Mutacje genowe

Na początek wyjaśnię, czym są mutacje genowe.

Replikacja DNA jest procesem bardzo dokładnym. Zachodzi zgodnie z regułą komplementarności
zasad, która pozwala na stuprocentowo dokładne odtworzenie drugiej nici DNA wchodzącej w
skład heliksu na podstawie kolejności nukleotydów pierwszej nici. Gdy do powstającej nici DNA
zostanie przyłączony nieprawidłowy nukleotyd, co zdarza się niezwykle rzadko, katalizująca
replikację polimeraza DNA usuwa wadliwy fragment cząsteczki kwasu nukleinowego, a następnie
odtwarza ten fragment tak, aby był komplementarny do nukleotydów drugiej nici heliksu. Jednak
niekiedy podczas usuwania błędów replikacji polimeraza DNA myli się i sekwencja nukleotydów w
DNA zostaje zmieniona. Taka zmiana sekwencji nukleotydów DNA, kopiowana podczas
następnych replikacji cząsteczki to mutacja.

Jak wspomniałam, mutacje są najczęściej wynikiem błędu działania polimerazy DNA,
naprawiającej uszkodzenia cząsteczki DNA. Dlatego im więcej czynników, które powodują błędy,
tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji genowych. Czynniki zdolne do wywołania
mutacji DNA to czynniki mutagenne. Należą do nich między innymi: kwas azotawy,
promieniowanie X, barwniki akrydynowe, benzopiren występujący w dymie papierosowym.
Czynniki mutagenne mogą powodować mutacje w komórkach somatycznych co może prowadzić
do powstania nowotworu, albo w komórkach płciowych, co może wywołać choroby genetyczne u
potomstwa. Zmiana sekwencji nukleotydów w DNA może prowadzić do zmiany sekwencji
aminokwasów w białku kodowanym przez gen, który uległ mutacji. Zaburzenia komórkowych
reakcji biochemicznych, spowodowane mutacją ważnego dla komórki genu, są bezpośrednią
przyczyną chorób genetycznych.

Rodzaje mutacji genetycznych:

Mutacje zmieniające sekwencję nukleotydów jednego genu nazywamy mutacjami genowymi. Takie
mutacje mogą polegać na usunięciu z nici DNA jednego nukleotydu (delecja), wstawieniu do niej
jednego nadliczbowego nukleotydu (insercja), zamienieniu w cząsteczce DNA nukleotydu
purynowego na pirymidynowy lub pirymidynowego na purynowy (transwersja), zamienienia
nukleotydu purynowego na purynowy lub pirymidynowego na pirymidynowy (tranzycja). Jeśli
sekwencja nukleotydów DNA ulega podwojeniu, mówimy o duplikacji, a jeśli fragment cząsteczki
DNA zostaje odwrócony, powstaje inwersja.

Przykłady chorób będących wynikiem mutacji jednego genu:

Hemofilia
Fenyloketonuria
Achondroplazja
Choroba Taya i Sachsa

Fenyloketonuria
Dziedziczenie: cecha recesywna (zmutowany gen na chromosomie 12).

Objawy: Fenyloketonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną występującą z częstością około 1 na
8 tys. noworodków (ang.: PHENYLKETONURIA w skrócie PKU).
U podłoża choroby leży nieprawidłowość przemiany w organizmie chorego jednego z
elementarnych składników białka, aminokwasu – fenyloalaniny w osoczu krwi i płynie mózgowo-
rdzeniowym wskutek utraty zdolności wytwarzania enzymu rozkładającego ten aminokwas. O ile
odpowiednio wcześnie nie zostanie zastosowane właściwe leczenie, gromadząca się w nadmiarze
fenyloalanina uszkadza organizm dziecka, a w szczególności jego centralny układ nerwowy
(mózg!), prowadząc nieuchronnie do upośledzenia umysłowego.
Leczenie: Istnieje konieczność wczesnej diagnostyki choroby opartej o badania przesiewowe
noworodków i wczesnego prowadzenia leczenia dietą o ograniczonej podaży fenyloalaniny. Takie
postępowanie warunkuje profilaktykę uszkodzenia układu nerwowego pozwalając na całkowicie
prawidłowy rozwój dziecka chorego na fenyloketonurię.

