Pobierz cały dokument Rozmiar 399,5 KB

Inhibitory aromatazy w leczeniu uzupełniającym raka piersi

 

 

Inhibitory 

aromatazy w 

leczeniu 

uzupełniającym 

raka piersi

Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

 

 

Leczenie uzupełniające

Chemioterapia/ hormonoterapia 

adiuwantowa (uzupełniająca) :

pooperacyjne leczenie pacjentek 

o dużym ryzyku nawrotu choroby

Leczenie to ma udokumentowane znaczenie u 

chorych na raka piersi, raka jelita grubego, 

niektóre postaci mięsaków.

 

 

Długość przeżycia w 

zależności od stopnia 

zaawansowania

Rokowanie, co do długości przeżycia 
u chorych operowanych (wczesne 
stopnie zaawansowania choroby) 
ustala się w oparciu o stopień 
zaawansowania choroby oceniony w 
badaniu histopatologicznym

 

 

RAK PIERSI

Czas przeżycia w zależności od stopnia 

zaawansowania choroby

RAK PIERSI

Czas przeżycia w zależności od stopnia 

zaawansowania choroby

Stopień 0

Stopień I

Stopień IIA

Stopień IIB

Stopień  

IIIA

Stopień  

IIIB

Stopień  IV

Procent żyjących

10

0

80

60

40

20

0

1

2

3

4

5

6

Lata od 

rozpoznania

 

 

Czynnik     Minimalne/niskie
Pozostała grupa

 

Wielkość guza

    <=2cm i

              

     2cm lub

ER /PgR status

      ( + )  i                    

    ( - ) lub

Stopień złośliwości      1 - 2 i

              

       3 lub

Wiek

                         <35 lat               

  < 35 lat

Kategorie ryzyka - pacjentki bez 

przerzutów do węzłów chłonnych

Według Konsensusu z St.Galen 2001

 

 

                           

Minimalne/niskie      

Pozostałe pacjentki

Pre HR+              TAM lub nic  
OV/LHRH
                                                                    
TAM±Chth
Pre HR-                nie dotyczy                 

Chth

Post HR+            TAM lub nic          
TAM±Chth

Post HR-               nie dotyczy         

 

Chth

Leczenie pacjentek bez przerzutów 

do węzłów chłonnych pachowych

Według Konsensusu z St.Galen 2001

 

 

Leczenie pacjentek z przerzutami 

do węzłów chłonnych pachowych

Pre HR+  

                      

OV/LHRHa±TAM±Chth
                                                         
TAM+Chth

Pre HR-                                           Chth

Post HR+ 

                                   

TAM+Chth

Post HR-                                           Chth

N+

Według Konsensusu z St.Galen 2001

 

 

Hormonoterapia 
adiuwantowa -                  
    

Obowiązuje więc: leczenie hormonalne 
pacjentek po operacji, HR (+), z guzem 
powyżej 1 cm, TAM w dawce 20 
mg/dobę przez 5 kolejnych lat od 
operacji
U chorych otrzymujących wcześniej 
chth TAM zostaje włączony po 
zakończeniu chemioterapii

 

 

Obecne poglądy na 

hormonoterapię 

uzupełniającą TAM

Wyniki ostatnio opublikowanej 
metaanalizy Early Breast Cancer 
Trialists’Collaborative Group 
(EBCTCG) (1995) – 37 000 chorych 
z 55 randomizowanych badań 
klinicznych wykazują jednoznacznie, 
że wszystkie chore z cechą HR (+) 
odnoszą korzyść z hormonoterapii.

 

 

Obecne poglądy na 

hormonoterapię uzupełniającą 

TAM (2)

Analizą objęto 10 lat po leczeniu 
radykalnym, ustalając, że korzyść z 
leczenia TAM utrzymuje się, przez 10 
lat, zarówno co do redukcji ryzyka 
nawrotu choroby jak i ryzyka zgonu. 
Przy czym korzyść w stosunku do 
nawrotu choroby jest wyraźniejsza w 
ciągu pierwszych 5 lat.

