Natalia Spychalska, grupa 5

BLASKI I CIENIE STOSOWANIA

GLIKOKORTYKOTERAPII

GKS – złoty standard



W latach 70. wziewne glikokortykosteroidy stały

się złotym standardem postępowania u chorych
na astmę przewlekłą.

IDEALNY GKS

duża siła działania

brak

działań systemowych

Od czego zależy siła działania
GKS?



Powinowactwo do receptorów



Droga podania



Forma leku – lek aktywny biologicznie czy

prolek uaktywniany dopiero w płucach



Zdolność wiązania się z białkami po

przejściu z krążenia oskrzelowego do
systemowego



Metabolizm w wątrobie – efekt pierwszego

przejścia

Urządzenia podające lek

Determinują wielkość cząsteczek aerozolu



inhalator ciśnieniowy (MDI)



inhalator proszkowy (DPI)



nebulizator

Znaczenie wielkości
cząsteczek

Cząsteczki o

średnicy

1-2 μm mają

największą

depozycję w

płucach. Docierają

do obwodowych

części płuc i

wywierają

optymalne działanie.

Cząsteczki

poniżej

1 μm są wydalane

na zewnątrz

podczas

wydechu.

Cząsteczki o

średnicy > 5 μm

deponowane są

w gardle i jamie

ustnej.

Cząsteczki o

średnicy 2-5 μm

są deponowane

w oskrzelach.

Mechanizm działania
glikokortykosteroidów

GKS działają na wszystkich etapach procesu alergicznego

zapalenia toczącego się w drogach oddechowych.



Zmniejszają napływ komórek zapalnych i ich aktywację



wywierają ochronne działanie na komórki nabłonka



zapobiegają pogrubieniu błony podstawnej oraz
proliferacji komórek mięśni gładkich dróg oddechowych



Wywierają silne działanie przeciwzapalne przez wpływ
na ekspresję wielu genów i przez zahamowanie
ekspresji aktywowanych genów zapalenia.

Glikokortykosteroidy
wziewne w astmie



terapia z wyboru w leczeniu astmy przewlekłej



monoterapia



połączenie z długo działającymi b-mimetykami

(long-acting β

2

-agonists) LABA, jeśli pomimo ich

stosowania nie udało się uzyskać pełnej kontroli
choroby



Leczenie skojarzone wGKS plus LABA jest podstawową
metodą postępowania w astmie umiarkowanej i ciężkiej. U
większości chorych zapewnia ona dobrą kontrolę choroby.



Proces zapalny hamowany jest już przez małe dawki
wGKS oraz, że zwiększanie dawki wGKS ma już
niewielki wpływ intensyfikujący działanie
przeciwzapalne.



Na tej podstawie można sądzić,

że to właśnie dodanie leków z
innych grup, np. β

2

-mimetyków

potęguje działanie GKS.

Dlaczego?



W badaniach in vitro u ludzi wykazano, że GKS

zwiększają wskaźnik transkrypcji genu
receptora β

2

, a ostatnio potwierdzono wzrost

transkrypcji genu receptora β

2

w komórkach

nabłonka u ludzi w wyniku stosowania GKS.



Wiadomo, że przewlekłe stosowanie β

2

-mimetyków

u zwierząt powoduje tzw. down regulację

receptorów β

2

w płucach (braku jego wrażliwości na

działanie β

2

-mimetyków), która jest wynikiem

zmniejszenia transkrypcji genu, wtórnie do

zmniejszenia aktywności czynnika transkrypcyjnego

CREB (c-AMP response element binding protein).

Z drugiej strony

Wzrost transkrypcji genu β

2

-

receptorów po podaniu GKS,
kompensuje zmniejszoną ich
transkrypcję, która powstaje w
wyniku przewlekłego stosowania β

2

-

mimetyków.

ponadto



β

2

-mimetyki mogą zwiększać czas przeżycia eozynofilów,

natomiast GKS skracają go.



