaku produkcji reduktaz)

Document Outline