Estrogeny 2013

background image

Estrogeny

background image

Biosynteza estrogenów

Estrogeny wytwarzane są przez aromatyzację androgenów.

Kompleks enzymatyczny określany jako aromataza zawiera
oksydazę P-450 o mieszanej funkcji.

Z testosteronu produkowany jest estradiol.

Z andriostandionu wytwarzany jest estron.

background image

Receptory estrogenowe i mechanizm działania

estrogenów

Estrogeny działają poprzez interakcję z receptorami
estrogenowymi, które należą do nadrodziny receptorów
jądrowych.
Geny receptorów estrogenowych są zlokalizowane na oddzielnych
chromosomach:

ESR

1

– koduje ERα

ESR

2

– koduje ERβ.

background image

Receptory estrogenowe c.d.

Receptor estrogenowy jest podzielony na 6 funkcjonalnych
domen:

domena A/B zawiera segment aktywacyjny AF-1

(activation

function – 1) i może aktywować transkrypcję

niezależnie od

ligandu;

domena C zawiera domenę wiążącą DNA (DNA-

binding

domain), która zawiera cztery cysteiny

rozmieszczone w

dwóch cynkowych palcach; domena ta

przyłącza receptor do

DNA;

domena E/F posiada domenę zawierającą funkcję

aktywacyjną AF-2 oraz domenę HBD (hormone binding
domain) warunkująca wiązanie ligandu do receptora.

background image

Receptory estrogenowe c.d.

Ludzki receptor ERβ nie zawiera domeny AF-1.

W obu receptorach estrogenowych domeny DBD (DNA-binding
domain)
mają w 95 % homologiczny skład aminokwasów.
Sugeruje to, że oba receptory rozpoznają podobne sekwencje
aminokwasów i stad mogą regulować czynność tych samych
genów.

Domena HBD w receptorach ERα i ERβ jest homologiczna tylko
w 53 %.

Różnice w budowie ERα i ERβ wskazują, że obie izoformy
receptora estrogenowego spełniają różne funkcje fizjologiczne i
wykazują zróżnicowane powinowactwo do estrogenów.

background image

Receptory estrogenowe c.d.

ERα – wykazuje znaczna ekspresję w żeńskim szlaku
reprodukcyjnym – głównie macicy, pochwie i jajnikach oraz
gruczołach piersiowych;
Występuje tez w podwzgórzu, komórkach śródbłonkowych i
mięśniach gładkich naczyń.

ERβ – wykazuje znaczna ekspresję w jajnikach i prostacie; ma
niską ekspresję w płucach, kościach i w naczyniach.

Wiele komórek wykazuje ekspresje obu receptorów, które mogą
przybierac forme homo- i heterodimerow.

background image

Mechanizm działania estrogenów

Po przyłączeniu ligandu (estrogen) do receptora następuje
dimeryzacja receptorów estrogenowych.
Domeną DBD heterodimery przyłączają się do DNA i przez
aktywatory AF-1 i AF-2 mogą wpływać na aktywność promotora
transkrypcji.
Do regulacji aktywności promotora transkrypcji może być
potrzebny tylko jeden receptor estrogenowy lub oba receptory
heterodimeru jednocześnie.
W zależności od funkcji fizjologicznej procesy transkrypcji DNA w
komórkach poszczególnych tkanek mogą być pobudzane tylko
przez jeden aktywator: AF-1 lub AF-2 albo przez oba aktywatory
AF-1 i AF-2.
Aktywator AF-1 może być pobudzany niezależnie od estrogenów.
Aktywator AF-2 jest pobudzany tylko przez estrogeny.

background image

Miejsca wytwarzania estrogenów

Estradiol i estron powstają w:
1. Jajnikach, głównie w komórkach osłonki pęcherzyka

jajnikowego i zluteinizowanych komórkach osłonki ciałka
żółtego, ponadto także w komórkach ziarnistych i
strukturach osłonkowych zrębu jajnika.

2. Łożysku, przede wszystkim w zespólni (syncytium)

kosmków. Synteza estrogenów w łożysku w znacznej części
następuje przez transformację dehydroepiandrosteronu,
który pochodzi z kory nadnerczy matki i płodu.

3. Warstwie siateczkowatej kory nadnerczy (dlatego u kobiet

po operacyjnej kastracji wydzielane są mierzalne ilości
estrogenów).

4. Narządach obwodowych na drodze konwersji z testosteronu

i innych androgenów.

background image

Miejsca wytwarzania estrogenów c.d.