Aberracje chromosomowe

Niekiedy mutacje nie dotyczą tylko jednego genu, ale polegają na zmianie budowy lub ilości
chromosomów. Zwiększenie lub zmniejszenie ilości DNA we wszystkich jądrach komórkowych
organizmu prawie zawsze wywiera znaczący wpływ na jego budowę i czynności życiowe. Takie
mutacje nazywamy aberracjami (nieprawidłowościami) chromosomowymi. Jak pamiętamy,
podczas I podziału mejotycznego chromosomy homologiczne rozchodzą się, wędrując do

przeciwległych biegunów wrzeciona kariokinetycznego. Każda z gamet powstałych w wyniku
mejozy ma tylko po jednym chromosomie z każdej pary homologicznej.
Jeśli podczas podziału mejotycznego któreś z włókien wrzeciona kariokinetycznego nie wykształci
się prawidłowo, jedna para chromosomów homologicznych nie zostanie rozdzielona i oba
chromosomy tej pary znajdą się w jednej z gamet. Przypuśćmy, że w wyniku błędów podczas
mejozy prowadzącej do wytworzenia ludzkich plemników nie uległy rozdziałowi chromosomy
płciowe. Wtedy jeden z plemników zamiast 23 chromosomów będzie zawierał 24 chromosomy (w
tym dwa płciowe – X i Y), a drugi będzie miał tylko 22 chromosomy – nie będzie w nim ani
jednego chromosomu płciowego. Jeśli plemnik zawierający 24 chromosomy zapłodni normalną
komórkę jajową, rozwijający się z zygoty organizm będzie miał genotyp 47,XXY (w każdej
komórce ciała 47 chromosomów, zamiast 46, jeden z chromosomów X pochodzi od matki, drugi
chromosom X i chromosom Y – od ojca. O mężczyznach z genotypem 47,XXY mówimy, że są
dotknięci zespołem Klinefeltera. Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik, w
którym w ogóle nie ma chromosomów płciowych, powstanie organizm o genotypie 45,X0 (w
każdej komórce ciała tylko 45 chromosomów, jedyny chromosom X pochodzi od matki. Kobiety o
genotypie 45,X0 cierpią na zespół Turnera. Występowanie jednego dodatkowego lub brak jednego
chromosomu w komórce nazywamy aneuploidią (genotyp 2n+1 lub 2n-1). Jeśli w jednej komórce
zamiast dwóch chromosomów jednej pary homologicznej występują trzy, mówimy o trisomii tego
chromosomu. Występowanie w którejś parze homologicznej jednego chromosomu zamiast dwóch
to monosomia tego chromosomu. Jeśli nie rozejdzie się więcej chromosomów i dojdzie do
zapłodnienia wówczas powstanie komórka poliploidalna. U ludzi poliploidalność wiąże się z
licznymi wadami wrodzonymi i śmiercią przed urodzeniem albo w okresie noworodkowym.

Oprócz zmian w ilości chromosomów w komórce występują także zmiany w ich budowie, również
powodujące choroby genetyczne. Do takich zmian należą: deficjencja (utrata fragmentu
chromosomu), inwersja (odwrócenie fragmentu chromosomu) i translokacja (przeniesienie
fragmentu chromosomu na inny chromosom).

Przykłady chorób genetycznych będących efektem aberracji chromosomowych:
Zespół Downa
Zespół Edwardsa