β

2

-mimetyki mogą nasilać późną odpowiedź na prowokację

alergenową i zwiększać całkowitą liczbę eozynofilów w

drogach oddechowych, podczas gdy GKS wykazują działanie

przeciwne

Zatem GKS mają zdolność

zapobiegania potencjalnemu nasileniu

procesu zapalnego w drogach

oddechowych, które mogłoby powstać

w wyniku stosowania przewlekle β

2

-

mimetyków w formie monoterapii.

Nie tylko GKS modyfikują działanie β

2

-

mimetyków, ale również β

2

-mimetyki

potęgują działanie GKS



W wielu pracach jednak stwierdzono, że β

2

-

mimetyki mogą nasilać przeciwzapalne
działanie GKS i wykazywać nawet
synergistyczną interakcję.



LABA zwiększają biologiczną aktywność GKS

co oznacza, że w obecności β

2

-mimetyku

można uzyskać ten sam efekt biologiczny,
stosując mniejszą dawkę GKS.

Nowa grupa leków kombinacja
LABACS:

Wyniki badań klinicznych, które potwierdzały lepszą

kontrolę astmy po zastosowaniu leczenia

skojarzonego, stały się przyczyną poszukiwania

preparatów, które połączone w jednym podajniku

zapewniają lepszy compliance leczenia, a zatem

jeszcze lepszą kontrolę astmy.

Seretide - połączenie propionianu flutikazonu (PF) z

salmeterolem

Symbicort - połączenie budezonidu z formoterolem

To w chwili obecnej złoty standard leczenia astmy

przewlekłej umiarkowanej i ciężkiej.

Działania niepożądane



polekowa niedoczynność kory nadnerczy,



wpływ na wzrost i tkankę kostną,



rozwój jaskry i zaćmy,



liczne działania metaboliczne.

Działania niepożądane zależą
od



dawki wGKS,



przede wszystkim od czasu ich przyjmowania



czynników wewnątrzustrojowych, które zawsze

należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji
o leczeniu, zwłaszcza jeśli terapia ma mieć
charakter przewlekły.

Częstość występowania działań
niepożądanych



Za bardzo częste uznaje się występowanie

objawów >1/10,



częste 1/100,



nieczęste 1/1000,



rzadkie 1/10 tys.



b. rzadkie 1/100 tys. osób leczonych



Do częstych działań niepożądanych

należą działania miejscowe.



Objawy ogólne występują rzadko,

jeśli zachowujemy zasadę leczenia
jak najmniejszą efektywną dawką
działającą przeciwzapalnie w
układzie oddechowym.



Wyniki badań klinicznych potwierdzają,

że glikokortykosteroidy stosowane w
małej dawce nie wpływają w istotny
sposób na oś przysadkowo-
nadnerczową.



Najbezpieczniejszym wGKS wydaje się

być cyklezonid, który stosowany w
dawce do 640 μg przez rok nie
spowodował zahamowania osi
przysadkowo- nadnerczowej .

Wpływ GKS na zdolności
wzrostowe u dzieci i młodzieży



Wiadomo, że GKS są potencjalnymi inhibitorami

wzrostu.



małe dawki wGKS stosowane przewlekle nie hamują

linearnego wzrostu dzieci.



Wpływ wGKS na proces wzrastania zależy od

stosowanego leku i jego dawki.



Oczywiście ryzyko zahamowania wzrostu jest

większe, jeśli istnieje konieczność stosowania
dużych dawek wGKS lub GKS doustnie.



Nie można też zapominać, że sama choroba

spowalnia proces wzrastania.

Wpływ GKS na gęstość kości



Wiadomo, że GKS hamują resorpcję wapnia z przewodu

pokarmowego, nasilają resorpcję kości i hamują

kościotworzenie oraz zwiększają wydalanie wapnia z moczem,

co przyczynia się do ubytku masy kostnej i zwiększa ryzyko

złamań.



