PATOMECHANIZM I LECZENIE NUDNOŚCI

I WYMIOTÓW U CHORYCH NA

NOWOTWORY

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Wojciech Leppert

DEFINICJE (1)

Nudności

to nieprzyjemne uczucie potrzeby

zwymiotowania,
często z towarzyszącymi objawami ze strony układu
nerwowego
autonomicznego:

•

Bladość powłok skórnych

•

Zimny pot

•

Ślinienie

•

Tachykardia

•

Biegunka.

Występowanie nudności jest związane z aktywacją
układu
nerwowego autonomicznego.

Odruchy wymiotne

są rytmicznymi kurczami

przepony i mięśni
brzusznych; często towarzyszą one nudnościom i
prowadzą do
wystąpienia wymiotów.
Odruchy wymiotne i wymioty są przewodzone przez
nerwy somatyczne

DEFINICJE (2)

Wymioty

to wyrzucenie zawartości żołądka przez jamę ustną.

Wymiotom towarzyszy atonia żołądka, zwieracza dolnego przełyku i
odźwiernika oraz perystaltyka wsteczna.

Usunięcie treści żołądkowej podczas wymiotów jest spowodowane
przez główne i dodatkowe mięśnie oddechowe i mięśnie powłok
jamy brzusznej

Wymioty są kompleksowym odruchem, koordynującym aktywność
przewodu pokarmowego, przepony i mięśni jamy brzusznej.

Epidemiologia nudności i wymiotów

(N i W)

•

Nudności występują u ok. 40% chorych (u 25%

chorych nasilenie
przekracza 5 w skali NRS 0-10)

•

Wymioty występują u ok. 20-30% chorych

•

N i W występują istotnie częściej u chorych z

nowotworami
układu pokarmowego, narządu rodnego, piersi,
przerzutach do
płuc, opłucnej i otrzewnej, u kobiet i u chorych
poniżej 65 roku
życia, niedrożności jelit i podczas leczenia
opioidami

Epidemiologia nudności i wymiotów

•

Nudności występują istotnie częściej z

wymiotami i z utratą apetytu, dusznością,
zmęczeniem i sennością

•

N i W powodują znaczne cierpienie chorych i

istotnie obniżają JŻ

•

Brak standardów postępowania, dotyczących

leczenia przewlekłych N i W u chorych z
zaawansowaną chorobą nowotworową

PATOGENEZA N i W

 Teoria receptorowa wywoływania N i W

 Receptory znajdują się w przewodzie
pokarmowym, wątrobie
i innych narządach wewnętrznych i błonach
surowiczych:

 głowy i szyi

 klatki piersiowej

 jamy brzusznej

 miednicy

 Chemoreceptorowa strefa wyzwalająca
(Chemoreceptor trigger zone – CTZ)

 Ośrodek wymiotny
(Vomiting centre / central emetic pattern
generator VC/CPG)
 Narząd przedsionkowy (Vestibular input)

 Ośrodki wyższe (Higher centres)

PATOGENEZA N i W

Neurotransmitery, aktywujące receptory i
wywołujące N i W:

 Serotonina

 Dopamina

 Opioidy endogenne

 Substancja P

 Acetylocholina

 Histamina

Chemoreceptorów w wątrobie
Mechanoreceptorów w wątrobie

Mechanoreceptorów w jelitach
Chemoreceptorów w jelitach

Mechanoreceptorów w
trzewiach / błonie surowiczej:
głowy i szyi
klatki piersiowej
jamy brzusznej
miednicy

Narząd przedsionkowy

Wyższe ośrodki

CTZ

VC/CPG

Leki (toksyny)
metabolity poprzez
krążenie systemowe

Nerw
błędny

+

+

+

-

H

1

Ach

m

Ach

m

H

1

5HT

2



+

+

D

2

5HT

3

+

Bodźce aferentne przewodzone
przez nerw błędny z :



Zastój treści w żołądku



Niedrożność jelit



Podrażnienie błony śluzowej gardła: kandidiaza, trudności w

odksztuszeniu wydzieliny

•

Leki: opioidy, NLPZ, antybiotyki

•

Zaburzenia metaboliczne: hiperkalcemia, niewydolność nerek, wątroby



Leczenie przyczynowe: chemioterapia, radioterapia, zabiegi operacyjne

•

Przerzuty do mózgowia



Ból, zapach i widok pokarmu, lęk

PRZYCZYNY N i W

OCENA N i W (1)

 Dokładne zebranie wywiadu

 Przeprowadzenie badania przedmiotowego

 Rozważenie wykonania badań dodatkowych

OCENA N i W (2)

