ZAKAŻENIE HCV

ZAKAŻENIE HCV

MAŁGORZATA INGLOT

MAŁGORZATA INGLOT

KATEDRA I KLINIKA CHORÓB

KATEDRA I KLINIKA CHORÓB

ZAKAŹNYCH WE WROCŁAWIU

ZAKAŹNYCH WE WROCŁAWIU

WARSZAWA 05-06.12.2002

WARSZAWA 05-06.12.2002

Zakażenie

Zakażenie

HCV :

HCV :

podstawowe fakty

podstawowe fakty



Występowanie w skali świata

Występowanie w skali świata

——

——





3% (170

3% (170

million

million

ów

ów

)

)

1

1



R

R

yzyko chronicyzacji

yzyko chronicyzacji

——

——

75%–85%

75%–85%

2

2



Wskaźnik wczesnego włóknienia

Wskaźnik wczesnego włóknienia

——

——

Niski

Niski

2

2



R

R

yzyko marskości

yzyko marskości

——

——

Ponad

Ponad

10% w

10% w

ciągu

ciągu

20

20

lat

lat

;

;

20% w

20% w

ciągu

ciągu

30

30

lat

lat

2

2



Śmiertelność z powodu marskości

Śmiertelność z powodu marskości

——

——

1%–5%/

1%–5%/

rocznie

rocznie

3

3



Częstość

Częstość

HCC

HCC

u

u

——

——

1%–4%/

1%–4%/

rocznie

rocznie

2

2

pacjentów z

pacjentów z

cirrhosis

cirrhosis

1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47

(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

Zakażenie

Zakażenie

HCV :

HCV :

Występowanie w skali

Występowanie w skali

świata

świata

Zakażenie HCV-

Zakażenie HCV-

epidemiologia

epidemiologia



ŚWIAT - 150 - 400 MLN.

ŚWIAT - 150 - 400 MLN.



POLSKA - OK. 300 TYS.

POLSKA - OK. 300 TYS.

KRWIODAWCY 1,4-1,8%

KRWIODAWCY 1,4-1,8%

DIALIZOWANI 31-58%

DIALIZOWANI 31-58%

IVDU 70-90%

IVDU 70-90%

Znane czynniki

Znane czynniki

ryzyka

ryzyka



Przetoczenia krwi przed

Przetoczenia krwi przed

1992r.

1992r.

1

1



Ekspozycje na krew

Ekspozycje na krew

:

:



Narkomania

Narkomania



Zabiegi medyczne

Zabiegi medyczne



Niski status socjalny

Niski status socjalny

Mniej pewne

Mniej pewne

Zakażenia odmatczyne

Zakażenia odmatczyne

1

1



Tatuaże,

Tatuaże,

piercing

piercing

1

1



Dializoterapia

Dializoterapia

1

1



Narażenie zawodowe

Narażenie zawodowe



Stosowanie donosowe

Stosowanie donosowe

narkotyków

narkotyków



Promiskuityzm

Promiskuityzm

1

1

Zakażenie

Zakażenie

HCV :

HCV :

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka

1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl

1):62S-65S.

*In many cases the risk factor can not be
identified

HCV – zakażenia

HCV – zakażenia

szpitalne

szpitalne



Zakażenia HCV w Polsce w 61 - 70% to

Zakażenia HCV w Polsce w 61 - 70% to

zakażenia szpitalne.

zakażenia szpitalne.



Grupy ryzyka:

Grupy ryzyka:



biorcy wielokrotnych przetoczeń krwi,

biorcy wielokrotnych przetoczeń krwi,



chorzy dializowani,

chorzy dializowani,



personel stacji dializ.

personel stacji dializ.



Wzrasta liczba zakażeń u pacjentów

Wzrasta liczba zakażeń u pacjentów

poddawanych nawet drobnym zabiegom

poddawanych nawet drobnym zabiegom

z naruszeniem ciągłości tkanek

z naruszeniem ciągłości tkanek



 

 

HIV: 0, 3%

HIV: 0, 3%



HCV:

HCV:

5-15%

5-15%



HBV: 30%

HBV: 30%

Prawdopodobieństwo

Prawdopodobieństwo

zakażenia po ekspozycji na

zakażenia po ekspozycji na

krew

krew

HCV- Zakażenia

HCV- Zakażenia

szpitalne

szpitalne



HCV

HCV



Brak szczepień trudna ocena

Brak szczepień trudna ocena

rzeczywistej liczby zakażeń

rzeczywistej liczby zakażeń



co roku - 3-5 tys. nowo wykrywanych zakażeń

co roku - 3-5 tys. nowo wykrywanych zakażeń



! dawne i świeże (ok. 60% szpitalne)

! dawne i świeże (ok. 60% szpitalne)



Przyczyny: sterylizacja/dezynfekcja; problem

Przyczyny: sterylizacja/dezynfekcja; problem

kontroli jakości obu procesów

kontroli jakości obu procesów



Ile placówek medycznych dysponuje

Ile placówek medycznych dysponuje

pełnojakościowymi procesami wyjaławiania???

pełnojakościowymi procesami wyjaławiania???

Zakażenia szpitalne HBV i

Zakażenia szpitalne HBV i

HCV

HCV

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-

prawne

prawne



HBV

HBV



Chorzy przewlekle zakażeni

Chorzy przewlekle zakażeni

(wymagający leczenia) ok.

(wymagający leczenia) ok.

225 tys.

225 tys.



HCV

HCV



Chorzy przewlekle zakażeni

Chorzy przewlekle zakażeni

(wymagający leczenia) ok.

(wymagający leczenia) ok.

160 tys.

160 tys.

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-prawne

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-prawne



HCV

HCV



Przewlekle zakażeni (wymagający leczenia) - ok. 160 tys.

Przewlekle zakażeni (wymagający leczenia) - ok. 160 tys.



Koszty

Koszty



badania przesiewowe - 30 PLN

badania przesiewowe - 30 PLN



diagnostyka kwalifikacyjna - 1680 PLN

diagnostyka kwalifikacyjna - 1680 PLN



wdrożenie leczenia - 1600 PLN

wdrożenie leczenia - 1600 PLN



kontrola okresowa 180 x 6/rok = 1080 PLN

kontrola okresowa 180 x 6/rok = 1080 PLN



koszt leków- 47.000 PLN/rok/pacjenta

koszt leków- 47.000 PLN/rok/pacjenta



koszt oceny skuteczności leczenia - 1600 PLN

koszt oceny skuteczności leczenia - 1600 PLN



niezdolność do pracy (ZUS) ???

niezdolność do pracy (ZUS) ???

Zakażenia szpitalne HCV

Zakażenia szpitalne HCV

HCV - Zakażenia

HCV - Zakażenia

szpitalne

szpitalne



WNIOSKI:

WNIOSKI:



Kosz leczenia jednego pacjenta z p.w.z.w.t.C

Kosz leczenia jednego pacjenta z p.w.z.w.t.C

wynosi 52.990 PLN/rok. Skuteczność leczenia 28-

wynosi 52.990 PLN/rok. Skuteczność leczenia 28-

35%.

35%.



72% zakażonych HCV w Polsce --- genotyp 1a,1b

72% zakażonych HCV w Polsce --- genotyp 1a,1b

- skuteczność terapii powtórnej 18-25%

- skuteczność terapii powtórnej 18-25%

w stosunku do efektywności leczenia

w stosunku do efektywności leczenia

pierwotnego.

pierwotnego.

Zakażenia szpitalne HBV I

Zakażenia szpitalne HBV I

HCV

HCV

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-prawne

Aspekty ekonomiczne i orzeczniczo-prawne

WNIOSKI:

WNIOSKI:



Ponad 90% pozwów sądowych o odszkodowania i/lub rentę

Ponad 90% pozwów sądowych o odszkodowania i/lub rentę

jest orzekanych na korzyść powodów - zwiększa to ostateczny

jest orzekanych na korzyść powodów - zwiększa to ostateczny

koszt wzw

koszt wzw

- jako zakażeń szpitalnych - średnio o 35 tys. PLN/pacjenta.