 

 

Obecne poglądy na 

hormonoterapię 

uzupełniającą TAM (3)

Redukcja 

nawrotu 

choroby

Redukcj

a 

zgonów

Względna 

redukcja ryzyka 

(rocznie)

47%

26%

Bezwzględna 

redukcja ryzyka 

u chorych N(-)

14,9%

5,6%

Bezwzględna 

redukcja ryzyka 

u chorych N(+)

15,2%

10,9%

 

 

Obecne poglądy na 

hormonoterapię 

uzupełniającą TAM (4)

Wiek

Względna 

redukcja ryzyka 

zgonów / rok

Względna redukcja 

ryzyka nawrotu 

choroby / rok

< 50 r.ż.

32 (+/- 10)

45 (+/- 10)

50-59

11(+/- 8)

37 (+/- 6)

60-69

33 (+/- 6)

54 (+/- 5)

>70

34 (+/- 13)

54 (+/- 13)

Wszystk

ie chore

26 (+/-4)

47 (+/- 3)

 

 

Dodatkowe korzyści z 

leczenia TAM

Zmniejszenie ryzyka powstania raka 

przeciwległej piersi – 50% rocznie ! 

(NSABP-B14 trial) – niezależnie od 

statusu HR
Obniżenie poziomu cholesterolu w 

surowicy
Pozytywny wpływ na BMD ( redukcja 

ryzyka osteoporozy u kobiet 

pomenopauzalnych

 

 

Działania uboczne TAM

Objawy „menopauzalne” – suchość pochwy, 
uderzenia gorąca
Nieregularne miesiączki
Zaćma
Wzrost częstości incydentów zatorowo-
zakrzepowych
Mielotoksyczność ( trombocytopenia, leukopenia)
Zwiększone ryzyko torbieli jajników oraz przerostu 
endometrium
Wzrost ryzyka zachorowania na raka (2.3 vs 0.9 /
1000 kobiet w trialu NSABP – P1) i mięsaka macicy 
Wzrost zachorowań na raka żołądka i jelita 
grubego (?)

 

 

Konieczne jest 
poszukiwanie leków 
bardziej skutecznych i 
lepiej tolerowanych, gdyż

leczeniem objęta jest duża grupa 

potencjalnie zdrowych kobiet, 
leczenie jest długotrwałe
pomimo trwania hormonoterapii 

uzupełniającej TAM u części chorych 

dochodzi do nawrotu choroby

 

 

Przesłanki do 

zastosowania IA w 

leczeniu uzupełniającym

Wszystkie IA skuteczniejsze niż 
octan megestrolu w MBC
Wszystkie IA generalnie 
skuteczniejsze niż TAM w MBC

 

 

AI vs TAM  jako leczenie 

pierwszego rzutu

A v T 

1

668

A v T 

2

353

L v T 

3

907

E v T 

4

120

Korzyść 

kliniczna(

%)

56 vs 

56

59 vs 46 49 vs 38

56 vs 

42

TTP 

(m-ce)

8,2 vs 

8,3

11,1 vs 

5,6

9,1 vs 

5,7

...........

1. JCO 18: 3748; 2000
2. JCO 18: 3758; 2000
3. JCO 19: 2596; 2001
4. EORTC; ASCO 2001

 

 

Badania kliniczne nad AI 

w leczeniu 

uzupełniającym

Porównanie z TAM „head-to head” :

ATAC
BIG FEMTA
USON

Zmniejszenie ryzyka wytworzenia 

hormonooporności:

po 2-3 latach zamiana TAM na AI i odwrotnie

BIG FEMTA
BIG (031)
ARNO
po 5 latach 

zamiana TAM na AI i odwrotnie

MA 17
NSABP 33

Kombinacja z TAM:

ATAC

 

 

