Podstawy farmakokinetyki
klinicznej
FARMAKOLOGIA
nauka o leku
• FARMAKOKINETYKA
– wpływ organizmu na lek
• FARMAKODYNAMIKA
– wpływ leku na organizm
Procesy farmakokinetyczne
• L – UWALNIANIE (liberation)
• A – WCHŁANIANIE (absorption)
• D – DYSTRYBUCJA (distribution)
• M – METABOLIZM (metabolism)
• E – WYDALANIE (excretion)
UWALNIANIE
Rozpad postaci, w której lek został
wprowadzony (np. tabletki lub
kapsułki), uwolnienie jego cząsteczek
i ich rozpuszczenie w płynach
ustrojowych
Przebieg tych procesów zależy głównie
od czynników technologicznych
WCHŁANIANIE
Procesy związane z przejściem leku z
miejsca podania do krążenia
ogólnego
Dostępność biologiczna
(bioavailability)
Ułamek dawki substancji leczniczej,
który dostaje się w formie aktywnej
farmakologicznie do krążenia
ogólnego po podaniu
pozanaczyniowym oraz szybkość, z
jaką ten proces zachodzi
Dostępność biologiczna
zależy od:
• drogi podania
po podaniu dożylnym = 1 (100%)
• właściwości fizykochemicznych preparatu
(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa
cząsteczkowa)
• stanu fizjopatologicznego organizmu
(zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby
przewodu pokarmowego lub wątroby)
• efektu pierwszego przejścia
• interakcji pomiędzy lekami lub lekiem i
treścią pokarmową w miejscu wchłaniania
Określanie dostępności
biologicznej
• AUC
• C
max
• t
max
UWAGI
łączne traktowanie wszystkich trzech parametrów
MEC ≤ C
max
≤ MTC
Dostępność biologiczna
• Bezwzględna
porównanie badanego leku podanego
pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym
donaczyniowo
• Względna
porównanie preparatu badanego z preparatem
standardowym o znanej dostępności biologicznej
Efekt pierwszego przejścia
Intensywność metabolizowania leku w czasie
pierwszego przepływu przez wątrobę
Może wykluczyć doustną drogę podawania leku
lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest
dużo większa niż równoważna jej dawka
podawana dożylnie
drogi podania:
– doustna
– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej
– doodbytnicza (częściowo)
Efekt pierwszego przejścia
• propranolol, metoprolol, acebutolol
• nifedypina, werapamil
• nitrogliceryna
• ASA, paracetamol
• petydyna, morfina
• lidokaina
DYSTRYBUCJA
Proces rozmieszczania leku w
płynach i tkankach organizmu
Uwarunkowany przez:
• szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki
(pojęcie kompartmentu)
• szybkość transportu przez błony biologiczne
• wiązanie z białkami
Kompartment
Zespół tkanek, płynów ustrojowych
lub narządów, w których lek i jego
metabolity rozmieszczone są
równomiernie
Kompartment
• Kompartment centralny
osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione
(wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)
• Kompartment obwodowy (tkankowy)
tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione
(tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)
Objętość dystrybucji (Vd)
Hipotetyczna objętość płynów
ustrojowych, w której lek w stanie
stacjonarnym miałby podobne stężenie
jak we krwi
Vd bezwzględna - wyrażana w litrach
Vd względna – wyrażana w litrach/
kilogram
Objętość dystrybucji (Vd)
*Vd = 5l -
dystrybucja ograniczona jest do
krwi
*Vd = 10-20l -
przenikanie leku do ECF
*Vd = 25-35l -
przenikanie leku do ICF
*Vd = 40l -
rozmieszczanie we wszystkich
płynach
organizmu
*Vd > 100l -
lek silnie kumuluje się w
tkankach
Wiązanie leku z białkami
Odwracalny proces powstawania
kompleksu lek-białko
Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy
stopień wiązania leku
z białkami jest większy niż 80%
Wiązanie leku z białkami
Lek związany z białkami:
- jest nieaktywny farmakologicznie
- nie może przechodzić przez błony
biologiczne
- nie ulega metabolizmowi
- nie może się wydalać
Zmniejszenie stopnia wiązania leku:
* wzrost siły działania leku
* skrócenie czasu działania leku
Wiązanie leku z białkami
Stopień wiązania zależy od:
- stężenia leku
(wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych
dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)
- powinowactwa leku do miejsc wiążących
- stężenia białek
- obecność substancji egzogennych
(leki, trucizny
środowiskowe)
i endogennych
(kwasy tłuszczowe, bilirubina,
mocznik, hormony)
Leki o dużym stopniu
wiązania z białkami
• Pochodne kumaryny
• Chlorpropamid
• Fenylobutazon
• Salicylany
• Sulfonamidy
• Penicyliny
METABOLIZM
Szereg procesów biochemicznych,
których głównym celem jest
unieczynnienie leku oraz ułatwienie
jego eliminacjI z organizmu
Metabolizm
Procesy I fazy:
- Utlenianie
(przy udziale cytochromu P-450)
- Redukcja
- Hydroliza
Procesy II fazy:
- Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i
glicyną
- Acetylacja
- Metylacja
Metabolizm
Procesy I fazy prowadzą do:
- unieczynnienia leku macierzystego
- aktywacji do czynnej farmakologicznie postaci
(enalapril)
- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie
(imipramina)
Procesy II fazy prowadzą zawsze do
powstania związków nieczynnych
farmakologicznie
Czynniki wpływające na
metabolizm
Wiek pacjenta:
- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny
- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm
- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności
enzymów mikrosomalnych
Płeć
(mężczyźni metabolizują szybciej)
Stany chorobowe
(niewydolność krążenia, marskość
wątroby)
Interakcje lekowe
Czynniki genetyczne
Wpływ leków na enzymy
mikrosomalne
Inhibitory:
• Cymetydyna
• Propranolol
• Erytromycyna
• Doustne leki
antykoncepcyjne
• Ciprofloksacyna
• Sok z grapefruita
Induktory:
• Alkohol etylowy
• Barbiturany
• Nikotyna
• Rifampicyna
Podział leków ulegających
eliminacji wątrobowej
• Leki, których eliminacja zależy od
wydolności metabolicznej hepatocytów
(paracetamol, teofilina, prokainamid)
• Leki, których eliminacja zależy od
wydolności metabolicznej hepatocytów i od
stopnia wiązania z białkami
(diazepam,
rifampicyna)
• Leki, których eliminacja zależy od
przepływu wątrobowego
(lidokaina, propranolol)
WYDALANIE
Procesy związane z usuwaniem leku z
organizmu
Wydalanie
Przez nerki
(większość leków)
Z żółcią
(makrolidy, glikozydy)
Ze śliną
(fenytoina)
Z powietrzem wydychanym
(alkohol, środki znieczulenia ogólnego)
Z potem
(witamina B1)
Biologiczny okres półtrwania
Czas, po upływie którego stężenie
leku we krwi (surowicy) zmniejsza się
o połowę
t
½
= 0,693 / K
t
½
= 0,693 x Vd / Cl
Biologiczny okres półtrwania
Może być modyfikowany przez:
- czynniki genetyczne
- płeć
- wiek
- stan wydolności układu krążenia,
wątroby i nerek
- stan enzymów mikrosomalnych wątroby
Stężenie stacjonarne
Stan równowagi pomiędzy ilością
leku wprowadzanego do organizmu i
przez niego wydalanego
Jest ono osiągane po 4-5 okresach t ½
od podania pierwszej dawki
Farmakokinetyka
Liniowa
- szybkość procesów
farmakokinetycznych jest
proporcjonalna do stężenia leku
Nieliniowa
- szybkość procesów
farmakokinetycznych zmienia się wraz
ze zmianą stężenia leku w sposób
nieliniowy