Genetyka zwierz

ą

t

Hodowla zwierz

ą

t II rok

Wykład 7 (17.11.2008)

Mutacje genomowe

(aneuploidia, euploidia) mechanizmy powstawania i

skutki hodowlane

dr hab. Dorota Cie

ś

lak, prof. nadzw

[e-mail]

[e-mail]

Mutacja

nagła zmiana w zapisie informacji genetycznej

komórki

genowa (punktowa)

zmiana sekwencji nukleotydów
ubytek (delecja) lub powielenie

(duplikacja) nukleotydów

chromosomowa

(strukturalna)

zmiana struktury chromosomów

genomowa

zmiana liczby genomów (euploidia)

lub chromosomów (aneuploidia)

Mutacje genomowe

• Euploidie

– poliploidia

(np. triploidia 3n, tetraploidia 4n)

– haploidia

(monoploidia; 1n)

• Aneuploidie

– monosomia

, 2n-1

– trisomia

, 2n+1

Euploidie -

przyczyny powstawania

poliploidia

polispermia

zapłodnienie z udziałem gamety o
niezredukowanej liczbie chromosomów

(zaburzenia oogenezy - brak wyrzucenia I lub II
ciałka kierunkowego

→

powstanie oocytu IIrz. z 2n)

zaburzenia podziałów mitotycznych zarodka

→

mozaicyzm (miksoploidia): 2n/4n, 1n/2n

Wnikni

ę

cie do oocytu wielu plemników -

polispermia

Zapłodnienie polispermiczne prowadzi do powstania
poliploidalnego zarodka (np.3n), który zwykle obumiera przed
implantacj

ą

, szczególnie cz

ę

ste w warunkach in vitro

Oocyt bydła, diploidalna metafaza druga

(2n=60,XX)

Aneuploidia -

przyczyny powstawania

– nieprawidłowa segregacja chromosomów w anafazie

mitotycznej spermatogoniów / oogoniów

– zaburzenia segregacji chromosomów w anafazie I

(oocyty I rz.)

– zaburzenia segregacji chromosomów w anafazie II

(oocyty II rz

ę

du)

– nieprawidłowa segregacja chromosomów w anafazie

mitotycznej

zarodków

→

mozaicyzm (blastomery)

Oocyt

ś

wini –

prawidłowy

,

haploidalny zestaw

chromosomów (sygnały dla

chromosomów par

1

i

10

w

oocycie i Ick)

Ick

a – prawidłowy proces rozchodzenia si

ę

chromosomów

podczas MI

b – klasyczny model non-dysjunkcji podczas MI

Oocyty

ś

wini z aneuploidaln

ą

liczb

ą

chromosomów

(A – disomia

chromosomu 1

, B – disomia

chromosomu 10

)

A

B

FISH

10

1

1

10

10

1

Aneuploidie w

ś

ród zwierz

ą

t

hodowlanych

Najcz

ęś

ciej dotycz

ą

chromosomów płci:

– monosomia X – samica (ko

ń

)

– trisomia XXX – samica (bydło)

– trisomia XXY – samiec (bydło)

– trisomia XYY – samiec

Bydło (2n=60)

Mutacje liczby chromosomów –

trisomie autosomów (2n=60+1)

•

trisomia (wyst

ę

powanie 3 chromosomów w danej parze

homologicznej)

•

najcz

ęś

ciej diagnozuje si

ę

trisomi

ę

autosomów (np.

12,16,17,18,19, 20, 21, 22) z grup chromosomów małych
i

ś

rednich

•

nosicielstwo trisomii autosomalnych wi

ąż

e si

ę

z wadami

wrodzonymi, zamieraniem zarodków i płodów

Mutacje liczby chromosomów -

trisomie

trisomia

chromosomów pary

22

u ciel

ę

cia

(2n=60+1)

Mutacje liczby chromosomów –

chromosomy płci

•

u obu płci zdiagnozowano do

ść

liczne przypadki trisomii

chromosomów płci : XXY, XXX, XYY

•

brak efektów letalnych przy zaburzeniach rozwoju układu
rozrodczego (niedorozwój macicy, hipoplazja j

ą

der,

obni

ż

ony poziom testosteronu etc)

buhaj o kariotypie 2n=61,

XXY rasa Charolais

(syndrom Klinefeltera)

zahamowany rozwój
somatyczny
niedorozwój j

ą

der

niepłodno

ść

Najcz

ę

stsze mutacje genomowe

zwierz

ą

t domowych - cd

• Trisomia XXX (krowa 2n=61 XX + X)