Główne punkty

Rozpoczęcie

06.1996

Planowany zasięg

9366

Obecny zasięg

zamknięcie 

03.2000
FU

30,7 m-cy 

Badanie ATAC (Adjuvant 

Tamoxifen

, Arimidex or the 

Combination)

*

*

R
a
n
d
o
m

i

z

a
c

j

a

Leczenie 

chirurgiczn

e

Tamoksyfen 20 mg od

Anastrozol 1 mg od

Tamoksyfen 20 mg od

Anastrozol 1 mg od

5 lat

Badania towarzyszące

• metabolizm lipidów

• metabolizm kości (BMD)

• endometrium (TV USG)

• farmakokinetyka 

• jakość życia (FACT – ES)

DFS/OS*

 

 

Średni wiek (lata)

64.1

64.1

64.3

Status receptorowy(%)

dodatni

83.7

83.3

84.0

ujemny

7.4

8.0

6.9

nieznany

8.9

8.7

9.1

Pierwotne leczenie (%)

mastektomia

47.8

47.3

48.1

T < 2 cm

64

63

64

limfadenektomia

95.6

96.7

95.2

N(+)

35

34

33

radioterapia

63.3

62.5

62.0

chemioterapia

22.3

20.8

20.8

Poprzedzające leczenie TAM1.6

1.7

1.7

Badanie ATAC – charakterystyka 

grupy

AnastrozolTamoksyfen

Kombinacja

(n=3125) (n=3116) (n=3125)

 

 

Badanie ATAC : 

pierwsze 

zdarzenia

 w populacji 

ITT

Pierwsze zdarzenie            

317

379

383

Nawrót miejscowy              67

8381

Przerzuty odległe                   156    181         202
Inwazyjny rak drugiej piersi

   930

23

Przedinwazyjny rak drugiej piersi  6 36
Zgon z powodu raka piersi

21

2

Zgon z innej przyczyny 7881

70

Baum et al. San Antonio Breast Cancer 
Symposium. 2001.

AnastrozolTamoksyfenKombinacja

(n=3125) (n=3116)(n=3125)

 

 

Badanie ATAC : czas wolny 

od choroby (DFS) (Kaplan-

Meier)

Krzywe odcięte po 42 
mies.

HR

95.2% CI

wartość 

p

ANA vs TAM

0.83

0.71–0.96

0.0129

Komb. vs TAM 1.02

0.88–1.18

0.7718

Anastrozol
Tamoksyfen
Kombinacja

Czas do zdarzenia (mies.)

O

d

s

e

te

k

 c

h

o

ry

c

h

 b

e

z 

zd

a

rz

e

ń

 (

%

)

0

80

85

90

95

100

0

6

12

18

24

30

36

42

Baum et al. San Antonio Breast Cancer Symposium. 
2001.

 

 

Badanie ATAC  - wyniki

Czas wolny od choroby (DFS) w populacji 

ITT

Anastrozol / TAM

0.83 0.71-0.960.0129

ANA+TAM / TAM 

1.02 0.88-1.180.7718

Czas wolny od choroby (DFS) w populacji 

ER+

Anastrozol / TAM 

0.78 0.65-0.930.0054

ANA+TAM / TAM 

1.02 0.87-1.210.7786

Przypadki raka w drugiej piersi 

Anastrozol / TAM 

0.42 0.22-0.790.0054

ANA+TAM / TAM 

0.84 0.51-1.400.5132

 

 

Badanie ATAC - różnice w 

toksyczności

-10

-5

0

5

10

Różnice między anastrozolem i TAM  (%)

-5.4%

-1.8%

-3.6%

-8.6%

 -1.1%

 -1.4%

 -0.7%

Złamania biodra, 
kręgosłupa nadgarstka

Złamania

Powikłania ze 
strony układu
kostno-
mięśniowego

-0.4%

Na korzyść

Na korzyść

 

 

anastrozolu

anastrozolu

Uderzenia gorąca

Zwiększenie wagi ciała*

Krwawienie z pochwy

6.6%

2.1%

0.8%

Rak endometrium

Incydenty niedokrwienne mózgu

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Zakrzepica żył głębokich

Upławy

Na korzyść 

Na korzyść 

tamoksyfenu

tamoksyfenu

*odsetek z 10% zwiększeniem wagi ciała od wagi wyjściowej do 2 roku 

badania.