 Odróżnienie wymiotów od odksztuszania wydzieliny i
regurgitacji

 Obserwacja zawartości wymiotów: niestrawionego
pokarmu, żółci, treści kałowej

 Odrębna ocena nudności i wymiotów

 Sprawdzenie podawanych leków

OCENA N i W (3)

 Początek objawów np. w chwili rozpoczęcia leczenia opioidami

 Objawy towarzyszące np. poranne bóle głowy wywołane
wzmożonym ciśnieniem śródczaszkowym

 Badanie jamy ustnej, gardła i jamy brzusznej

 Oznaczenie w surowicy krwi poziomu mocznika,

kreatyniny, wapnia, albumin, prób wątrobowych

 Rozważenie wykonania badań radiologicznych, w przypadku
wątpliwości dotyczących przyczyny objawów, zwłaszcza u chorych
z objawami niedrożności jelit i obturacji dróg żółciowych
(RTG, CT, MRI, PET)

Brak bólu

Duża aktywność

Brak nudności

Brak wymiotów

Brak zaparcia

Bardzo dobry apetyt

Bardzo dobre samopoczucie

Brak duszności

Przygnębienie nie występuje

Lęk nie występuje

Senność nie występuje

Inny objaw: Brak

Bardzo silny ból

Brak aktywności

Bardzo nasilone

nudności

Bardzo nasilone

wymioty

Bardzo nasilone

zaparcia

Brak apetytu

Złe samopoczucie

Bardzo nasilona

duszność

Bardzo duże

przygnębienie

Bardzo nasilony lęk

Bardzo duża senność

Bardzo nasilony

Nazwisko i imię............................................................... Data...................... Godzina............

Podstawowe zasady leczenia nudności i wymiotów (1):

•

Dokonanie oceny objawów

•

Wyjaśnienie przyczyn N i W choremu i

rodzinie

•

Indywidualizacja leczenia

•

Uzgodnienie terapii z chorym i

opiekunami

Podstawowe zasady leczenia nudności i wymiotów (2):

•

Leczenie w oparciu o teorię receptorową

powstawania N i W – celem leczenia jest skuteczne
zablokowanie receptorów

•

Zalecenia odnośnie dawek i drogi podawania leków –

przygotowanie zestawu leków do podawania drogą
podskórną

•

Dokładne monitorowanie terapii

Podstawowe zasady leczenia nudności i wymiotów (3):

•

Podejście mechanistyczne - leczenie w oparciu o

przyczynę i teorię receptorową powstawania N i W,
celem leczenia jest skuteczne zablokowanie
określonych receptorów

•

Podejście empiryczne, arbitralny wybór leku, w

oparciu o znany mechanizm działania

•

Obydwie metody cechuje podobna skuteczność,

częściej stosowane podejście mechanistyczne

Leczenie przyczyn odwracalnych

Do najczęstszych, odwracalnych przyczyn N i W należą:

•

Ból

•

Infekcje grzybicze jamy ustnej, gardła, przełyku

•

Kaszel

•

Hiperkalcemia

•

Wodobrzusze

•

Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe

•

Leki powodujące nudności i wymioty

•

Lęk, zapach i widok potraw

•

Stosowanie środków gastroprotekcyjnych przy

podawaniu

NLPZ, glikokortykosteroidów

•

Podawanie leków przeciwwymiotnych przed

wdrożeniem

leczenia opioidami

Zapobieganie N i W

Postępowanie nie farmakologiczne (1)

•

Zapobieganie przykrym zapachom, spowodowanym

owrzodzeniami nowotworowymi, stomią

•

Unikanie zapachu potraw, powodujących nudności

•

Przez skórna, elektryczna stymulacja nerwów

(TENS)

Postępowanie nie farmakologiczne (2)

•

Akupunktura

•

Akupresura – zakładanie opasek na nadgarstek

•

Akustymulacja (drażnienie słabym prądem

elektrycznym)

•

Masaż stóp

•

Elektryczna stymulacja żołądka (gastropareza

oporna na farmokoterapię)?