- jako zakażeń szpitalnych - średnio o 35 tys. PLN/pacjenta.



W latach 2000-2001 tylko we Wrocławiu (Katedra i Zakład

W latach 2000-2001 tylko we Wrocławiu (Katedra i Zakład

Medycyny Sądowej oraz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych)

Medycyny Sądowej oraz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych)

rozpatrywano 174 wnioski sądowe o ustalenie związku

rozpatrywano 174 wnioski sądowe o ustalenie związku

przyczynowo- skutkowego między leczeniem/diagnozowaniem

przyczynowo- skutkowego między leczeniem/diagnozowaniem

a nabyciem

a nabyciem

zakażenia HBV i/lub HCV. Pojawiają się też pozwy wobec

zakażenia HBV i/lub HCV. Pojawiają się też pozwy wobec

niepublicznych placówek diagnostyczno-leczniczych.

niepublicznych placówek diagnostyczno-leczniczych.



We wszystkich w/w sprawach zapadły wyroki skazujące.

We wszystkich w/w sprawach zapadły wyroki skazujące.

HCV Chara

HCV Chara

kterystyka

kterystyka



Rodzina

Rodzina

Flaviviridae

Flaviviridae

1

1



Posiada otoczkę

Posiada otoczkę

2

2



Genom- (+) pojedyncza nić RNA

Genom- (+) pojedyncza nić RNA

(9.6 kb)

(9.6 kb)

1,3

1,3



3000

3000

–

–

aminkwasowa poliproteina

aminkwasowa poliproteina



Polimeraza RNA

Polimeraza RNA

4

4

– Q

– Q

uasispecies

uasispecies

4

4



T

T

½

½

:

:





2.7

2.7

h

h

2

2



D

D

ziennie

ziennie

: 10 tr

: 10 tr

ylionów

ylionów

(10

(10

12

12

)

)

wirionów

wirionów

2

2

1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU

et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol.

2001;313:451-464.

4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

Zakażenie HCV – struktura

Zakażenie HCV – struktura

genomu

genomu

Badania

Badania

przesiewo

przesiewo

we

we

Potwierdz

Potwierdz

enie

enie

Monitorow

Monitorow

anie

anie

Rokowani

Rokowani

e

e

Anty HCV

Anty HCV

(Elisa)

(Elisa)

(+)

(+)

Anty HCV

Anty HCV

(Liatek)

(Liatek)

(+)

(+)

HCV RNA

HCV RNA

jakościow

jakościow

o (+/-)

o (+/-)

(+)

(+)

(+)

(+)

HCV RNA

HCV RNA

ilościowo

ilościowo

(+)

(+)

(+)

(+)

HCV

HCV

genotyp

genotyp

(+)

(+)

Diagnostyka zakażenia

Diagnostyka zakażenia

HCV

HCV

Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.

HCV

HCV

– Cykl replikacyjny

– Cykl replikacyjny

Bindin

g

Vesicle fusion and

virion release

RNA replication

+ strands

- strands

Translation and

polyprotein processing

Uncoating

Membrane

fusion

Virion assembly

and maturation

Endocytosis

Patomechanizm zakażenia

Patomechanizm zakażenia

HCV

HCV



Nieefektywna odpowiedź cytotoksyczna CD8

Nieefektywna odpowiedź cytotoksyczna CD8



Shift Th1/Th2 (przewaga cytokin

Shift Th1/Th2 (przewaga cytokin

Th1zależnych (Il-2 IFNgamma i TNF) nad

Th1zależnych (Il-2 IFNgamma i TNF) nad

Th2 zależnymi(Il-4,5,10)

Th2 zależnymi(Il-4,5,10)



Smierć komórki: , cytopatyczne działanie

Smierć komórki: , cytopatyczne działanie

wirusa, atak immunologiczny CD8 i/lub

wirusa, atak immunologiczny CD8 i/lub

apoptoza

apoptoza



Stymulacja procesów

Stymulacja procesów

autoimmunologicznych

autoimmunologicznych

Przebieg zakażenia

Przebieg zakażenia

HCV

HCV

Naturalna historia

Naturalna historia

zakażenia HCV

zakażenia HCV



Pierwotne zakżenie

Pierwotne zakżenie



bezobjawowe 75%

bezobjawowe 75%



objawowe 25%

objawowe 25%



Eliminacja wirusa 5-10% (20%?)

Eliminacja wirusa 5-10% (20%?)



Przewlekłe zakażenie 80-95%

Przewlekłe zakażenie 80-95%



Wyzdrowienie

Wyzdrowienie



Przewlekłe zapalenie wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby



Marskość wątroby (po ok. 20

Marskość wątroby (po ok. 20

latach)

latach)



Pierwotny rak wątroby (3-5% /rok)

Pierwotny rak wątroby (3-5% /rok)

Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

HCV Infection:

HCV Infection:

Manifestacje pozawątrobowe

Manifestacje pozawątrobowe

Hematologic

•

Mixed cryoglobulinemia

•

Aplastic anemia

•

Thrombocytopenia

•

Non-Hodgkin’s -cell

lymphoma

Dermatologic

•

Porphyria cutanea tarda

•

Lichen planus

•

Cutaneous necrotizing
vasculitis

Renal

• Glomerulonephritis

• Nephrotic syndrome

Endocrine

•

Anti-thyroid antibodies

•

Diabetes mellitus

Salivary

•

Sialadenitis

Ocular

•

Corneal ulcer

•

Uveitis

Vascular

• Necrotizing

vasculitis

•

Polyarteritis nodosa

Neuromuscular

•

Weakness/myalgia

•

Peripheral
neuropathy

•

Arthritis/arthralgia

Autoimmune
Phenomena

•

CREST syndrome

Czynniki sprzyjające

Czynniki sprzyjające

progresji zakażenia HCV

progresji zakażenia HCV



Człowiek

Człowiek



wiek

wiek



płeć

płeć



schorzenia

schorzenia



czynniki

czynniki

genetyczne

genetyczne



wirus

wirus



objętość dawki

objętość dawki

zakażającej

zakażającej



genotyp

genotyp



wysoka wiremia

wysoka wiremia



quasi species

quasi species



środowisko



alkohol

Przewlekłe zapalenie

Przewlekłe zapalenie

wątroby

wątroby



Rozpoznanie:

Rozpoznanie:



badanie hist.pat. (martwica i zapalenie

badanie hist.pat. (martwica i zapalenie

-

-

grading

grading

, włóknienie -

, włóknienie -

staging)

staging)



rozp. kliniczne - utrzymywanie się

rozp. kliniczne - utrzymywanie się

zwyżki aktywności AlAT przez 6

zwyżki aktywności AlAT przez 6

miesięcy po ostrym zapaleniu wątroby

miesięcy po ostrym zapaleniu wątroby



lub stwierdzenie w ciągu 6 miesięcy co

lub stwierdzenie w ciągu 6 miesięcy co

najmniej dwa razy zwyżki aktywności

najmniej dwa razy zwyżki aktywności

AlAT

AlAT

Objawy przewlekłego wzw

Objawy przewlekłego wzw



Powiększenie wątroby

Powiększenie wątroby



Wzrosty aktywności

Wzrosty aktywności

aminotransferaz (AlAT 1,5-2xN)

aminotransferaz (AlAT 1,5-2xN)



Osłabienie, apatia

Osłabienie, apatia



Gorsza tolerancja ciężej strawnych

Gorsza tolerancja ciężej strawnych

pokarmów i alkoholu

pokarmów i alkoholu



Pobolewania w prawym podżebrzu

Pobolewania w prawym podżebrzu

Biochemiczne objawy

Biochemiczne objawy

przewl. wzw C

przewl. wzw C



AlAT 60-300 UI/L(N- do 40 UI/l)

AlAT 60-300 UI/L(N- do 40 UI/l)



AlAT/AspAT=2 wsk. de Ritisa

AlAT/AspAT=2 wsk. de Ritisa



GGTP 1,5-2xN ( N: K: 9-37 U/L

GGTP 1,5-2xN ( N: K: 9-37 U/L

M: 11-43U/L

M: 11-43U/L



Bilirubina: na ogół N

Bilirubina: na ogół N

Rol

Rol

a biopsji

a biopsji

wątroby

wątroby

Potwierdzenie

Potwierdzenie

rozpoznania

rozpoznania

klinicznego

klinicznego

Ocena

Ocena

zaawansowania

zaawansowania

włóknienia i

włóknienia i

zapalenia

zapalenia

1,2

1,2

Rozpoznanie ew.