 

 

Badanie ATAC  - wnioski

W porównaniu z TAM, zastosowanie 

anastrozolu wiąże się z 17% redukcją ryzyka 

nawrotu choroby ( HR= 0.83, p =0.0129)
W przeliczeniu na obniżenie bezwzględnego 

ryzyka nawrotu choroby anastrozol wykazuje 

1,5% korzyść 
Istotne jest, że anastrozol znacząco redukuje 

też ryzyko powstania raka drugiej piersi (HR 

=0,42, p=0.0068)
Zbyt krótki okres obserwacji nie pozwala na 

wyciągnięcie wniosków dotyczących przeżyć

 

 

Inne badania adiuwantowe z AI:

BIG FEMTA (letrozol)

Planowane badania 
towarzyszące
• metabolizm lipidów
• metabolizm kości

Letrozol 2.5 mg od

Tamoksyfen 20 mg od

Letrozol 2.5 mg od

Tamoksyen 20 

mg 

Letrozol 2.5 mg 

od

Tamoksyfen 20 mg 

R
A

N
D

O

M

I

Z
A
C

J

A

Lecz

enie 

rady

kaln

e

DFS/OS*

2 lata

3 lata

Główne punkty

Rozpoczęcie

03.1999

Planowany zasięg

5300

Obecny zasięg

4200

 

 

Letrozol 2.5 mg 
p.o. 

DFS/OS*

5  lat

5 lat

n=2400

n=2400

Lecze

nie 

radyk

alne

R
A

N
D
O

M

I

Z

A

C

J

A

Placebo p.o.

Inne badania adiuwantowe z 

AI:

NCIC MA-17 (Letrozole)

Badanie towarzyszące
• rak w drugiej piersi

• toksyczności

• jakość życia

• ocena metabolizmu lipidowego

• ocena metabolizmu kostnego

• gęstość mammograficzna piersi

• badania czynników predykcyjnych z 
guza

Główne punkty

rozpoczęcie

08. 1998

Planowany zasięg

4800

Obecny zasięg

3600

TAM

 

 

Rekomendacje ASCO 

Technology Assessment 

Comittee

Nadal w leczeniu uzupełniającym raka 

piersi rekomendowany jest TAM przez 5 

lat
Badania nad AI w leczeniu MBC, w 

leczeniu indukcyjnym raka piersi oraz 

wczesne wyniki badania ATAC, 

pozwalają przypuszczać, że również w 

leczeniu uzupełniającym, leki z tej grupy 

będą miały przewagę nad TAM, ale 

obecnie dostępne dane nie pozwalają na 

wysunięcie tak dalekich wniosków

 

 

Rekomendacje ASCO 

Technology Assessment 

Comittee

Wyniki badania ATAC są jeszcze bardzo 

„świeże” (mniej niż połowa chorych 

otrzymuje leczenie ponad 3 lata, mediana 

FU 33 m-ce), ale zachęcające
Na podstawie trialu ATAC zaakceptowano 

zastosowanie anastrozolu w leczeniu 

uzupełniającym chorych na raka piersi 

mających przeciwwskazania do TAM 

( ginekologiczne lub zatorowo-zakrzepowe) 

oraz u chorych otrzymujących wcześniej 

TAM jako chemoprewencję raka piersi

 

 

Wyniki toczących się badań 
nad rolą AI w leczeniu

 

raka 

piersi prawdopodobnie staną 
się podstawą do 
rekomendacji tych leków w 
leczeniu uzupełniającym 
chorych pomenopauzalnych.

Konieczne są też badania 
oceniające zastosowanie AI 
w chemoprewencji