Estrogeny
Biosynteza estrogenów
Estrogeny wytwarzane są przez aromatyzację androgenów.
Kompleks enzymatyczny określany jako aromataza zawiera
oksydazę P-450 o mieszanej funkcji.
Z testosteronu produkowany jest estradiol.
Z andriostandionu wytwarzany jest estron.
Receptory estrogenowe i mechanizm działania
estrogenów
Estrogeny działają poprzez interakcję z receptorami
estrogenowymi, które należą do nadrodziny receptorów
jądrowych.
Geny receptorów estrogenowych są zlokalizowane na oddzielnych
chromosomach:
ESR
1
– koduje ERα
ESR
2
– koduje ERβ.
Receptory estrogenowe c.d.
Receptor estrogenowy jest podzielony na 6 funkcjonalnych
domen:
domena A/B zawiera segment aktywacyjny AF-1
(activation
function – 1) i może aktywować transkrypcję
niezależnie od
ligandu;
domena C zawiera domenę wiążącą DNA (DNA-
binding
domain), która zawiera cztery cysteiny
rozmieszczone w
dwóch cynkowych palcach; domena ta
przyłącza receptor do
DNA;
domena E/F posiada domenę zawierającą funkcję
aktywacyjną AF-2 oraz domenę HBD (hormone binding
domain) warunkująca wiązanie ligandu do receptora.
Receptory estrogenowe c.d.
Ludzki receptor ERβ nie zawiera domeny AF-1.
W obu receptorach estrogenowych domeny DBD (DNA-binding
domain)
mają w 95 % homologiczny skład aminokwasów.
Sugeruje to, że oba receptory rozpoznają podobne sekwencje
aminokwasów i stad mogą regulować czynność tych samych
genów.
Domena HBD w receptorach ERα i ERβ jest homologiczna tylko
w 53 %.
Różnice w budowie ERα i ERβ wskazują, że obie izoformy
receptora estrogenowego spełniają różne funkcje fizjologiczne i
wykazują zróżnicowane powinowactwo do estrogenów.
Receptory estrogenowe c.d.
ERα – wykazuje znaczna ekspresję w żeńskim szlaku
reprodukcyjnym – głównie macicy, pochwie i jajnikach oraz
gruczołach piersiowych;
Występuje tez w podwzgórzu, komórkach śródbłonkowych i
mięśniach gładkich naczyń.
ERβ – wykazuje znaczna ekspresję w jajnikach i prostacie; ma
niską ekspresję w płucach, kościach i w naczyniach.
Wiele komórek wykazuje ekspresje obu receptorów, które mogą
przybierac forme homo- i heterodimerow.
Mechanizm działania estrogenów
Po przyłączeniu ligandu (estrogen) do receptora następuje
dimeryzacja receptorów estrogenowych.
Domeną DBD heterodimery przyłączają się do DNA i przez
aktywatory AF-1 i AF-2 mogą wpływać na aktywność promotora
transkrypcji.
Do regulacji aktywności promotora transkrypcji może być
potrzebny tylko jeden receptor estrogenowy lub oba receptory
heterodimeru jednocześnie.
W zależności od funkcji fizjologicznej procesy transkrypcji DNA w
komórkach poszczególnych tkanek mogą być pobudzane tylko
przez jeden aktywator: AF-1 lub AF-2 albo przez oba aktywatory
AF-1 i AF-2.
Aktywator AF-1 może być pobudzany niezależnie od estrogenów.
Aktywator AF-2 jest pobudzany tylko przez estrogeny.
Miejsca wytwarzania estrogenów
Estradiol i estron powstają w:
1. Jajnikach, głównie w komórkach osłonki pęcherzyka
jajnikowego i zluteinizowanych komórkach osłonki ciałka
żółtego, ponadto także w komórkach ziarnistych i
strukturach osłonkowych zrębu jajnika.
2. Łożysku, przede wszystkim w zespólni (syncytium)
kosmków. Synteza estrogenów w łożysku w znacznej części
następuje przez transformację dehydroepiandrosteronu,
który pochodzi z kory nadnerczy matki i płodu.
3. Warstwie siateczkowatej kory nadnerczy (dlatego u kobiet
po operacyjnej kastracji wydzielane są mierzalne ilości
estrogenów).
4. Narządach obwodowych na drodze konwersji z testosteronu
i innych androgenów.
Miejsca wytwarzania estrogenów c.d.