– prawidłowy fenotyp

– obni

ż

ona płodno

ść

lub niepłodno

ść

Aneuplodie autosomów

• Trisomia chromosomu 28 (krowa 2n= 61, XX +28)

– opó

ź

niony rozwój somatyczny

– niedorozwój

ż

uchwy,

ś

linotok

– przerost łechtaczki

– podwójna szyjka macicy

• Mozaicyzm (krowa 60,XX/61,XX +26)

– silnie opó

ź

niony rozwój somatyczny wywołany głównie

niezdolno

ś

ci

ą

do trawienia stałej paszy (siano, kiszonka,

granulat)

– nieprawidłowy rozwój układu kostnego

– nietypowe zachowanie: nadmierna boja

ź

liwo

ść

– nieaktywne jajniki

Mozaicyzm i chimeryzm - przyczyny

powstawania

• Mozaicyzm

- powstanie mutacji w komórkach somatycznych

rozwijaj

ą

cego si

ę

organizmu (

linie komórkowe maj

ą

to samo

pochodzenie

):

– mutacja genomowa (zaburzenia cytokinezy lub segregacji

chromosomów siostrzanych podczas anafazy)

– mutacja chromosomowa
– mutacja genowa

• Chimeryzm

- poł

ą

czenie si

ę

dwóch zarodków w

ż

yciu

płodowym lub wymiana komórek linii krwiotwórczej mi

ę

dzy

dwoma płodami (chimeryzm limfocytarny,

linie komórkowe

maja ró

ż

ne pochodzenie

)

Frymartynizm – chimeryzm

komórkowy

w ci

ąż

ach mnogich

ró

ż

nopłciowych dochodzi do

wymiany hormonów i komórek
układu krwiotwórczego mi

ę

dzy

płodami i powstania poł

ą

cze

ń

naczyniowych –

anastomoz

-

błon płodowych bli

ź

ni

ą

t.

•dochodzi do niedorozwoju
układu rozrodczego samicy

Frymartynizm – chimeryzm

komórkowy

Chromosomy metafazowe limfocytów krwi obwodowej

ciel

ę

cia z ci

ąż

y bli

ź

niaczej

Frymartynizm – chimeryzm

komórkowy

•cz

ę

sto

ść

wyst

ę

powania – ok. 1% populacji buhajów (ok. 90%

osobników z ci

ąż

mnogich)

•mo

ż

e prowadzi

ć

do bezpłodno

ś

ci samic

•zewn

ę

trzne narz

ą

dy płciowe s

ą

zwykle prawidłowe

•udział linii komórkowych (XX i XY) waha si

ę

w szerokim

zakresie (od 1% do 99%) nale

ż

y zatem oceni

ć

minimum 100

metafaz

• zmiany w zakresie budowy układu rozrodczego: 1)

samicy

(maskulinizacja jajników, mała

ś

lepo zako

ń

czona pochwa,

macica aplastyczna) 2)

samca

(zwykle prawidłowe, cho

ć

mo

ż

e wyst

ą

pi

ć

obni

ż

enie jako

ś

ci nasienia)

Ko

ń

(2n=64)

Aneuploidie chromosomów płci

(2n=63,XO)

•najcz

ę

stsza, nieinfekcyjna przyczyna niepowodze

ń

rozrodu

koni

•najcz

ęś

ciej obserwowana aberracja – aneuploidia

chromosomu X u klaczy

•blisko 50% diagnozowanych przypadków to monosomia
chromosomu X

•fenotyp: prawidłowy bez zmian budowy zewn

ę

trznych

narz

ą

dów płciowych, zwykle bezpłodno

ść

, brak rui,

Monosomia chromosomu X u klaczy

•

kariotyp 2n=63,X0

•

wyst

ę

puje w formie czystej (2n=63,X0) lub mozaikowej (2

linie komórkowe 64,XX/63,X0)

•

identyfikacja chromosomu X konia: barwienie pr

ąż

kami C

(2 pr

ąż

ki na chromosomie X) lub hybrydyzacja z sond

ą

maluj

ą

c

ą

chromosom X

Zespół odwróconej płci

u klaczy

(obojnactwo, interseksualizm)

niezgodno

ść

mi

ę

dzy płci

ą

fenotypowa a chromosomow

ą

Klacz 64,XY

•prawidłowy fenotyp i budowa zewn

ę

trznych narz

ą

dów

płciowych

•niedorozwój jajników , czasami wyst

ę

puj

ą

jajniko-j

ą

dra

Klacz 64,XX

•zró

ż

nicowany fenotyp zewn

ę

trznych narz

ą

dów płciowych

•obecno

ść

niefunkcjonalnych jader

Chimeryzm komórkowy

•porody bli

ź

niacze u koni s

ą

rzadkie – 1-3% urodze

ń

jednak

ż

e mnoga owulacja mo

ż

e wyst

ę

powa

ć

znacznie

cz

ęś

ciej (20-40%)