O estriolu wiadomo, że poza ciążą jest on jedynie
metabolitem estradiolu i estronu.

Podczas ciąży wskutek zmienionych procesów
enzymatycznych jest wytwarzany wspólnie przez
matkę i płód, głównie z dehydroepiandrosteronu.

Oznaczanie estriolu podczas ciąży jest zatem ważnym
testem oceniającym czynnościową jedność matczyno-
płodową

background image

Ilość wytwarzanych estrogenów

Dzienne wytwarzanie estrogenów w jajnikach podczas cyklu
miesiączkowego wynosi od 0.1 do 0.35 mg.

Całkowita ilość estrogenów wytwarzanych podczas
prawidłowego cyklu wynosi od 4 do 8 mg.

Stężenie estrogenów zmienia się cyklicznie.

We wczesnej fazie pęcherzykowej stężenie estrogenów wynosi od 50
pg/ml do 80 pg/ml.
W późnej fazie pęcherzykowej szybko wzrasta, osiągając stężenia
przedowulacyjne od 200 do 300 pg/ml.
W czasie jajeczkowania ponownie zmniejsza się stężenie estrogenów i
podczas następującej fazy ciałka żółtego osiągają płaski szczyt, który
nie przekracza 150 pg/ml.
W czasie miesiączki osiągają stężenie wyjściowe.

background image

Metabolizm estrogenów

Metabolizm estrogenów zachodzi w:
1. Narządach docelowych narządy płciowe, gruczoły sutkowe)
2. Wątrobie
3. Nerkach
4. Nadnerczach
5. Krwinkach czerwonych

Dzięki obecności we krwi 17β-dehydrogenazy we wszystkich tych
narządach istnieją możliwości przekształcania 17β-estradiolu do
estronu.
Wątroba ma ponadto 16α-hydroksylazę, która umożliwia
powstawanie w niej estriolu i 16α-hydroksyestronu.
Wątroba ma również zdolność hydroksylacji i metylacji przy C-2.

background image

Eliminacja estrogenów

Eliminacja estrogenów z organizmu odbywa się głównie z
moczem.

Estradiol, estron i estriol wydalają się z moczem przede
wszystkim jako metabolity połączone z kwasem
glukuronowym, a tylko w niewielkim stopniu jako siarczany.

Wydalanie estrogenów jest zależne od fazy cyklu:

w I fazie 10 – 25 µg/24 h,
w II fazie 30 - 50 µg/24 h.

Podczas ciąży głównym estrogenem wydalanym z moczem jest
glukuronian estriolu.

Niewielka ilość estrogenów jest wydalana z kałem.

background image

Klirens metaboliczny hormonów steroidowych

Stężenie hormonu we krwi jest wypadkową jego wytwarzania i

katabolizmu.

Wytwarzanie hormonu – stężenie we krwi = klirens metaboliczny

Klirens metaboliczny (MCR) polega na tym, że w określonej jednostce czasu cała

objętość osocza zostaje oczyszczona z danego związku (metabolizm,
wydalanie).

Pod względem wielkości MCR, hormony steroidowe można
podzielić na 3 grupy:

1. MCR jest równy przepływowi przez wątrobę – 1500 l/24 h

(aldosteron,

DHA) – cała ilość jest rozkładana przy przejściu

przez wątrobę.

2. MCR jest mniejszy niż przepływ przez wątrobę (testosteron,

kortyzol, estradiol); te hormony są chronione przed metabolizmem.

3. MCR jest znacznie większy niż przepływ przez wątrobę

(androstendiol, progesteron); istnieje znaczny metabolizm
pozawątrobowy.

background image

Białka transportowe osocza dla estrogenów i
gestagenów

SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (sexual hormone
binding globulin)
CBG – globulina wiążąca kortykosteroidy (corticoid binding
globulin)

Z SHBG wiążą się:

estrogeny,
testosteron,
DTH.

Z CBG wiążą się:

progestyny,
kortyzol.

CBG wykazuje małe powinowactwo do estradiolu, estronu,
testosteronu i DHT.

background image

Działanie biologiczne estrogenów

1. Działanie estrogenów na narządy płciowe

2. Nieswoiste (pozanarządowe) działanie

estrogenów

background image

Działanie estrogenów na narządy płciowe

1. Nabłonek pochwy

Estrogeny (głównie estriol) działają silnie proliferacyjnie na
nabłonek pochwy.
Estradiol powoduje zwiększenie odsetka komórek
powierzchniowych, wpływa na ich kwasochłonność i
kariopyknozę (caryopycnosis).