Rozpoznanie ew.

chorób

chorób

towarzyszących:

towarzyszących:

alcoholic liver

alcoholic liver

disease,

disease,

NASH)

NASH)

1,2

1,2

Kwalifikacja do

Kwalifikacja do

leczenia

leczenia

1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust

Information Service. A guide to liver function tests.

Ocena morfologiczna

Ocena morfologiczna

bioptatu

bioptatu

Zakres punktacji

Zakres punktacji

HAI

HAI

(tylko aktywność

(tylko aktywność

zapalenia)

zapalenia)

Nowe

Nowe

nazewnict

nazewnict

wo

wo

Odpowiedniki

Odpowiedniki

morfolologiczne w

morfolologiczne w

dotychczas stosowanej

dotychczas stosowanej

terminologii

terminologii

1-3

1-3

Przewlekłe

Przewlekłe

zapalenie o

zapalenie o

minimalnej

minimalnej

aktywności

aktywności

Nieswoiste odczynowe

Nieswoiste odczynowe

zapalenie wątroby,

zapalenie wątroby,

przewlekłe zrazikowe

przewlekłe zrazikowe

zapalenie wątroby,

zapalenie wątroby,

przetrwałe przewlekłe

przetrwałe przewlekłe

zapalenie wątroby

zapalenie wątroby

4-6

4-6

Przewlekłe

Przewlekłe

zapalenie o

zapalenie o

miernej

miernej

aktywności

aktywności

Przewlekłe zrazikowe i

Przewlekłe zrazikowe i

przewlekłe przetrwałe

przewlekłe przetrwałe

zapalenie wątroby o wyraźnej

zapalenie wątroby o wyraźnej

aktywności zapalnej,

aktywności zapalnej,

przewlekłe postępujące

przewlekłe postępujące

zapalenie wątroby o

zapalenie wątroby o

minimalnej aktywności

minimalnej aktywności

Ocena morfologiczna

Ocena morfologiczna

bioptatu

bioptatu

Zakres punktacji

Zakres punktacji

HAI

HAI

(tylko aktywność

(tylko aktywność

zapalenia)

zapalenia)

Nowe

Nowe

nazewnict

nazewnict

wo

wo

Odpowiedniki

Odpowiedniki

morfolologiczne w

morfolologiczne w

dotychczas stosowanej

dotychczas stosowanej

terminologii

terminologii

9-12

9-12

Przewlekłe

Przewlekłe

zapalenie o

zapalenie o

umiarkowane

umiarkowane

j aktywności

j aktywności

Przewlekłe postępujące

Przewlekłe postępujące

zapalenie wątroby o

zapalenie wątroby o

umiarkowanej aktywności

umiarkowanej aktywności

13-18

13-18

Przewlekłe

Przewlekłe

zapalenie o

zapalenie o

dużej

dużej

aktywności

aktywności

Przewlekłe postępujące

Przewlekłe postępujące

zapalenie wątroby o dużej

zapalenie wątroby o dużej

aktywności

aktywności

Ocena morfologiczna -

Ocena morfologiczna -

włóknienie

włóknienie

Punkta

Punkta

cja

cja

Stopień

Stopień

zaawansowania

zaawansowania

Opis

Opis

0

0

Bez cech włóknienia

Bez cech włóknienia

Bez cech włóknienia

Bez cech włóknienia

1

1

Włóknienie miernego

Włóknienie miernego

stopnia

stopnia

Dotyczy przestrzeni

Dotyczy przestrzeni

wrotnych

wrotnych

2

2

Włóknienie umiarkowane

Włóknienie umiarkowane

Włóknienie wrotne,

Włóknienie wrotne,

okołowrotne i wrotno-

okołowrotne i wrotno-

wrotne, ale bez

wrotne, ale bez

zatarcia budowy

zatarcia budowy

zrazikowej

zrazikowej

3

3

Włóknienie zaawansowane

Włóknienie zaawansowane

Opis jw.. oraz

Opis jw.. oraz

włóknienie

włóknienie

wrotnośrodkowe z

wrotnośrodkowe z

zaburzeniem budowy

zaburzeniem budowy

zrazikowej

zrazikowej

4

4

Marskość

Marskość

Marskość

Marskość

Objawy marskości wątroby

Objawy marskości wątroby



Żółtaczka,pajączki naczyniowe,

Żółtaczka,pajączki naczyniowe,

rumień dłoniowy,lakierowane usta

rumień dłoniowy,lakierowane usta



Wodobrzusze, obrzęki

Wodobrzusze, obrzęki



Powiększenie wątroby i śledziony

Powiększenie wątroby i śledziony



Żylaki przełyku

Żylaki przełyku



Encefalopatia

Encefalopatia

Skala Child-Pough

Skala Child-Pough

A

A

B

B

C

C

Odżywieni

Odżywieni

e

e

b.dobr

b.dobr

e

e

dobre

dobre

upośledz

upośledz

one

one

Bilirubina

Bilirubina

<2 mg

<2 mg

%

%

2-3mg%

2-3mg%

>3mg%

>3mg%

Wodobrzus

Wodobrzus

ze

ze

brak

brak

Łatwo

Łatwo

kontrolowal

kontrolowal

ne

ne

oporne

oporne

Albuminy

Albuminy

>3,5g

>3,5g

%

%

3-3,5g%

3-3,5g%

<3g%

<3g%

Encefalopa

Encefalopa

tia

tia

brak

brak

nieznaczna

nieznaczna

wyraźna

wyraźna

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI-

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI-

PODSTAWOWE FAKTY

PODSTAWOWE FAKTY



Małe ryzyko zakażeń wertykalnych

Małe ryzyko zakażeń wertykalnych

(5%)

(5%)



Brak możliwości swoistej profilaktyki

Brak możliwości swoistej profilaktyki



Według CDC brak przeciwwskazań do

Według CDC brak przeciwwskazań do

karmienia piersią

karmienia piersią



Minimalne ryzyko zakażeń

Minimalne ryzyko zakażeń

horyzontalnych

horyzontalnych

NATURALNY PRZEBIEG

NATURALNY PRZEBIEG

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI



Przebieg choroby łagodniejszy niż

Przebieg choroby łagodniejszy niż

u dorosłych,

u dorosłych,



Rzadziej rozwija się przewlekłe

Rzadziej rozwija się przewlekłe

zapalenie wątroby, marskość 0-

zapalenie wątroby, marskość 0-

11%

11%

(Jonas M. i wsp.)

(Jonas M. i wsp.)



Częściej (20%) samoistna

Częściej (20%) samoistna

eliminacja zakażenia.

eliminacja zakażenia.

NATURALNY PRZEBIEG

NATURALNY PRZEBIEG

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI



Rozwój marskości wątroby niemal

Rozwój marskości wątroby niemal

wyłącznie u dzieci z obciążeniami

wyłącznie u dzieci z obciążeniami

(współistniejące ciężkie schorzenia

(współistniejące ciężkie schorzenia

ogólnoustrojowe, przebyte rozrostowe

ogólnoustrojowe, przebyte rozrostowe

choroby hematologiczne)

choroby hematologiczne)



U dzieci zdrowych nawet mimo

U dzieci zdrowych nawet mimo

wieloletniego trwania zakażenia w

wieloletniego trwania zakażenia w

badaniu hist.pat.

badaniu hist.pat.

grading -

grading -

1

1

, staging

, staging

0-1

0-1

Leczenie

Leczenie

Cele leczenia

Cele leczenia

Cel główny -

Cel główny -

wyleczenie

wyleczenie



Eradykacja wirusa

Eradykacja wirusa

1

1



Zahamowanie

Zahamowanie

progresji

progresji

(necrosis/fibrosis)

(necrosis/fibrosis)



Ustąpienie objawów

Ustąpienie objawów

Cele wtórne = zapobieganie

•

Zmniejszenie progresji fibrosis

1

•

Zmniejszenie progresji do

marskości

2

•

Zapobieganie dekompesacji

marskości

•

Zapobieganie HCC

2

1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal.