•mo

ż

e doj

ść

do obumarcia jednego z bli

ź

ni

ą

t podczas

wczesnej ci

ąż

y lub pó

ź

nego powstania anastomoz (po

wykształceniu si

ę

gonad)

•zdiagnozowano chimeryzm limfocytarny u 8 par
bli

ź

ni

ą

t ró

ż

nych ras koni

•udział komórek bli

ź

niaka był niski – od 4% do 12%

•klacze z chimeryzmem były płodne i miały prawidłowe
narz

ą

dy płciowe

Badania cytogenetyczne koni w Polsce

•

badania prowadzone s

ą

od lat 80

•

kompleksowymi badaniami obj

ę

to 244 klaczy ró

ż

nych ras

bez objawów rui, z problemami z za

ź

rebieniem lub

cz

ę

stymi poronieniami

•

zaburzenia stwierdzono u 4% klaczy:

1) monosomia X0 w układzie czystym (3 klaczy, brak oznak

rui, małe jajniki o obni

ż

onej aktywno

ś

ci, fenotyp

prawidłowy – nieco mniejsze rozmiary

2) monosomia X0 w układzie mozaikowym (64,XX/63,X0) 4

klacze, normalny fenotyp ale bezpłodne

Mutacje genomowe – człowiek 2n=46

Zespół Turnera

Kariotyp

45,X lub 46,XX/45,X

lub inne układy mozaikowe

• Cz

ę

sto

ść

w

ś

ród noworodków (ok. 1:3000

dziewczynek)

• Przyczyna: powstanie zarodka 45,X jest wynikiem

zapłodnienia prawidłowego oocytu przez plemnik z
nullisomi

ą

chromosomu Y

• Objawy kliniczne

– niski wzrost
– nadmiar skóry na szyi
– niedorozwój gonad
– zazwyczaj niepłodno

ść

Zespół Klinefeltera

Kariotyp

47,XXY lub 46,XY/47,XXY

Cz

ę

sto

ść

w

ś

ród noworodków: ok. 1:800 chłopców

•

Przyczyny powstania kariotypu 47,XXY: cz

ę

stsze (ok. 60%) pochodzenie

dodatkowego X ze strony matki (disomia oocytu n=24,XX), a rzadziej ze
strony ojca (plemnik, n=24,XY)

•

Objawy kliniczne:

– wtórny zanik j

ą

der (brak spermatogenezy

niski poziom testosteronu)

– niepłodno

ść

– słabo zaznaczone cechy płciowe

(przerost sutków - ginekomastia, eunuchoidalna

budowa ciała, nieproporcjonalnie długie ko

ń

czyny)

– niedorozwój umysłowy

Zespół Downa

Kariotyp

47,XY +21

(chłopiec) lub

47,XX +21

(dziewczynka)

• Przyczyna: nieprawidłowa segregacja

chromosomów w anafazie I oogenezy

• Objawy kliniczne:

– charakterystyczne zmiany cz

ęś

ci twarzowej (sko

ś

ne ustawienie szpar

powiekowych, opuszczone k

ą

ciki ust, otwarte usta itp..)

– krótka szyja, krótkie i szerokie dłonie

– opó

ź

nienie rozwoju psychomotorycznego

• Cz

ę

sto

ść

wyst

ę

powania zale

ż

y od wieku matki

20-25 lat - ok. 1:1500 urodze

ń

40-45 lat - ok. 1:70 do 1:100 urodze

ń

Mutacje genomowe - dziedziczenie

• Euploidie powoduj

ą ś

mier

ć

organizmu i dlatego

nie s

ą

dziedziczne - pochodzenie de novo

• Zdecydowana wi

ę

kszo

ść

aneuploidii powoduje

zaburzenia rozwojowe oraz bezpłodno

ść

- nie s

ą

dziedziczne, pochodzenie de novo

• Niektóre aneuploidie chromosomów płci mog

ą

by

ć

dziedziczne

Aneuploidie autosomów

• Zazwyczaj s

ą

letalne

• Je

ś

li nie s

ą

letalne, to prowadz

ą

do

powstania wrodzonych wad rozwojowych

• nosiciele s

ą

bezpłodni