O estriolu wiadomo, że poza ciążą jest on jedynie
metabolitem estradiolu i estronu.
Podczas ciąży wskutek zmienionych procesów
enzymatycznych jest wytwarzany wspólnie przez
matkę i płód, głównie z dehydroepiandrosteronu.
Oznaczanie estriolu podczas ciąży jest zatem ważnym
testem oceniającym czynnościową jedność matczyno-
płodową
Ilość wytwarzanych estrogenów
Dzienne wytwarzanie estrogenów w jajnikach podczas cyklu
miesiączkowego wynosi od 0.1 do 0.35 mg.
Całkowita ilość estrogenów wytwarzanych podczas
prawidłowego cyklu wynosi od 4 do 8 mg.
Stężenie estrogenów zmienia się cyklicznie.
We wczesnej fazie pęcherzykowej stężenie estrogenów wynosi od 50
pg/ml do 80 pg/ml.
W późnej fazie pęcherzykowej szybko wzrasta, osiągając stężenia
przedowulacyjne od 200 do 300 pg/ml.
W czasie jajeczkowania ponownie zmniejsza się stężenie estrogenów i
podczas następującej fazy ciałka żółtego osiągają płaski szczyt, który
nie przekracza 150 pg/ml.
W czasie miesiączki osiągają stężenie wyjściowe.
Metabolizm estrogenów
Metabolizm estrogenów zachodzi w:
1. Narządach docelowych narządy płciowe, gruczoły sutkowe)
2. Wątrobie
3. Nerkach
4. Nadnerczach
5. Krwinkach czerwonych
Dzięki obecności we krwi 17β-dehydrogenazy we wszystkich tych
narządach istnieją możliwości przekształcania 17β-estradiolu do
estronu.
Wątroba ma ponadto 16α-hydroksylazę, która umożliwia
powstawanie w niej estriolu i 16α-hydroksyestronu.
Wątroba ma również zdolność hydroksylacji i metylacji przy C-2.
Eliminacja estrogenów
Eliminacja estrogenów z organizmu odbywa się głównie z
moczem.
Estradiol, estron i estriol wydalają się z moczem przede
wszystkim jako metabolity połączone z kwasem
glukuronowym, a tylko w niewielkim stopniu jako siarczany.
Wydalanie estrogenów jest zależne od fazy cyklu:
w I fazie 10 – 25 µg/24 h,
w II fazie 30 - 50 µg/24 h.
Podczas ciąży głównym estrogenem wydalanym z moczem jest
glukuronian estriolu.
Niewielka ilość estrogenów jest wydalana z kałem.
Klirens metaboliczny hormonów steroidowych
Stężenie hormonu we krwi jest wypadkową jego wytwarzania i
katabolizmu.
Wytwarzanie hormonu – stężenie we krwi = klirens metaboliczny
Klirens metaboliczny (MCR) polega na tym, że w określonej jednostce czasu cała
objętość osocza zostaje oczyszczona z danego związku (metabolizm,
wydalanie).
Pod względem wielkości MCR, hormony steroidowe można
podzielić na 3 grupy:
1. MCR jest równy przepływowi przez wątrobę – 1500 l/24 h
(aldosteron,
DHA) – cała ilość jest rozkładana przy przejściu
przez wątrobę.
2. MCR jest mniejszy niż przepływ przez wątrobę (testosteron,
kortyzol, estradiol); te hormony są chronione przed metabolizmem.
3. MCR jest znacznie większy niż przepływ przez wątrobę
(androstendiol, progesteron); istnieje znaczny metabolizm
pozawątrobowy.
Białka transportowe osocza dla estrogenów i
gestagenów
SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (sexual hormone
binding globulin)
CBG – globulina wiążąca kortykosteroidy (corticoid binding
globulin)
Z SHBG wiążą się:
estrogeny,
testosteron,
DTH.
Z CBG wiążą się:
progestyny,
kortyzol.
CBG wykazuje małe powinowactwo do estradiolu, estronu,
testosteronu i DHT.
Działanie biologiczne estrogenów
1. Działanie estrogenów na narządy płciowe
2. Nieswoiste (pozanarządowe) działanie
estrogenów
Działanie estrogenów na narządy płciowe
1. Nabłonek pochwy
Estrogeny (głównie estriol) działają silnie proliferacyjnie na
nabłonek pochwy.