2002;8(1).

3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.

Kryteria oceny

Kryteria oceny

skuteczności leczenia

skuteczności leczenia



Odpowiedź wirusologiczna – EVR,

Odpowiedź wirusologiczna – EVR,

SVR

SVR



Odpowiedź biochemiczna

Odpowiedź biochemiczna



Odpowiedź hist.pat. – poprawa w

Odpowiedź hist.pat. – poprawa w

zakresie

zakresie

grading

grading

i

i

staging

staging

Odpowiedź

Odpowiedź

wirusologiczna

wirusologiczna

:

:

definicje

definicje

EVR -

EVR -

End-of-treatment response

End-of-treatment response



Niewykrywalny

Niewykrywalny

HCV RNA

HCV RNA

na koniec leczenia

na koniec leczenia

(24

(24

tygodnie dla

tygodnie dla

HCV genotype 2/3, 48

HCV genotype 2/3, 48

tygodni dla

tygodni dla

HCV genotype 1)

HCV genotype 1)

SVR -

SVR -

Sustained virological response

Sustained virological response



Niewykrywalny HCV RNA na koniec follow-up

Niewykrywalny HCV RNA na koniec follow-up

(24

(24

tygodnie

tygodnie

po

po

leczeniu

leczeniu

)

)

Brak odpowiedzi

Brak odpowiedzi



Wykrywalny

Wykrywalny

HCV RNA levels

HCV RNA levels

na koniec leczenia

na koniec leczenia

Breakthrough

Breakthrough

- przełamanie

- przełamanie



Niweykrywalny

Niweykrywalny

HCV RNA

HCV RNA

po włączeniu leczenia, a następnie powrót

po włączeniu leczenia, a następnie powrót

wiremii jeszcze w trakcie terapii

wiremii jeszcze w trakcie terapii

Relapse

Relapse

- nawrót

- nawrót



HCV RNA

HCV RNA

ujemny na koniec leczenia, powrót wiremii w trakcie follow-

ujemny na koniec leczenia, powrót wiremii w trakcie follow-

up

up

Odpowiedź b

Odpowiedź b

iochemic

iochemic

zna i

zna i

histologiczna

histologiczna

:

:

d

d

efini

efini

cje

cje

Odpowiedź biochemiczna:

Odpowiedź biochemiczna:

Normaliza

Normaliza

cja

cja

aktywności

aktywności

AL

AL

A

A

T

T

w surowicy

w surowicy

1

1

Odpowiedź h

Odpowiedź h

istologic

istologic

zna:

zna:



Poprawa o

Poprawa o

≥

≥

2 p

2 p

unkty w

unkty w

Histology Activity

Histology Activity

Index (HAI)

Index (HAI)

- ocena na koniec

- ocena na koniec

follow-up (24

follow-up (24

tygodnie po leczeniu

tygodnie po leczeniu

),

),

na podstawie punktacji

na podstawie punktacji

Knodell

Knodell

a

a

1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med.

2000;343:1673-1680.



W

W

ysoki odsetek chronicyzacji – 50-80

ysoki odsetek chronicyzacji – 50-80

(90)%

(90)%



B

B

rak pewnych prognostycznych

rak pewnych prognostycznych

wskaźników niekorzystnej ewolucji

wskaźników niekorzystnej ewolucji



Z

Z

nane doniesienia o dobrej

nane doniesienia o dobrej

odpowiedzi na leczenie w ostrej fazie

odpowiedzi na leczenie w ostrej fazie



K

K

oszty

oszty

LECZENIE OSTREGO WZW

LECZENIE OSTREGO WZW

C-

C-

PRZESŁANKI

PRZESŁANKI

LECZENIE OSTREGO WZW C

LECZENIE OSTREGO WZW C

Jaeckel i wsp. NEJM 2001;345:1452-1457



98% SVR u pacjentów leczonych w

98% SVR u pacjentów leczonych w

ostrej fazie zakażenia

ostrej fazie zakażenia



Monoterapia interferonem alfa 2b

Monoterapia interferonem alfa 2b

(5MU)

(5MU)



4 tygodnie codziennie

4 tygodnie codziennie



20 tygodni 3x w tygodniu

20 tygodni 3x w tygodniu



Dobra tolerancja, brak poważnych

Dobra tolerancja, brak poważnych

działań niepożądanych

działań niepożądanych

LECZENIE OSTREGO WZW C –

LECZENIE OSTREGO WZW C –

C.D.

C.D.



Kryteria rozpoznania

Kryteria rozpoznania

(

(

Jaeckel i wsp

Jaeckel i wsp

.

.

)

)

1.

1.

w wywiadzie ewidentna ekspozycja

w wywiadzie ewidentna ekspozycja

(zawodowa, IVDU, kontakty seksualne

(zawodowa, IVDU, kontakty seksualne

z HCV+ partnerem) w ciągu 4

z HCV+ partnerem) w ciągu 4

miesięcy przed zachorowaniem,

miesięcy przed zachorowaniem,

2.

2.

serokonwersja w anty-HCV

serokonwersja w anty-HCV

3.

3.

AlAT>350 U.I./l

AlAT>350 U.I./l

4.

4.

HCV RNA(+)

HCV RNA(+)

LECZENIE OSTREGO WZW C

LECZENIE OSTREGO WZW C

– PROPOZYCJE

– PROPOZYCJE



Ustalenie kryteriów (1,2,4)

Ustalenie kryteriów (1,2,4)



Szacunkowe określenie liczby

Szacunkowe określenie liczby

pacjentów

pacjentów



PEG Interferon przez 24 tygodnie

PEG Interferon przez 24 tygodnie

Leczenie

Leczenie

przewlekłego wzw

przewlekłego wzw

C

C

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C -

WZW C -

PACJENCI Z PRAWIDŁOWĄ

PACJENCI Z PRAWIDŁOWĄ

AKTYWNOŚCIĄ ALAT

AKTYWNOŚCIĄ ALAT



Częste (co 2-3 miesiące)

Częste (co 2-3 miesiące)

monitorowanie biochemiczne

monitorowanie biochemiczne



HCV RNA

HCV RNA



Biopsja wątroby gdy A1AT

Biopsja wątroby gdy A1AT





(lub

(lub

stwierdza się inne nieprawidłowości)

stwierdza się inne nieprawidłowości)



Brak wskazań do leczenia

Brak wskazań do leczenia

(Alberti i wsp. EASL Madryt 2002)

(Alberti i wsp. EASL Madryt 2002)

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - TERAPIA

WZW C - TERAPIA

PIERWOTNA

PIERWOTNA



Pacjenci z zaawansowanym

Pacjenci z zaawansowanym

włóknieniem (

włóknieniem (

staging

staging

>= 1 (2?)

>= 1 (2?)



