Autosomalne recesywne

MUTACJE GENOWE

Mutacją genową nazywamy zmianę

sekwencji nukleotydów w obrębie genu

na inną od sekwencji nukleotydów genu

wyjściowego

ZMIANA W SEKWENCJI

NUKLEOTYDÓW MOŻE POWSTAĆ W

WYNIKU:

•

tranzycji

•

transwersji

•

delecji

•

insercji (addycji)

Tranzycja i transwersja to substytucje.
Delecja i insercja zmianiaja ramkę odczytu

Dziedziczenie autosomalne recesywne

– w genetyce sposób dziedziczenia, w

którym cecha dziedziczona jest w

sprzężeniu z chromosomami innymi niż

chromosomy płci i ujawnia się tylko w

układzie homozygotycznym, co oznacza, że

obydwa allele genu muszą kodować daną

cechę.

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE
RECESYWNE

:

•

cecha (choroba) występuje z jednakową
częstością u obu płci,

•

poziome ujawnienie cechy (choroby) -
wzór rodowodu poziomy,

•

częstość występowania cechy (choroby)
jest większa w spokrewnionych ze sobą
małżeństwach.

PRZYKŁADY CHORÓB
DZIEDZICZĄCYCH SIĘ
AUTOSOMALNIE RECESYWNIE:

•

albinizm,

•

alkaptonuria,

•

glikogenozy,

•

lipidozy,

•

mukopolisacharyzozy,

•

mukowiscydoza,

ALKAPTONURIA/ OCHRONOZA/ AKU

Genetycznie uwarunkowana choroba

polegająca na enzymatycznym defekcie

metabolicznym w szlaku przemian

aminokwasów aromatycznych: tyrozyny i

fenyloalaniny;

•

niedobór enzymu oksydazy kwasu

homogentyzynowego, utleniającej kwas

homogentyzynowy do kwasu

fumaryloacetooctowego

•

nadmiar kwasu homogentyzynowego
oraz produktów jego dalszego
metabolizmu gromadzi się we krwi,

•

szkodliwy wpływ na tkankę łączną
układu ruchu, szczególnie chrząstek.

•

ten związek organiczny wydalany jest w
dużych ilościach z moczem,

• Mocz ciemnieje na

skutek kontaktu z
powietrzem,
ponieważ

utlenia

się wydzielany
homogentyzynian

W późnych stadiach choroby występuje:



Zapalenie stawów



Pigmentacja tkanki łącznej –

ochronoza

Ochronoza wywołana jest
utlenianiem homogentyzynianu
do octanu benzochinonoctanu,
który polimeryzuje i wiąże się z tkanką
łączną.

•

mutacje dotyczą genu oksydazy kwasu
homogentyzynowego (HGD),
zlokalizowanego na chromosomie 3
(3q2).

•

80 różnych mutacji tego genu,
powodujących objawy chorobowe o
znacznie zróżnicowanym nasileniu.

•

rzadka, 1:100 000. - 1:250 000
urodzeń. endemicznie występuje na
Słowacji (1:19 tys. urodzeń), w
Republice Czeskiej i na Dominikanie;
do roku 1980 w Polsce zarejestrowano
39,

•

dziedziczona w sposób autosomalny
recesywny.,

LECZENIE

Profilaktyka, oprócz poradnictwa genetycznego,

jest niemożliwa, a leczenie objawowe.

Zmniejszenie ilości spożywanej z pożywieniem

tyrozyny i fenyloalaniny oraz podawanie dużych

dawek witaminy C jest niekiedy stosowane w

celu spowolnienia rozwoju objawów

chorobowych.

Jednak te metody nie doprowadzają do

zmniejszenia produkcji i wydalania kwasu

homogentyzynowego.

Uwaga: ponieważ fenyloalanina należy do

niezbędnych aminokwasów egzogennych,

więc całkowite jej wyeliminowanie z diety

jest niemożliwe - konieczne jest dzienne

spożycie ok. 2 g tego aminokwasu.

Leczenie farmakologiczne wymaga

ograniczeń dietetycznych ponieważ

objawem ubocznym tej terapii jest

hypertyrozynemia

BIOSYNTEZA MELANIN

•

Tyrozyna jest prekursorem
melanin

•

Proces melanogenezy zachodzi w
melanocytach;

•

Tyrozynaza aktywowana przez
UV

•

Defekty tyrozynazy prowadzą do
ALBINIZMU

Tyrozy

na

Dopachi

non

DOPA

Melani

ny

TYROZYNA

ZA

UV

ALBINIZM

•

brak pigmentu w skórze, tworach
skórnych, włosach i tęczówce oka
(czerwone oczy lub, rzadziej,
niebieskawe).