Grupą szczególnie narażoną na rozwój osteopenii i osteporozy

są kobiety w okresie okołomenopauzalnym i u nich w

porównaniu z grupą kobiet zdrowych obserwuje się obniżenie

gęstości kości w wyniku stosowania glikokortykosteroidów

wziewnych, jak również leczenia okresowo

glikokortykosteroidami doustnie.



Warto podkreślić, że ciężki przebieg astmy oraz wiek po 65.

roku życia są niezależnymi od wGKS czynnikami ryzyka

złamań. Dlatego w tej grupie chorych leczonych wGKS

dochodzi do zwiększonego ryzyka złamań zarówno kręgów,

jak i szyjki kości udowej, zwłaszcza u osób z niskim BMI oraz

palących papierosy.

Glikokortykosteroidy, które stanowią
podstawową grupę leków
przeciwzapalnych u chorych na astmę,
nie wykazują tak korzystnego działania
u chorych na POChP



Stwierdzono, że aktywność enzymu HDAC2 (Histone

deacetylase-2), który odgrywa zasadniczą rolę w

przeciwzapalnym działaniu GKS w płucach, u chorych na

POChP jest zmniejszona, a obniżenie aktywności HDAC2

koreluje ze stopniem ciężkości choroby.



Prawdopodobną przyczyną oporności na działanie GKS u

chorych na POChP jest palenie papierosów.



Wykazano, że palenie papierosów obniża aktywność

HDAC2, zwiększa uwalnianie cytokin i hamuje odpowiedź

płucnych makrofagów na działanie GKS.

Działania kliniczne
glikokortykosteroidów w
POChP



Wyniki licznych publikowanych obserwacji

klinicznych nie potwierdzały wpływu stosowania
glikokortykosteroidów na zahamowanie naturalnego
spadku FEV

1

.



Z drugiej strony potwierdzono, że występowanie

zaostrzeń pogarsza przebieg i zwiększa ryzyko
zgonu.



Chorzy leczeni wGKS mieli niższe ryzyko zgonu,

biorąc pod uwagę wszystkie przyczyny zgonu w
porównaniu do grupy, która otrzymywała placebo.

Kombinacja wGKS plus LABA
w POChP



Metaanaliza wyników 11 randomizowanych

badań potwierdziła skuteczność stosowania
kombinacji Seretide/Symbicort vs placebo.



Osoby leczone wGKS plus LABA w jednym

inhalatorze miały mniej zaostrzeń i mniejsze
ryzyko zgonu w porównaniu z grupą, która
otrzymywała placebo



Na podstawie analizy wyników kilku
przeprowadzonych badań wykazano częstsze
występowanie zapaleń płuc u osób, które
otrzymują wGKS (badania dotyczyły flutikazonu
i budezonidu).



Częściej zapalenie płuc obserwowano w grupie
otrzymujących powyżej 1000 mg flutikazonu.



Przypadki zapaleń płuc wymagające
hospitalizacji i przypadki zapaleń płuc kończące
się zgonem były związane z aktualnym
stosowaniem dużych dawek wGKS.



Warto podkreślić, że śmiertelność w przebiegu
POChP ma nie tylko przyczyny płucne.



35% zgonów było z powikłań

pulmonologicznych,



27% to przyczyny sercowo-naczyniowe,



21% - nowotwory,



10% - inne,



7% nie dało się ustalić przyczyny .



Z występowaniem POChP wiąże się również

częstsze występowanie osteoporozy.

Podsumowanie



Stale kontrowersyjne pozostają wskazania do
leczenia glikokortykosteroidami, zwłaszcza u
chorych na POChP.



Kontrowersje dotyczą wskazań, czasu
rozpoczęcia terapii i stosowanych dawek.



Stosując GKS należy zawsze pamiętać, że różnią
się one siłą działania i występowaniem działań
niepożądanych. O sile działania i objawach
niepożądanych GKS decydują właściwości
farmakokinetyczne leku, powinowactwo do
receptora oraz biodostępność systemowa.