Pacjenci rokujący skuteczność

Pacjenci rokujący skuteczność

terapii

terapii



A1AT > 3 x norma

A1AT > 3 x norma



HCV RNA< 2x10^6 kopii

HCV RNA< 2x10^6 kopii



wiek < 40 - 50 lat (?)

wiek < 40 - 50 lat (?)



abstynencja alkoholowa

abstynencja alkoholowa

6



Dowody na niekorzystne interakcje

Dowody na niekorzystne interakcje

alkoholu

alkoholu

i IFN

i IFN

Nguyen i wsp Hepatology 2002

Nguyen i wsp Hepatology 2002

C

2

H

5

OH

IFN  JAK-STAT  Bialka przeciwwirusowe

(PKR, Mx, OAS)

Oporność na IFN

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - TERAPIA

WZW C - TERAPIA

PIERWOTNA

PIERWOTNA



IFN 3 MU tiw + Ribaviryna 1000 –

IFN 3 MU tiw + Ribaviryna 1000 –

1200 mg/ dzień

1200 mg/ dzień



PEG-IFN

PEG-IFN





2b 1,5 mcg/kg/tydzien IFN

2b 1,5 mcg/kg/tydzien IFN

x48 tygodni + >10,6 mg/kg/dzień

x48 tygodni + >10,6 mg/kg/dzień

Ribaviryna x 48 tygodni

Ribaviryna x 48 tygodni



PEG-IFN

PEG-IFN





2a 180 mcg/tydzień x 48

2a 180 mcg/tydzień x 48

tygodni + 1000-1200 mg Ribaviryna

tygodni + 1000-1200 mg Ribaviryna

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - SCHEMATY

WZW C - SCHEMATY

TERAPEUTYCZNE

TERAPEUTYCZNE

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1

2

3

4

5

7

14

21

28

Dni

H

C

V

-R

N

A

nonresponders

rapid response

Zeuzem i wsp. Gastroenterology 2001

Kinetyka HCV- RNA a skuteczność

Kinetyka HCV- RNA a skuteczność

leczenia

leczenia

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - TERAPIA

WZW C - TERAPIA

PIERWOTNA

PIERWOTNA

WIREMIA HCV A

WIREMIA HCV A

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA

HCV RNA przed leczeniem

HCV RNA przed leczeniem

EASL Consensus 1999 -

EASL Consensus 1999 -

zróżnicowanie

zróżnicowanie

czasu leczenia pacjentów

czasu leczenia pacjentów

zakażonych genotypem 1: wiremia <

zakażonych genotypem 1: wiremia <

2 mln kopii/ml- 6 miesięcy; > 2 mln

2 mln kopii/ml- 6 miesięcy; > 2 mln

kopii/ml- 12 miesięcy

kopii/ml- 12 miesięcy

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - TERAPIA

WZW C - TERAPIA

PIERWOTNA

PIERWOTNA



Kinetyka HCV RNA a skuteczność

Kinetyka HCV RNA a skuteczność

leczenia

leczenia



spadek HCV RNA >30% lub >1 log w ciągu

spadek HCV RNA >30% lub >1 log w ciągu

24 h i 28 dni- najlepszy wskaźnik uzyskania

24 h i 28 dni- najlepszy wskaźnik uzyskania

SVR

SVR

(Zeuzem i wsp.

(Zeuzem i wsp.

Gastroenerology 2001, Neumann

Gastroenerology 2001, Neumann

Hepatology 2000, Jessner Lancet 2001)

Hepatology 2000, Jessner Lancet 2001)



HCV RNA <50 IU/ml lub 2 log w ciągu 12

HCV RNA <50 IU/ml lub 2 log w ciągu 12

tygodni-

tygodni-

98% szans na SVR

98% szans na SVR

(Zeuzem I wsp. NEJM 2000)

(Zeuzem I wsp. NEJM 2000)

WIREMIA HCV A

WIREMIA HCV A

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA



Obserwacje własne

Obserwacje własne



47 pacjentów ( 24M,23K) leczonych IFN lub IFN+Ribawiryna

47 pacjentów ( 24M,23K) leczonych IFN lub IFN+Ribawiryna



HCV RNA przed leczeniem (1), po 12 tygodniach (2) i 6 - 12 miesięcy po

HCV RNA przed leczeniem (1), po 12 tygodniach (2) i 6 - 12 miesięcy po

leczeniu (3)

leczeniu (3)



Wyniki: - wartość HCV RNA(1) nie różni się istotnie u pacjentów

Wyniki: - wartość HCV RNA(1) nie różni się istotnie u pacjentów

z SR i bez SR (p=0,68)

z SR i bez SR (p=0,68)

- wartość HCV RNA (2) jest istotnie niższa u pacjentów z SR

- wartość HCV RNA (2) jest istotnie niższa u pacjentów z SR

(p<0,0001)

(p<0,0001)



u 22 chorych z ujemnym HCV RNA (3) spadek HCV RNA (2) wynosił 98,6%

u 22 chorych z ujemnym HCV RNA (3) spadek HCV RNA (2) wynosił 98,6%



12 chorych z HCV RNA (2) > HCV RNA(1) – żaden nie osiągnął HCV RNA

12 chorych z HCV RNA (2) > HCV RNA(1) – żaden nie osiągnął HCV RNA

<4.000 (śr. 2.297.595 kopii/mL)

<4.000 (śr. 2.297.595 kopii/mL)

Badania wykonane częściowo w

Badania wykonane częściowo w

ramach grantu KBN

ramach grantu KBN

4 PO5B 03614

4 PO5B 03614

Podsumowanie

Podsumowanie



Indywidualizacja terapii - poprawa

Indywidualizacja terapii - poprawa

skuteczności

skuteczności



Koszty - zyski

Koszty - zyski



Poczucie sensu działania

Poczucie sensu działania

Wiremia HCV a skuteczność

Wiremia HCV a skuteczność

leczenia

leczenia

Rozpoczęcie leczenia

McHutchinson i wsp.EASL 2002

12 tydzień (ozn. HCV-RNA)

HCV-RNA (-)

HCV-RNA (+)

<2 log

>= 2 log

• przerwać
leczenie

• rozważyć
leczenie gdy
staging - 3

• leczenie do 24 tygodni

24 tydzień

HCV-RNA (-)

HCV-RNA (+)

• Leczenie do 48 tygodni• przerwać leczenie – 0% SVR

• Leczenie do 48 tygodni

Algorytm postępowania w trakcie leczenia PEG IFN + Rybawiryna

Algorytm postępowania w trakcie leczenia PEG IFN + Rybawiryna

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - TERAPIA

WZW C - TERAPIA

PIERWOTNA

PIERWOTNA

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - RETERAPIA

WZW C - RETERAPIA



Rozważać 12 miesięcy po

Rozważać 12 miesięcy po

nieskutecznej terapii pierwotnej

nieskutecznej terapii pierwotnej



Tylko u

Tylko u

relapsers

relapsers

nie u

nie u

non-responders

non-responders



Non-responders

Non-responders

terapia w ramach

terapia w ramach

badań

badań

klinicznych (przedłużona 3-5

klinicznych (przedłużona 3-5

lat?)

lat?)



PEG IFN

PEG IFN

, Consensus IFN, interferon

, Consensus IFN, interferon

naturalny (Alfaferon) + Rybawiryna

naturalny (Alfaferon) + Rybawiryna

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C -

WZW C -

„DIFFICULT TO

„DIFFICULT TO

TREAT PATIENTS”

TREAT PATIENTS”



Koinfekcja HIV/HBV/HCV

Koinfekcja HIV/HBV/HCV



Marskość wątroby niewyrównana

Marskość wątroby niewyrównana



Dializowani

Dializowani



Po transplantacjach

Po transplantacjach

Leczenie w ramach badań

Leczenie w ramach badań

klinicznych

klinicznych

Działania niepożądane

Działania niepożądane

IFN

IFN



Objawy grypowe

Objawy grypowe



Utrata apetytu-spadek wagi,biegunka

Utrata apetytu-spadek wagi,biegunka



Zaburzenia nastroju

Zaburzenia nastroju



Wypadanie włosów

Wypadanie włosów



Granulocytopenia, niedokrwistość,

Granulocytopenia, niedokrwistość,

malopłytkowość

malopłytkowość



Zaburzenia funkcji tarczycy

Zaburzenia funkcji tarczycy



Bezsennosc

Bezsennosc



Retinopatia

Retinopatia



Suchosc skory,wykwity skorne

Suchosc skory,wykwity skorne

Działania niepożądane

Działania niepożądane

RBV

RBV



Niedokrwistość ( hemoliza)

Niedokrwistość ( hemoliza)