•

prócz albinizmu właściwego
(uogólnionego) występuje także
albinizm lokalny (częściowy)

PRZYCZYNY

•

brak enzymu tyrozynazy
przekształcającego prekursor melaniny
w barwnik melaninę.

•

mutacja w genie kodującym ten enzym

•

heterozygotyczni nosiciele
charakteryzują się aktywnością
tyrozynazy na poziomie ok. 50%, co jest
wystarczające do wytwarzania
dostatecznej ilości melaniny

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA

•

u ludzi: 1:10 000, w Tanzanii,

•

u niektórych gatunków zwierząt
(króliki, tchórze, szczury, świnki
morskie, myszy, papugi) stał się cechą
charakterystyczną dla niektórych
odmian.

•

rośliny, u których zaszła mutacja
zaburzająca syntezę chlorofilu nie mają
szans przeżycia,

ale te z częściowym albinizmem
mają ciekawy urozmaicony fenotyp
i często są hodowane jako rośliny
ozdobne

DIETA

niskofenyloalaninowa i niskotyrozynowa.
Ograniczamy produkty z dużą
zawartością tyrozyny:

•

dojrzewające sery,

•

niektóre wędliny, np. salami,

•

ryby marynowane, solone, wędzone,

•

wątróbka,

•

przejrzałe banany,

•

awokado,

•

figi,

•

czekolada,

niektóre wina, np. wermut.

MUKOWISCYDOZA

•

zaburzenie wydzielania przez gruczoły
zewnątrzwydzielnicze.

•

najczęstsze zmiany w:

•

układzie oddechowym - nawracające
zakażenia → uszkodzenia płuc i
niewydolności oddechowej

•

przewodzie pokarmowym - przewlekły
stan zapalny trzustki → uszkodzenie i
niewydolność, a niekiedy także wtórna
cukrzyca.

•

jedna z najczęstszych chorób
genetycznych u ludzi (1:2 500).
Szczególnie często występuje u
Europejczyków i Żydów
Aszkenazyjskich,

•

dziedziczenie autosomalne recesywne ,

•

nosiciele stanowią około 5% ludzi rasy
białej

PRZYCZYNY

•

mutacje genu odpowiedzialnego za syntezę
błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator)

•

gen CFTR jest na długim ramieniu chromosomu 7

•

ponad 1600 poznanych mutacji

•

najczęstsza mutacja (70% przypadków) - ΔF508
(lub F508del) – delecja3 nukleotydów,
powodująca usunięcie fenyloalaniny z sekwencji
aminokwasowej białka

OBJAWY

Organizm chorego produkuje nadmiernie
lepki śluz, który powoduje zaburzenia we

wszystkich narządach posiadających gruczoły

śluzowe; jest chorobą ogólnoustrojową,

objawiającą się przede wszystkim przewlekłą

chorobą oskrzelowo-płucną oraz

niewydolnością enzymatyczną trzustki z

następowymi zaburzeniami trawienia i

wchłaniania.

•

powiększenie objętości brzucha,
niekiedy wypadanie odbytnicy;

•

kamica żółciowa;

•

zaczopowanie przewodów ślinianek
gęstą wydzieliną śluzową;

•

nawracające zapalenia trzustki.

•

palce pałeczkowate,

•

nawracający obrzęk ślinianek
przyusznych.

•

osteoporoza

•

gęsty i lepki śluz blokuje przewody
trzustkowe, przyjmowane pokarmy nie
są odpowiednio trawione (stąd
występowanie stolców tłuszczowych –
steatorrhoea) doprowadzając do
objawów zespołu złego wchłaniania

LECZENIE OBJAWÓW ZE STRONY

UKŁADU POKARMOWEGO

•

substytucja enzymatyczna,

•

dieta wysokokaloryczna,

•

suplementacja witaminowa.

Podstawową zasadą jest korygowanie

niedoboru enzymów trzustkowych z

zapewnieniem wysokoenergetycznej

diety, pokrywającej 120–150% dobowego

zapotrzebowania kalorycznego. Ponadto

należy zwiększyć dawkę podawanych

witamin, zwłaszcza A, D, E, K.

Pacjenci dotknięci mukowiscydozą cierpią z

powodu hiperkapnii.