Zabiegi paliatywne

•

Ewakuacja płynu z jamy otrzewnowej

•

Przy obturacji dróg żółciowych zakładanie protez i

drenażu przezskórnego

•

Rozważenie wykonania paliatywnego zabiegu

chirurgicznego (ileostmia, kolostomia,
cekostomia)

•

Zakładanie stentów, stosowanie lasera i terapii

fotodynamicznej (nowotwory przełyku, jelita
grubego)

•

Przy obfitym wymiotach, opornych na leczenie

farmakologiczne

-

Okresowe opróżnianie treści żołądkowej stosując

zgłębnik wprowadzony przez nos, po podaniu
midazolamu

-

Założenie odbarczającej, przez skórnej

gastrostomii lub jejunostomii

Zabiegi paliatywne u chorych z niedrożnością jelit

ZASADY LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO N i W

WYBÓR WŁAŚCIWEGO LEKU PRZECIWWYMIOTNEGO:

 Rozpoznanie prawdopodobnej przyczyny N i W

 Rozpoznanie receptora

 Wybór najsilniejszego antagonisty określonego receptora

 Wybór drogi podawania leków (najczęściej podskórna)

 Regularne podawanie leku

 Monitorowanie leczenia

 Jeżeli objawy utrzymują się, ponowna ocena przyczyn N i W

LEKI PRZECIWWYMIOTNE PIERWSZEGO RZUTU

 Leki prokinetyczne

Wskazania:

• Zastój treści żołądkowej

• Czynnościowa niedrożność jelit

LEKI PRZECIWWYMIOTNE PIERWSZEGO RZUTU

 Metoklopramid

– blokuje receptory dopaminowe

obwodowo

i ośrodkowo w CTZ, w wyższych dawkach także
receptory

serotoninowe, inhibitor CYP2D6

• Domperidon

– lek alternatywny, mniej objawów

pozapiramidowych

• Erytromycyna – aktywacja receptora dla motyliny

LEKI PRZECIWWYMIOTNE PIERWSZEGO RZUTU -

NOWSZE PROKINETYKI

• Cisaprid – agonista receptorów 5-HT4, w wielu
krajach wycofany
(kardiotoksyczność)

• (Tegaserod), mosaprid, prukaloprid – agoniści
receptorów 5-HT4

• Itopryd – antagonista receptorów dopaminowych
(objawy niepożadane związane ze wzrostem ilości
acetylocholiny)

• Lubiproston – w trakcie badań klinicznych

LEKI PRZECIWWYMIOTNE PIERWSZEGO
RZUTU



Antyemetyki działające głównie w area postrema

(CTZ)

Stosowane w przypadku chemicznych przyczyn N i
W:
po morfinie, w hiperkalcemii, niewydolności nerek

Haloperidol

– silny antagonista receptora D2

Efekt obwodowy?

LEKI PRZECIWWYMIOTNE PIERWSZEGO RZUTU

Antyemetyki działające głównie w ośrodku wymiotnym
(VC/CPG)

Stosowane w:

• Zespole wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego

• Chorobie lokomocyjnej

• Mechanicznej niedrożności jelit

DIMENHYDRYNAT

Blokuje receptory histaminowe i muskarynowe

PROMETAZYNA

dodatkowo blokuje receptory

dopaminowe

Najczęstsze działania niepożądane to sedacja i objawy
antycholinergiczne

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO RZUTU

GLIKOKORTYKOIDY (Deksametazon)



Mechanizmy działania:

• Zmniejszenie przepuszczalności CTZ i bariery krew – mózg dla
substancji emetogennych

• Zmniejszenie zawartości GABA w pniu mózgu

• Zmniejszenie uwalniania leu-enkefaliny w pniu mózgu i jelitach

• Efekt przeciwzapalny: zmniejszenie bodźca N i W z
autonomicznych receptorów wrażliwych na rozciąganie lub guzów
wewnątrzczaszkowych

• Efekty analgetyczne – zmniejsza produkcję PG



Dawki: początkowo 8-16 mg raz dziennie, następnie zmniejszenie

do dawki podtrzymującej 2–8 mg raz dziennie podskórnie lub dożylnie

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO RZUTU

Antyemetyki o szerokim spektrum działania

Levomepromazyna – neroleptyk, pochodna fenotiazyny

 Silny antagonista receptorów 5HT

2

, alfa

1

– adrenergicznych,

histaminowych typu 1

 Znaczne powinowactwo do receptorów D

2

i Ach

 Powoduje analgezję

 Najczęściej małe dawki:
6,25 – 12,5 mg sc / 24 godz. lub 12,5 – 25 mg po / 24 godz.