Mdłości

Mdłości



Osłabienie

Osłabienie



Wzrost st, kw. Moczowego

Wzrost st, kw. Moczowego



Suchy kaszel

Suchy kaszel



Bezsennosc

Bezsennosc



Swiad

Swiad



Dzialanie teratogenne

Dzialanie teratogenne

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

leczenia IFN+RBV

leczenia IFN+RBV



Niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia

Niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia



Ciężkie niewyrównane choroby ogólnoustrojowe

Ciężkie niewyrównane choroby ogólnoustrojowe



Ciąża,niewystarczajaca antykoncepcja

Ciąża,niewystarczajaca antykoncepcja



Depresja i inne schorzenia psychiczne

Depresja i inne schorzenia psychiczne



Schorzenia autoimmunologiczne

Schorzenia autoimmunologiczne



Nowotwory zlosliwe

Nowotwory zlosliwe



Stan po transplantacji narzadow oprocz watroby

Stan po transplantacji narzadow oprocz watroby



Niewydolnosc nerek w stopniu krancowym

Niewydolnosc nerek w stopniu krancowym

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI



Dotąd nie opracowano

Dotąd nie opracowano

ogólnoeuropejskich standardów

ogólnoeuropejskich standardów

leczenia

leczenia



Polskie ustalenia zalecają prowadzenie

Polskie ustalenia zalecają prowadzenie

leczenia przyczynowego wyłącznie w

leczenia przyczynowego wyłącznie w

ramach kontrolnych badań klinicznych

ramach kontrolnych badań klinicznych

(

(

Warsztaty Hepatologiczne 2001)

Warsztaty Hepatologiczne 2001)



Brak rejestracji RYBAWIRYNY do

Brak rejestracji RYBAWIRYNY do

stosowania u dzieci

stosowania u dzieci

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI



Celowość głęboko rozważana w

Celowość głęboko rozważana w

każdym przypadku

każdym przypadku



Leczenie wdrażane w przypadku

Leczenie wdrażane w przypadku

ewidentnych wskazań

ewidentnych wskazań



Nie może stać się postępowaniem

Nie może stać się postępowaniem

rutynowym

rutynowym

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

TERAPIA PRZEWLEKŁEGO

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI

ZAKAŻENIA HCV U DZIECI



Schemat leczenia

Schemat leczenia



interferon alfa w dawce 5 MU/m

interferon alfa w dawce 5 MU/m

2

2

3x

3x

w tygodniu przez 12 miesięcy

w tygodniu przez 12 miesięcy



rybawiryna w dawce 15 mg/kg/d

rybawiryna w dawce 15 mg/kg/d

przez 12 miesięcy

przez 12 miesięcy



monitorowanie i ocena skuteczności

monitorowanie i ocena skuteczności

jak u pacjentów dorosłych

jak u pacjentów dorosłych

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO

WZW C - WPŁYW

WZW C - WPŁYW

ANTYOKSYDANTÓW

ANTYOKSYDANTÓW



Od początku leczenia 14 mg/kg m.c. wit.

Od początku leczenia 14 mg/kg m.c. wit.

E+C

E+C



Zmniejszenie stresu oksydacyjnego

Zmniejszenie stresu oksydacyjnego



Zmniejszenie nasilenia działań

Zmniejszenie nasilenia działań

niepożądanych rybawiryny

niepożądanych rybawiryny



Skuteczność leczenia wyższa o kilka

Skuteczność leczenia wyższa o kilka

procent

procent

LECZENIE OSTREGO I

LECZENIE OSTREGO I

PRZEWLEKŁEGO WZW C –

PRZEWLEKŁEGO WZW C –

PROPOZYCJE STANDARDÓW

PROPOZYCJE STANDARDÓW

Więcej
(?)

Lepiej
(!)
Taniej
(???)

•Racjonalizacja

•Indywidualizacja

•Ekonomizacja

Poszukiwania nowych

Poszukiwania nowych

leków przeciwwirusowych

leków przeciwwirusowych



HCV

HCV



IFN alfa + lewoworyna (L – izomer

IFN alfa + lewoworyna (L – izomer

rybawiryny)

rybawiryny)



IFN alfa + histamina

IFN alfa + histamina

(Ceplene)

(Ceplene)



IFN alfa+ amantadyna+

IFN alfa+ amantadyna+

rybawiryna

rybawiryna



IFN alfa + mycofenolat mofetil

IFN alfa + mycofenolat mofetil

(CellCept)

(CellCept)

Terapia zakażenia HCV-

Terapia zakażenia HCV-

nowe kombinacje

nowe kombinacje

Badanie oceniające

Badanie oceniające

skuteczność IFN+CellCept

skuteczność IFN+CellCept

Badanie oceniające

Badanie oceniające

skuteczność IFN+Ceplene

skuteczność IFN+Ceplene

Działanie rybozymu

Działanie rybozymu

Działanie rybozymu

Działanie rybozymu



Rybozymy

Rybozymy

- HEPTAZYME

- HEPTAZYME

TM

TM

– „tnie” (+)

– „tnie” (+)

nić HCV RNA w poz. 195

nić HCV RNA w poz. 195



I faza badań u 24 pacjentów

I faza badań u 24 pacjentów

potwierdzono bezpieczeństwo i dobrą

potwierdzono bezpieczeństwo i dobrą

tolerancję

tolerancję



II faza - HEPTAZYME vs HEPTAZYME +

II faza - HEPTAZYME vs HEPTAZYME +

IFN

IFN



ISIS 14803 –

ISIS 14803 –

antysensowny

antysensowny

oligonukleotyd – badania pilotażowe u 11

oligonukleotyd – badania pilotażowe u 11

pacjentów

pacjentów

Terapia zakażenia HCV-

Terapia zakażenia HCV-

nowe leki

nowe leki

Hepatitis C

Hepatitis C

Forum: Logic,

Forum: Logic,

Ethics, Wisdom

Ethics, Wisdom

Rhodos 20-

Rhodos 20-

22.09.2002

22.09.2002

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a

(Peginterferon Alfa-2a

[40KD])

[40KD])

Stable amide bond

Różnice w pegylacji

Długi rozgałęziony PEG

IFN

PEG-Intron

PEG-Intron

™

™

(Peginterferon Alfa-2b [12KD])

(Peginterferon Alfa-2b [12KD])

H

3

C-(OCH

2

CH

2

)

n

-O-C-N N

O

His-34 of
IFN

H

H

Wang Y-S et al. Biochemistry. 2000;39:10634-10640.

Prodrug

of IFN

Urethane bond

Mały linearnyPEG

Peg

Peg

ylowane interferony

ylowane interferony

:

:

właściwości

właściwości

farmakokinetyczne

farmakokinetyczne

*

P

P

arametry

arametry

farmakokinetyczn

farmakokinetyczn

e

e

IFN

IFN





PEG-Intron™

PEG-Intron™

PEGASYS

PEGASYS





Objętość

Objętość

dystrybucji

dystrybucji

, L

, L

1,2

1,2

31–98

31–98

80*

80*

6–14

6–14

†

†

Clearance, mL/h

Clearance, mL/h

1-3

1-3

11,800

11,800

–

–

16,170

16,170

1,540

1,540

80

80

Abs

Abs

orpcja

orpcja

half-

half-

life, h

life, h

2-5

2-5

2.3

2.3

4.6

4.6

50

50

Poziom

Poziom

terapeutyczny we

terapeutyczny we

krwi, h

krwi, h

80

80

168

168

E

E

liminacja

liminacja

half-

half-

life, h

life, h

1,3,4,7

1,3,4,7

2–5

2–5





40

40

77

77

1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther.

2000;68:556-567. 3. PEG-Intron™. PDR

®

. 56th ed. 2002. 4. ROFERON

®

-A. PDR

®

. 56th ed.

2002.

5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS

®

Monograph.

7. INTRON

®

A. PDR

®

. 56th ed. 2002.