Stosunek powierzchniowych komórek z pyknotycznym jądrem do niżej
położonych komórek z pęcherzykowatym jądrem stanowi wskaźnik
(indeks) kariopyknozy
.

Wskaźnik (indeks) eozynofilii to stosunek liczby komórek
kwasochłonnych do niekwasochłonnych.

Określenie wskaźnika kariopyknozy (w mniejszym
stopniu wskaźnika eozynofilii) jest ważną metodą
oceny działania estrogenów na nabłonek pochwy.

background image

2. Gruczoły kanału szyjki macicy

Estrogeny mają wpływ na tworzenie i wydzielanie śluzu (jego
ilość i jakość zależy od fazy cyklu miesiączkowego).
W wyniku działania estradiolu w późnej fazie folikularnej śluz
jest wodnisty, obfity, ciągliwy i krystalizuje w postaci paproci.
Jest on łatwo przepuszczalny dla plemników.

3. Macica

Działanie estrogenów polega na zwiększeniu przepływu krwi
przez macicę, powiększenie objętości masy mięśniowej przez
zwiększenie biosyntezy białek i zwiększeniu uwodnienia
macicy.
Biosynteza białek kurczliwych wzmaga wrażliwość mięśnia
macicznego na oksytocynę.
Zasadnicze działanie estrogenów dotyczy błony śluzowej
macicy (endometrium). Pobudzają one wzrost błony śluzowej
macicy (komórek nabłonkowych, podścieliska i naczyń) oraz
gruczołów, które wzrastają ale pozostają proste.

background image

4. Jajowody

Pod wpływem estrogenów rozwija się nabłonek rzęskowy.
Estrogeny wpływają również na kurczliwość jajowodów,
ułatwiając transport zapłodnionego jaja.

5. Gruczoł sutkowy

Estrogeny i progesteron pobudzają wzrost tkanki gruczołowej
i przyczyniają się do zrazikowo-cewkowo-przewodowej
budowy. Rozwój sutka jest ponadto wspierany przez
prolaktynę, hormon wzrostu, hormony gruczołu tarczowego,
hormony przytarczyc, insulinę i kortyzol.
Estrogeny pobudzają wzrost i rozrost nabłonka dróg
wyprowadzających.
Gestageny pobudzają tworzenie pęcherzyków nabłonka
wydzielniczego.

background image

Nieswoiste (pozanarządowe) działanie

estrogenów

1. Ośrodkowe działanie estrogenów

Wpływ na wydzielanie hormonów gonadotropowych.

2. Działanie estrogenów na układ wegetatywny

Zwiększenie aktywności układu przywspółczulnego.
Zwiększenie wydolności i hamowanie depresji.

3. Estrogeny a przemiana materii

Zwiększają ukrwienie i przepuszczalność błony
komórkowej, zatrzymują K

+

, Ca

2+

i H

2

O.

Zmniejszają stężenie β-lipoprotein i cholesterolu, a
zwiększają stężenie α-lipoprotein.
Powodują hyperglikemię, która w warunkach fizjologicznych
zostaje wyrównana zwiększonym wydzielaniem insuliny.
powodują zwiększenie białek transportujących osocza:
transkortyny, TBG i SHBG.

background image

4. Estrogeny a czynniki krzepnięcia

Zwiększają stężenie protrombiny, zwiększają zdolność
adhezyjną płytek krwi , zmniejszają aktywność
antytrombiny III.

5. Kości

Estrogeny zwiększają wbudowywanie Ca i P do kości;
przyśpieszają kostnienie tarcz wzrostowych kości długich.

6. Skóra

Powodują rozrost skóry.

background image

Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne
kości

proces przebudowy kości jest regulowany przez
17β-estradiol; 17

α

-estradiol nie wykazuje tego

działania
→ 17β-estradiol przyspiesza proces przekształcania
mezenchymalnych komórek zrębu siateczki w
osteoblasty
→ 17β-estradiol w osteoblastach zwiększa
wytwarzanie kolagenu typu I
→ 17β-estradiol może pobudzać aktywność
osteoblastów pośrednio przez stymulację
wydzielania limfokin przez limfocyty T (limfokiny
pobudzają wzrost i różnicowanie osteoblastów)
→ Estrogeny hamują powstawanie osteoklastów
przez hamowanie wytwarzania IL-1 i TNF-α w
monocytach oraz IL-1
w limfocytach T
→ Estrogeny hamują dojrzewanie osteoklastów przez
hamowanie wytwarzania RANKL, PGE2 i czynnika
pobudzającego wzrost kolonii makrofagów (M-CSF)