 Objawy niepożądane: hypotensja ortostatyczna i senność, bardziej
nasilone przy wyższych dawkach

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO RZUTU

Antyemetyki o szerokim spektrum działania

Olanzapina

 Neuroleptyk antagonista receptorów D

1

,

,

D

2

,

D

3

, D

4

, 5HT

2a/2c

, 5HT

3

,

5HT

6

, H

1

, M

1

–

M

5

, alfa

1

– adrenergicznych

 Długi okres półtrwania ok. 30 godzin

 Metabolizm w wątrobie, wydalanie w 60% przez nerki

 Najczęściej małe dawki leku: 5 – 20 mg / 24 godz.,
u starszych, przy niewydolności nerek i wątroby 5 mg / dobę

 Objawy niepożądane: senność, zwłaszcza przy wyższych dawkach,
przyrost masy ciała, suchość w ustach, zaparcie stolca

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO RZUTU

Antyemetyki o wąskim spektrum działania

Ondansetron , granisetron, tropisetran,

palonosetron

 Silni antagoniści receptorów 5HT

3

 Ondansetron może być podawany po, sc, iv, pr

 Wskazania: nadmierne uwalnianie seroroniny z
komórek
enterochromatofilnych i płytek przy:

      - chemoterapii
      - radioterapii
      -  rozciągnięciu jelit
      - niewydolności nerek
      - urazach głowy

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO RZUTU

Leki antycholinergiczne

 Hydrobromek hyoscyny

 

- Ośrodkowy efekt antagonistyczny receptorów
muskarynowych w VC

-Efekty korzystne (zmniejszenie wydzielania, bólu
kolkowego) i niepożądane (suchość w jamie ustnej,
niedrożność jelit , retencja moczu, zaburzenia akomodacji)

LEKI PRZECIWWYMIOTNE DRUGIEGO

RZUTU

 Butylobromek hyoscyny, bromek glikopyronium

• Leki antycholinergiczne o działaniu obwodowym

• Efekt hamujący sekrecję w przewodzie

pokarmowym

• Stosowane w wymiotach o dużej objętości i

bólach kolkowych w niedrożności mechanicznej
jelit

Leki
antycholinergiczne

Oktreotyd

(długo działający analog sandostatyny):

 Hamuje sekrecję endokrynną i egzokrynną

 Zwiększa wchłanianie elektrolitów w jelitach

 Hamuje i przywraca normalny pasaż przewodu pokarmowego

 Zmniejsza rozciąganie jelit, co wywołuje N i W, ból kolkowy

 Stosowany w łagodzeniu nasilonych wymiotów wywołanych
niedrożnością jelit i biegunce nie podatnej na inne leki
np. po chemioterapii (topotekan)

 Podawany drogą podskórną

INNE LEKI PRZECIWWYMIOTNE

KANNABINOIDY

 Rzadsze występowanie wymiotów wywołanych
chemoterapią wśród palaczy marihuany

 Receptor dla kannabinoidów w pniu mózgu

 Może wpływać na działanie antyemetogenne rdzenia
przedłużonego poprzez receptory opioidowe mu
(efekty antagonizowane przez podanie naloksonu)

 Objawy niepożadane psychomimetyczne, kardiologiczne

INNE LEKI PRZECIWWYMIOTNE

INNE LEKI PRZECIWWYMIOTNE

Benzodwuazepiny

 Stosowane podczas leczenia cytostatykami

Zmniejszają lęk i akatyzję

 Zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia
N i W poprzedzających

 Efekt sedatywny i niekiedy amnestyczny, jeżeli
stosowane
są dawki skuteczne (ograniczona przydatność
w leczeniu
przewlekłych nudności)

INNE LEKI PRZECIWWYMIOTNE

Propofol – anestetyk podawany dożylnie



Dawki subanestetyczne wykazują efekt w wymiotach

pooperacyjnych i wywołanych cytostatykami

• Efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy

• Działanie przeciw wymiotne prawdopodobnie w CTZ

ANTAGONIŚCI RECEPTORA
NK-1

• Receptory NK-1 zidentyfikowano ośrodkowo w VC, obwodowo
w przewodzie pokarmowym

• Antagoniści NK-1: aprepitant (w Europie), vofopitant

• Wykazują efekt ośrodkowy (VC) i obwodowy

• Przydatne w N i W wywołanych chemioterapią
(ostrych i opóźnionych), RT, morfiną, chorobą lokomocyjną

INNE LEKI PRZECIWWYMIOTNE

Trójstopniowa drabina leczenia nudności i wymiotów

Lek(i) I i / lub II rzutu z
lekiem III rzutu lub lek (i)
III rzutu:

• levomepromazyna,
olanzapina

• oktreotyd

• antagoniści receptorów
NK1

Lek(i) I rzutu z
lekiem II rzutu
lub lek(i) II rzutu:

• dimenhydrynat

• prometazyna

• deksametazon

• pochodne hyoscyny

• setrony

Lek(i) I rzutu
pojedynczo lub
połączenie:

• metoklopramid

• haloperidol

• tietylperazyna

N i W utrzymują się lub
narastają

N i W utrzymują się lub
narastają

Leki wspomagające:
 
benzodwuazepiny
kanabinoidy

DZIĘKUJĘ

BARDZO

PAŃSTWU ZA

UWAGĘ !