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a

(Peginterferon Alfa-2a

[40KD])

[40KD])

Dawkowanie niezależne od

Dawkowanie niezależne od

masy ciała

masy ciała



Dystrybucja leku głównie we krwi i

Dystrybucja leku głównie we krwi i

płynie tkankowym

płynie tkankowym

:

:

ograniczona

ograniczona

objętość dystrybucji

objętość dystrybucji



Szeroki indeks terapeutyczny

Szeroki indeks terapeutyczny

:

:

duży

duży

zakres między maksymalną

zakres między maksymalną

toler

toler

owaną

owaną

i

i

minim

minim

alną skuteczną

alną skuteczną

dawką

dawką



Mniej niż 1% różnica w dawkowaniu

Mniej niż 1% różnica w dawkowaniu

zależnie od masy ciała

zależnie od masy ciała

Lamb MW, Martin NE. Ann Pharmacother. 2002;36:933-935.

Dawkowanie zależnie

od masy ciała

PEG-Intron

™

1

PEGASYS



2

Stała dawka

Proszek liofilizowany

do rozpuszczania

Stabilny roztwór do

iniekcji

Pegyl

Pegyl

owane

owane

IFNs:

IFNs:

D

D

awkowanie i podawanie

awkowanie i podawanie

1. PEG-Intron™. PDR

®

. 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.

Treatment-free follow-up of 24 weeks for all patients

Treatment-free follow-up of 24 weeks for all patients

PEG-IFN -2a (40KD) 180 g sc

qw
+ RBV

800 mg

qd,

24 weeks

PEG-IFN -2a (40KD) 180 g sc qw

+ RBV

1000/1200 mg

qd,

24 weeks

PEG-IFN -2a (40KD) 180 g sc qw

+ RBV

1000/1200 mg

qd,

48

weeks

PEG-IFN -2a (40KD) 180 g sc qw

+ RBV

800 mg

qd,

48 weeks

A:

B:

D:

C:

Total of 1284 patients randomized and treated

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

Plus RBV:

Plus RBV:

Individualized Treatment Trial Design (1)

Individualized Treatment Trial Design (1)

Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.



Pacjenci z genotypem 1 wymagają leczenia

Pacjenci z genotypem 1 wymagają leczenia

48

48

tygodniowego:

tygodniowego:

PEGASYS

PEGASYS

®

®

plus

plus

standard

standard

owa dawka

owa dawka

RBV (1000/1200

RBV (1000/1200

mg/day)

mg/day)



Dla pacjentów z genotypem nie-1

Dla pacjentów z genotypem nie-1

wystarcza

wystarcza

24

24

tygodniowe leczenie:

tygodniowe leczenie:

PEGASYS

PEGASYS

®

®

plus low-dose RBV (800

plus low-dose RBV (800

mg/day)

mg/day)



INDYWIDUALIZACJA w oparciu o genotyp

INDYWIDUALIZACJA w oparciu o genotyp

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a

(Peginterferon Alfa-2a

[40KD]) Plus RBV:

[40KD]) Plus RBV:

indywidualizacja leczenia

indywidualizacja leczenia

Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

Wczesna odpowiedź

Wczesna odpowiedź

wirusologiczna

wirusologiczna

0 1 2 3

1

2

3

4

5

6

7

7

14

21

28

Detection limit

Day

S

e

ru

m

H

C

V

R

N

A

(l

o

g

1

0

IU

/m

L

)

First phase

Second phase

Rapid responder

(

0.35)

Nonresponder

(c <0.2)

Partial responder

Zeuzem S et al. Gastroenterology. 2001;120:1438-1447.

c = rate of clearance;  = rate of infected-cell death.

86%

(n = 390)

67%

(n = 261)

SV
R

Overall

14%

(n = 63)

3%

(n = 2)

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

Plus RBV:

Plus RBV:

ocena odpowiedzi w

ocena odpowiedzi w

12

12

tygodniu

tygodniu

Wszyscy

pacjenci

(n = 453)

NPV = 97%

*HCV RNA negative or drop of 2 log

10

PCR.

Wczesna
odpowiedź
wirusologiczna*

Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Fried MW. DDW Annual Meeting. 2001.

Yes

No

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus

(Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus

RBV:

RBV:

ocena odpowiedzi w 12 tygodniu

ocena odpowiedzi w 12 tygodniu

Wczesna
odpowiedź
wirusologiczna*

81%

(n = 240)

57%

(n = 137)

19%

(n = 58)

2%

(n = 1)

HCV genotype

1

(n = 298)

Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.

*HCV RNA negative or drop of 2 log

10

PCR.

SV
R

Overall

NPV = 98%

Yes

No

Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.

Pr

Pr

awdopodobieństwo

awdopodobieństwo

progresji do marskości w

progresji do marskości w

zależności od wieku

zależności od wieku

0

10

20

30

40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

>50

41–50

31–40

21–30

<21

Duration of Infection (y)

P

ro

b

a

b

il

it

y

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

(Peginterferon Alfa-2a [40KD])

Plus

Plus

RBV:

RBV:

Działania niepożądane

Działania niepożądane

Zmęczenie

55

54

Ból głowy

52

47

Gorączka*

56

43

Bóle mięśni*

50

42

Dreszcze

35

24

Bezsenność

39

37

Nudności

33

29

Bóle stawów

25

27

Depresja*

30

22

IFN -2b

+ RBV (%)

PEG-IFN -2a (40KD)

+ RBV (%)

Fried MW et al. N Engl J Med. In press.

Schemat

Schemat

HALT-C Trial

HALT-C Trial

Lead-in Phase

PEGASYS

®

(PEG-IFN -2a [40KD]) 180 g qw

+ RBV 1000/1200 mg/day

Continue for

total of 48

weeks

PEGASYS

®

90 g qw for 3.5 years

Stop

treatment;

observe

HCV RNA (-) HCV RNA (+)at Week 20

Assess progression of liver

disease

Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A.

NIDDK. HALT-C Trial.

Cele

Cele

HALT-C Trial

HALT-C Trial



Określenie,czy długoterminowe

Określenie,czy długoterminowe

leczenie zmniejszy ryzyko progresjo

leczenie zmniejszy ryzyko progresjo

do marskości i

do marskości i

HCC,

HCC,

oraz zmniejszy

oraz zmniejszy

częstość transplantacji u pacjentów, u

częstość transplantacji u pacjentów, u

których mimo leczenia HCV RNA+

których mimo leczenia HCV RNA+



HALT-C

HALT-C

jest sponsorowany

jest sponsorowany

przez

przez

National Institute of Diabetes and

National Institute of Diabetes and

Digestive and Kidney Diseases, a

Digestive and Kidney Diseases, a

branch of the National Institutes of

branch of the National Institutes of

Health

Health

NIDDK. HALT-C Trial.

Współzakażenie HIV/HCV

Współzakażenie HIV/HCV



Podobieństwa i różnice

Podobieństwa i różnice



Interakcje

Interakcje



Możliwości terapii

Możliwości terapii

HIV/HCV Podobieństwa

HIV/HCV Podobieństwa



Jednoniciowe wirusy

Jednoniciowe wirusy

RNA

RNA



Zróżnicowanie genotypowe

Zróżnicowanie genotypowe



Szybka replikacja, duża zmienność

Szybka replikacja, duża zmienność



Drogi zakażenia

Drogi zakażenia



Niezdolność układu immunologicznego

Niezdolność układu immunologicznego

do eliminacji zakażenia

do eliminacji zakażenia



Terapia kombinowana nadzieją na

Terapia kombinowana nadzieją na

wyleczenie

wyleczenie

HIV/HCV Różnice

HIV/HCV Różnice



Tropizm komórkowy

Tropizm komórkowy



Integracja z genomem gospodarza

Integracja z genomem gospodarza



Konsekwencje zakażenia

Konsekwencje zakażenia

HIV/HCV Epidemiologia

HIV/HCV Epidemiologia



W skali świata ok. 40 milionów osób zakażonych

W skali świata ok. 40 milionów osób zakażonych

HIV

HIV



Ok. 200 milionów osób zakażonych

Ok. 200 milionów osób zakażonych

HCV

HCV



Drogi zakażenia

Drogi zakażenia



Zakażenie

Zakażenie

HCV

HCV

stwierdza się : - u 52-90%

stwierdza się : - u 52-90%

HIV

HIV

(+)