Leczenie żywieniowe w przypadku tej grupy

chorych ma zapewnić odpowiednią podaż

kalorii i białka, a jednocześnie zmniejszyć

ilość produkowanego przez ich organizm

dwutlenku węgla.

Ten ostatni postulat można spełnić poprzez

stosowanie diet wysokotłuszczowych.

Przykładem takiej diety jest preparat

Pulmocare – w Polsce dostępny od

października 2009 r

MUKOPOLISACHARYDOZA

•

bardzo rzadka ,1:100 000

•

trudna do zdiagnozowania choroba
przemiany materii

Przyczyną jest wada metabolizmu, polegająca

na gromadzeniu się w organizmie

mukopolisacharydów, które uszkadzają komórki

i narządy ciała. W efekcie prowadzi to do

wyniszczenia niemal całego organizmu dziecka.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Mukopolisacharydy (składnik tkanki łącznej)

podlegają rozkładowi w lizosomach dzięki

działaniu zestawu właściwych enzymów. Brak lub

wada jednego z takich enzymów (mutacja)

powoduje zachwianie procesu rozpadu, odkładanie

się jego produktów w lizosomach i uszkodzenie

pozostałych części składowych komórki przez ich

rozszerzanie się.

Choroba może występować pod wieloma

postaciami (typy I, II, III, IV, VI i VII) wywołanymi

poprzez różnorodne braki enzymów

OBJAWY

•

przepuklina pępkowa i pachwinowa

•

polipy błony śluzowej,

•

problemy ze słuchem.

•

nadmierna ruchliwość dzieci,

•

usztywnienie stawów,

•

biegunki,

•

zmętnienie rogówki.

•

twarz groteskowa (maszkarowata).

LECZENIE

•

nie jest możliwe leczenie przyczynowe,
ponieważ nie są obecnie znane metody korekcji
uszkodzonego materiału genetycznego.

•

złagodzenie objawów choroby, ale nie pełne
wyleczenie, można ewentualnie osiągnąć
poprzez przeszczep szpiku kostnego, który
stanowi zabieg bardzo dużego ryzyka. W
przypadku mukopolisacharydozy typ III i IV
zabieg ten jest w każdym przypadku
bezskuteczny.

DIAGNOZA

Ilościowe określenie

mukopolisacharydów w moczu, które w

przypadku mukopolisacharydoz są

wydalone w zwiększonych ilościach.

GLIKOGENOZY (CHOROBY

SPICHRZENIOWE GLIKOGENU)

Genetycznie uwarunkowane choroby

metaboliczne, prowadzące do

nieprawidłowego magazynowania

glikogenu w wątrobie, nerkach i

mięśniach.

•

częstość występowania ok 1:40 000

•

dziedziczone głównie autosomalnie
recesywnie (z wyjątkiem glikogenozy
typu IX, która jest dziedziczona w
sposób sprzężony z chromosomem X)

•

nieprawidłowe spichrzanie jest
spowodowane brakiem jednego z
enzymów, uczestniczących w
metabolizmie glikogenu

Typ

Nazwa

Enzym

Narząd

Uwagi

0

glikogenoza

typu 0

syntaza glikogenowa

wątroba

jest właściwie

stanem

niedoboru

glikogenu

Ia

choroba von

Gierkego

fosfataza glukozo-6-fos

foranu

wątroba, nerki

Ib

choroba von

Gierkego

translokaza glukozo-6-

fosforanu

wątroba, nerki

II

choroba Pompe

go

α-

glukozydaza (kwaśna

maltaza)

wątroba, mięśnie

zmiany również

w mięśniu

sercowym

i komórkach

nerwowych

III

choroba Coriego

(choroba

Forbesa)

1,6-αglukozydaza

(enzym odszczepiający

glikogen)

wątroba, mięśnie

IV

choroba Anders

en

1,4-1,6-

transglukozydaza

(enzym rozgałęziający

glikogen]])

wątroba

V

choroba McArdle

'a

fosforylaza glikogenow

a

 (mięśniowa)

mięśnie

rzadko występuje

u dzieci, częściej

u dorosłych

VI

choroba Hersa fosforylaza glikogenow

a

 (wątrobowa)

wątroba

VII

choroba Taruieg

o

fosfofruktokinaza

 ((PFK-1)}

mięśnie,

erytrocyty

nie występuje u

dzieci

VIII

glikogenoza typu

VIII

kinaza fosforylazy glik

ogenowej

wątroba,

IX lubVIa

glikogenoza typu

IX

kinaza fosforylazy b

wątroba, mózg

dziedziczenie

sprzężone z

chromosomem X

X

nieokreślony

obecnie nie

rozpoznaje się

XI

zespół Fanconie

go-Bickela

GLUT 2

wątroba

•

w zależności od głównego miejsca
spichrzania glikogenu wyróżnia się dwa
rodzaje glikogenoz:

- glikogenozy wątrobowe
- glikogenozy mięśniowe

OBJAWY

Glikogenozy wątrobowe:

•

hipoglikemia

•

hepatomegalia

•

kwasica mleczanowa

•

hiperlipidemia

Wyjątkiem jest GSD II, w której
metabolizm glukozy nie jest zaburzony.