background image

Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne
kości

Estrogeny przez wzrost wytwarzania IL-6 w komórkach
zrębu siateczki pobudzają w osteoblastach wytwarzanie
białka OPG (osteoprotegeryny)
i zwiększają inaktywację RANKL
→ Estrogeny przez zwiększenie wytwarzania TGF-β w
komórkach zrębu przyspieszają proces apoptozy
osteoklastów
→ Niedobór 17β-estradiolu → zmniejszenie aktywności
osteoblastów → zwiększenie aktywności osteoklastów na
skutek braku hamowania osteoklastów przez osteoblasty
na drodze parakrynnej oraz w wyniku braku hamowania
przez estrogeny pobudzającego działania parathormonu
na osteoklasty → osteoporoza pomenopauzalna

Podręcznik prof. Jańca strony 874
- 875

background image

Wpływ menopauzy na starzenie się skóry
publikacja

Przygotować
→ wpływ estrogenów na skórę
→ zmiany skórne związane z menopauzą
→ wpływ HTZ na skórę

działania niepożądane

estrogenów !!! (ryzyko
onkologiczne i inne; stosujemy
tylko gdy objawy systemowe
menopauzy są uciążliwe; zmiany
skórne nie są wskazaniem do
substytucji hormonalnej)

background image

Zastosowanie estrogenów

2. Estrogeny w menopauzie.
3. Zaburzenia miesiączkowania

background image

Estradiol - działania niepożądane

1. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności,

jadłowstręt, wymioty, skurcze jelitowe, wzdęcia, żółtaczka
cholestatyczna, ułatwione powstawanie kamieni żółciowych).

2. Zaburzenia układu moczowo – płciowego (zatrzymywanie H

2

O

i

Na

+

w organizmie, krwawienia i plamienia z dróg rodnych,

nadmierne wytwarzanie śluzu w szyjce macicy,

uczynnienie

objawów endometriozy, hiperplazja blony

sluzowej macicy, objawy

podrażnienia pęcherza

moczowego).

3. Zaburzenia endokrynologiczne (zwiększenie stężenia glukozy

we krwi i obniżenie tolerancji na węglowodany).

4. Zaburzenia ze strony OUN (bóle głowy, depresje, niepokój,

zawroty głowy, uczucie zmeczenia).

background image

Estradiol – dz. niepożądane c.d.

5. Zaburzenia dermatologiczne (wypadanie włosów, skórne

reakcje

alergiczne, wysypki, wybroczyny, świąd skóry,

przebarwienia na skórze, grzybica pochwy).

6. Zaburzenia sercowo-naczyniowe (podwyższenie ciśnienia

tętniczego, nasilenie bólów migrenowych).

7. Zaburzenia hematologiczne związane ze zwiększeniem

krzepnięcia krwi zakrzepowe; zwiększa stężenie protrombiny
i czynników krzepnięcia VII, VIII, IX i X (zapalenie żył,
zatorowość płucna, zakrzepica naczyń mózgowych).

8. Nie można też wykluczyć możliwości zakrzepicy naczyń

wieńcowych i naczyń siatkówki oraz zapalenia nerwu
wzrokowego.

background image

Estradiol – dz. niepożądane c.d.

9. Estradiol może wywołać lub zaostrzyć porfirię.

10. Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.

11. Może powodować rozwój nowotworów piersi, macicy i

wątroby.

12. Może powodować nadwrażliwość na noszone soczewki

kontaktowe.

13. Podczas stosowania plastrów na skórę może się pojawić

świąd i podrażnienie skóry w miejscu naklejenia plastra.


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
wykłady NA TRD (7) 2013 F cz`
Pr UE Zródła prawa (IV 2013)
W WO 2013 technologia
TEORIE 6 2013 R
Wyk ECiUL#1 2013
Leczenie wrzodziejacego zapalenia jelit, wyklad 2013
TEORIE 1 2013 IIR
Wyk ECiUL#9S 2013
Problemy zrownowazonego rozwoju UKG 2013
wykład 15 bezrobocie 2013
Temat6+modyf 16 05 2013
Antropologialiteracka2012 2013
2013 MYSLENIE inteligencja
psychologia ogólna W5 2013


więcej podobnych podstron