(+)

narkomanów

narkomanów



U 60-85%

U 60-85%

HIV

HIV

(+) hemofilików

(+) hemofilików



U 4-8%

U 4-8%

HIV

HIV

(+) homoseksualistów

(+) homoseksualistów



Ryzyko zakażeń okołoporodowych

Ryzyko zakażeń okołoporodowych

HCV

HCV

: <1%

: <1%

HIV

HIV

(-)

(-)



2-10%

2-10%

HIV

HIV

(+)

(+)

HIV/HCV Interakcje

HIV/HCV Interakcje

Wpływ

Wpływ

HIV

HIV

na przebieg zakażenia

na przebieg zakażenia

HCV

HCV



H

H

IV

IV

nie wpływa na przebieg ostrego zakażenia

nie wpływa na przebieg ostrego zakażenia

HCV

HCV

oraz prawdopodobnie nie zwiększa ryzyka chronicyzacji

oraz prawdopodobnie nie zwiększa ryzyka chronicyzacji



H

H

IV

IV

przyspiesza rozwój marskości na tle zakażenia

przyspiesza rozwój marskości na tle zakażenia

HCV

HCV

- u chorych z koinfekcją

- u chorych z koinfekcją

HCV

HCV

/

/

HIV

HIV

objawy

objawy

marskości występują po ok. 4 latach 

marskości występują po ok. 4 latach 



Wysokie wartości wiremii

Wysokie wartości wiremii

HCV

HCV

korelujące istotnie z

korelujące istotnie z

niską liczbą

niską liczbą

CD

CD

4+ 

4+ 



U chorych leczonych

U chorych leczonych

HAART

HAART

często z

często z

a

a

ostrzają się

ostrzają się

objawy zapalenia wątroby

objawy zapalenia wątroby

HIV/HCV Interakcje

HIV/HCV Interakcje

WPŁYW HCV NA PRZBIEG ZAKAŻENIA HIV

WPŁYW HCV NA PRZBIEG ZAKAŻENIA HIV

 

 



PREWAŻA POGLĄD, ŻE ZAKAŻENIE HIV

PREWAŻA POGLĄD, ŻE ZAKAŻENIE HIV

PRZEBIEGA TAK SAMO U OSÓB HCV (+) I

PRZEBIEGA TAK SAMO U OSÓB HCV (+) I

HCV(-) ( Staples 1999, Dorrucci 1995, Wright

HCV(-) ( Staples 1999, Dorrucci 1995, Wright

1994) 

1994) 



Piroth i wsp.(1998) stwierdzili, że u pacjentów

Piroth i wsp.(1998) stwierdzili, że u pacjentów

zakażonych HIV we wczesnym okresie choroby

zakażonych HIV we wczesnym okresie choroby

(CD4>600 kom/mm) spadek CD4 jest szybszy

(CD4>600 kom/mm) spadek CD4 jest szybszy

przy współistnieniu zakażenia HCV

przy współistnieniu zakażenia HCV

Leczenie zakażenia HCV u

Leczenie zakażenia HCV u

pacjentów HIV+

pacjentów HIV+

INTERFERON ALFA

INTERFERON ALFA

 

 



SKUTECZNOŚĆ TERAPII IFN U CHORYCH HIV(-): NA

SKUTECZNOŚĆ TERAPII IFN U CHORYCH HIV(-): NA

KONIEC LECZENIA 35-50%, TRWAŁA ODPOWIEDŹ 8-21% 

KONIEC LECZENIA 35-50%, TRWAŁA ODPOWIEDŹ 8-21% 



U PACJNTÓW HIV(+) Z LICZBĄ CD4+>400KOM/MM -

U PACJNTÓW HIV(+) Z LICZBĄ CD4+>400KOM/MM -

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA BYŁA PORÓWNYWALNA -

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA BYŁA PORÓWNYWALNA -

np.Spanish Study Group 1996 33%vs37% i 23% vs25% 

np.Spanish Study Group 1996 33%vs37% i 23% vs25% 



STOSOWANO TAKŻE PROGRAMY

STOSOWANO TAKŻE PROGRAMY

ZINTENSYFIKOWANEGO LECZENIA NP. Z INDUKCJĄ

ZINTENSYFIKOWANEGO LECZENIA NP. Z INDUKCJĄ

(Marriott i wsp.1993) - 44% TRWAŁYCH ODPOWIEDZI

(Marriott i wsp.1993) - 44% TRWAŁYCH ODPOWIEDZI

Leczenie zakażenia HCV u

Leczenie zakażenia HCV u

pacjentów HIV+

pacjentów HIV+

INTERFERON ALFA + RIBAWIRYNA

INTERFERON ALFA + RIBAWIRYNA

 

 



AKTUALNY STANDARD ZALECANY W

AKTUALNY STANDARD ZALECANY W

LECZENIU TAK HIV(+) JAK I HIV(-) 

LECZENIU TAK HIV(+) JAK I HIV(-) 



SKUTECZNOŚĆ 50%, A DLA GENOTYPU 3A -

SKUTECZNOŚĆ 50%, A DLA GENOTYPU 3A -

100% (!) (Landau i wsp.1999) 

100% (!) (Landau i wsp.1999) 



UWAGA! U PACJENTÓW LECZONYCH

UWAGA! U PACJENTÓW LECZONYCH

ANTYRETROWIRUSOWYCH NALEŻY

ANTYRETROWIRUSOWYCH NALEŻY

PAMIETAĆ O MOŻLIWOŚCI INTERAKCJI

PAMIETAĆ O MOŻLIWOŚCI INTERAKCJI

ry

ry

bawiryna- z

bawiryna- z

y

y

dowudyna

dowudyna

ry

ry

bawiryna-

bawiryna-

stawudyna

stawudyna

Leczenie zakażenia HCV u

Leczenie zakażenia HCV u

pacjentów HIV+

pacjentów HIV+

Inne leki:

Inne leki:



PEG IFN

PEG IFN

,

,



Amanta

Amanta

d

d

yna,

yna,



Il-2,

Il-2,



Inhibitory proteazy i polimerazy

Inhibitory proteazy i polimerazy

HCV (?)

HCV (?)

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a

(Peginterferon Alfa-2a

[40KD]) HIV/HCV Coinfection Trial:

[40KD]) HIV/HCV Coinfection Trial:

APRICOT

APRICOT



APRICOT: A

APRICOT: A

IDS

IDS

P

P

EGASYS

EGASYS





R

R

ibavirin

ibavirin

I

I

nternational

nternational

CO

CO

infection

infection

T

T

rial

rial



cel

cel



Porównanie bezpieczeństwa i

Porównanie bezpieczeństwa i

skuteczności

skuteczności

PEG-IFN a-2a (40KD)

PEG-IFN a-2a (40KD)

z lub

z lub

bez

bez

RBV

RBV

oraz

oraz

IFN a-2a + RBV

IFN a-2a + RBV

u pacjentów z

u pacjentów z

koinfekcją

koinfekcją

HIV/HCV

HIV/HCV

Torriani FJ. XIII International AIDS Conference. 2002.

PEG-IFN -2a (40KD) 180 g sc qw +

RBV placebo,

48 weeks

PEG-IFN -2a (40KD) 180



g sc qw +

RBV

800 mg

qd,

48 weeks

IFN -2a 3 MIU tiw +

RBV

800 mg

qd,

48 weeks

A:

B:

C:

Torriani FJ. XIII International AIDS Conference.

2002.

•

101 ośrodków, 19 krajów, 868 pacjentów

•

Koniec badania: trzeci kwartał 2003

PEGASYS

PEGASYS

®

®

(Peginterferon Alfa-2a

(Peginterferon Alfa-2a

[40KD]) HIV/HCV Coinfection Trial:

[40KD]) HIV/HCV Coinfection Trial:

APRICOT

APRICOT