Glikogenozy mięśniowe:

•

nie występuje hipoglikemia, a objawy
ograniczone są do mięśni

•

hipotonia mięśniowa

•

osłabienie siły mięśniowej

•

bóle mięśniowe

•

mioglobinuria

LECZENIE

Polega głównie na zapobieganiu

hipoglikemii i kwasicy mleczanowej –

częste podawanie posiłków. Zmniejszenie

podaży białka i wykluczenie z diety

galaktozy i fruktozy.

LIPIDOZY

Lipidozy są to choroby lizosomowe, w

których dochodzi do spich rzania

złożonych lipidów, takich jak gangliozydy,

sfingomieliny, glukocerebrozydy i inne.

Podział w zależności od mutacji w
różnych enzymach:

•

choroba Fabry’ego,

•

choroba Gauchera,

•

choroba Krabbego

•

choroba Niemanna – Picka

•

choroba Refsuma

•

choroba Tay – Sachsa

•

leukodystrofia metachromatyczna

•

gangliozydoza uogólniona

•

choroba Wolmana

•

choroba Batten

•

choroba Farber. 2

CHOROBA TAY-SACHSA

Spowodowana gromadzeniem się

gangliozydów w lizosomach komórek

układu nerwowego braku w tych

organellach enzymu heksozaminidazy A,

rozkładającego ten lipid.

Choroba występuje wyłącznie u Żydów

aszkenazyjskich.

Dzie ci z chorobą Tay-Sachsa wydają się

rozwijać prawidłowo przez pierwsze

miesiące życia, choć już wówczas można

zaobserwować przeczulicę słuchową.

Nasila się ona stopniowo, ale od ok. 8
miesią ca życia dziecko staje się mniej

pobudliwe i wykazuje obniżone na pięcie

mięśniowe. Na dnie oka występuje

charakterystyczna wiśnio wa plamka.

Choroba Tay-Sachsa ma charakter postępujący:

niemowlę traci stopniowo wszystkie nabyte

poprzednio umiejętności ruchowe, przestaje

reagować na bodźce z otoczenia, wreszcie

ślepnie.

W ostatniej fazie choroby napięcie mięśniowe

jest wzmożone, występują drgawki.

Śmierć następuje ok. 2 r. życia na skutek

wzrostu masy mózgu zwykle ok. 50%, co jest

następstwem spichrzenia gangliozydów.

Leczenie jest nieznane.

CHOROBA SANDHOFFA

Gangliozydoza bardzo podobna do
choroby Tay-Sachsa, ale:

•

nie występuje w ogóle u Żydów,

•

wywołana jest niedoborem dwóch
enzymów: heksozaminidazy A i B

GANGLIOZYDOZA UOGÓLNIONA

•

spowodowana spichrzaniem
gangliozydu zarówno w komórkach
układu nerwowego, jak i w komórkach
innych narządów,

•

niedobór enzymu β-galaktozydazy.

CHOROBA GAUCHERA

•

niedobór enzymu glukocerebrozydazy, wskutek
czego spichrzany jest lipid, zwany
glukozoceramidem.

•

znaczny niedobór → ciężkie objawy
neurologiczne prowadzące do zgonu przed
ukończeniem 3 r. życia.

•

niedobór glukocerebrozydazy jest mniejszego
stopnia → łagodniejsze objawy, dzieci mogą
osiągnąć nawet wiek dojrzały.

LEUKODYSTROFIA

METACHROMATYCZNA

•

spowodowana spichrzaniem galaktozosulfatydu

•

niedobór enzymu sulfatazy arylowej A.

Przebieg choroby i jej nasilenie mogą być różne,

zależnie od stopnia niedoboru enzymu.

Najczęściej występuje tzw. postać

późnoniemowlęca, objawiająca się wiotkością

mięśni, postępującymi niedowładami, drgawkami

i zanikiem nerwu wzrokowego. Zgon następuje

zwykle przed 10 r. życia.