Zespół Pataua
Zespół Klinefeltera
Zespół Turnera

Zespół Downa

Zespół Downa – najczęściej trisomia 21 chromosomu, będąca wynikiem nondysjunkcji podczas
wytwarzania komórek jajowych. Prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu Downa u dziecka
(przeciętnie 1:700) jest zależne od wieku matki (dla kobiet czterdziestoletnich 1:50).
Cechy:
- skośnie w górę ustawione szpary powiekowe,
- zmarszczka nakątna,
- gwiaździście, regularnie ułożone jasne plamki na tęczówce oka,
- krótki grzbiet nosa,
- nisko położone, małe, hypoplastyczne małżowiny uszu,
- zwężony przewód słuchowy zewnętrzny i inne.
Można dodać krótkie dłonie i stopy, poprzeczny przebieg linii głównej na dłoniach, duży odstęp
pomiędzy paluchem i drugim palcem obustronnie u stóp czy obecność tzw. bruzdy sandałowej na
podeszwach.
Cech tych jest znacznie więcej, ale nie u wszystkich musi każda wystąpić. Zestaw co najmniej 10
cech jest wskazówką, aby wykonać badanie kariotypu i poradzić się lekarza, najlepiej genetyka
klinicznego, w sprawie diagnozy. Ktoś policzył, że może być ich około 300. U każdego liczba,
rodzaj cech i ich zestaw mogą być inne.
Jakie są przyczyny zespołu Downa?
Przyczyny, które doprowadzają do nierozdzielenia się chromosomów pary 21 podczas podziału
komórek rozrodczych, nie są jeszcze poznane.

Jakie są rodzaje zespołu Downa?

Z punktu widzenia rozpoznania cytogenetycznego wyróżnia się trzy rodzaje.
Pełną trisomię chromosomu 21., w której wszystkie komórki organizmu zawierają dodatkowy
chromosom 21.
Trisomię 21 mozaikową, gdzie tylko część komórek organizmu zawiera dodatkowy chromosom 21.,
a część ma kariotyp prawidłowy.
Mamy też trisomię 21 translokacyjną, w której dodatkowy materiał chromosomu 21. jest połączony
z innym chromosomem. Stąd potocznie używa się nazwy „pełny”, „mozaikowy” oraz
„translokacyjny” zespół Downa.
Przebieg rozwoju dziecka, rodzaje wad, które mogą wystąpić, umiejętności poznawcze i sposób
radzenia sobie w życiu nie zależą od rozpoznania cytogenetycznego formy trisomii 21.

Monosomia chromosomu X (zespół Turnera)

Monosomia to obecność tylko jednego chromosomu z danej pary. Jeśli taka aberracja dotyczy
chromosomu innego niż chromosom płci, jest letalna (śmiertelna) dla zygot, nie stwierdza się jej
nawet we wczesnych poronieniach samoistnych. Monosomia chromosomu X, stwierdzana jest u
płodów poronionych, a także u noworodków płci żeńskiej.
Częstość występowania zespołu Turnera, to według różnych autorów 1 na 2500-5000 urodzonych
dziewczynek. Kariotyp takiego dziecka to 45 X (zamiast 46 XX). U niemowląt z zespołem Turnera,
często trudno na pierwszy rzut oka stwierdzić nieprawidłowości, a rozpoznanie może sugerować
nadmiar skóry na karku i obrzęki dłoni i stóp. Do innych cech występujących u kobiet z
momosomią X należą m.in. niski wzrost, krótka, szeroka (płetwiasta) szyja i szeroka klatka
piersiowa, koślawość łokci. Na czole i karku linia owłosienia jest nisko umiejscowiona, podobnie
jak małżowiny uszne. Liczne znamiona barwnikowe na skórze, występują w 60% przypadków, w
20% stwierdza się wady serca, a w 40-60% przypadków współistnieją wady nerek. Kobiety z
zespołem Turnera są w znacznej większości bezpłodne, cechuje je także niedorozwój narządów
płciowych, brak owłosienia pachowego, a czasem także łonowego, kobiety te nie miesiączkują. Ze
względu na upośledzoną, albo całkowicie nieobecną pracę jajników, u kobiet tych występują
choroby układu sercowo-naczyniowego i osteoporoza. Można opóźniać te procesy stosując
hormonalna terapię zastępczą. Dziewczynki z zespołem Turnera cechuje prawidłowy rozwój
umysłowy, ale u części z nich mogą występować pewne opóźnienia, zdarza się także zaburzenie
orientacji przestrzennej. Długość życia nie odbiega od normy.