Estradiol powoduje zwiększenie odsetka komórek
powierzchniowych, wpływa na ich kwasochłonność i
kariopyknozę (caryopycnosis).
Stosunek powierzchniowych komórek z pyknotycznym jądrem do niżej
położonych komórek z pęcherzykowatym jądrem stanowi wskaźnik
(indeks) kariopyknozy.
Wskaźnik (indeks) eozynofilii to stosunek liczby komórek
kwasochłonnych do niekwasochłonnych.
Określenie wskaźnika kariopyknozy (w mniejszym
stopniu wskaźnika eozynofilii) jest ważną metodą
oceny działania estrogenów na nabłonek pochwy.
2. Gruczoły kanału szyjki macicy
Estrogeny mają wpływ na tworzenie i wydzielanie śluzu (jego
ilość i jakość zależy od fazy cyklu miesiączkowego).
W wyniku działania estradiolu w późnej fazie folikularnej śluz
jest wodnisty, obfity, ciągliwy i krystalizuje w postaci paproci.
Jest on łatwo przepuszczalny dla plemników.
3. Macica
Działanie estrogenów polega na zwiększeniu przepływu krwi
przez macicę, powiększenie objętości masy mięśniowej przez
zwiększenie biosyntezy białek i zwiększeniu uwodnienia
macicy.
Biosynteza białek kurczliwych wzmaga wrażliwość mięśnia
macicznego na oksytocynę.
Zasadnicze działanie estrogenów dotyczy błony śluzowej
macicy (endometrium). Pobudzają one wzrost błony śluzowej
macicy (komórek nabłonkowych, podścieliska i naczyń) oraz
gruczołów, które wzrastają ale pozostają proste.
4. Jajowody
Pod wpływem estrogenów rozwija się nabłonek rzęskowy.
Estrogeny wpływają również na kurczliwość jajowodów,
ułatwiając transport zapłodnionego jaja.
5. Gruczoł sutkowy
Estrogeny i progesteron pobudzają wzrost tkanki gruczołowej
i przyczyniają się do zrazikowo-cewkowo-przewodowej
budowy. Rozwój sutka jest ponadto wspierany przez
prolaktynę, hormon wzrostu, hormony gruczołu tarczowego,
hormony przytarczyc, insulinę i kortyzol.
Estrogeny pobudzają wzrost i rozrost nabłonka dróg
wyprowadzających.
Gestageny pobudzają tworzenie pęcherzyków nabłonka
wydzielniczego.
Nieswoiste (pozanarządowe) działanie
estrogenów
1. Ośrodkowe działanie estrogenów
Wpływ na wydzielanie hormonów gonadotropowych.
2. Działanie estrogenów na układ wegetatywny
Zwiększenie aktywności układu przywspółczulnego.
Zwiększenie wydolności i hamowanie depresji.
3. Estrogeny a przemiana materii
Zwiększają ukrwienie i przepuszczalność błony
komórkowej, zatrzymują K
+
, Ca
2+
i H
2
O.
Zmniejszają stężenie β-lipoprotein i cholesterolu, a
zwiększają stężenie α-lipoprotein.
Powodują hyperglikemię, która w warunkach fizjologicznych
zostaje wyrównana zwiększonym wydzielaniem insuliny.
powodują zwiększenie białek transportujących osocza:
transkortyny, TBG i SHBG.
4. Estrogeny a czynniki krzepnięcia
Zwiększają stężenie protrombiny, zwiększają zdolność
adhezyjną płytek krwi , zmniejszają aktywność
antytrombiny III.
5. Kości
Estrogeny zwiększają wbudowywanie Ca i P do kości;
przyśpieszają kostnienie tarcz wzrostowych kości długich.
6. Skóra
Powodują rozrost skóry.
Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne
kości
→ proces przebudowy kości jest regulowany przez
17β-estradiol; 17
α
-estradiol nie wykazuje tego
działania
→ 17β-estradiol przyspiesza proces przekształcania
mezenchymalnych komórek zrębu siateczki w
osteoblasty
→ 17β-estradiol w osteoblastach zwiększa
wytwarzanie kolagenu typu I
→ 17β-estradiol może pobudzać aktywność
osteoblastów pośrednio przez stymulację
wydzielania limfokin przez limfocyty T (limfokiny
pobudzają wzrost i różnicowanie osteoblastów)
→ Estrogeny hamują powstawanie osteoklastów
przez hamowanie wytwarzania IL-1 i TNF-α w
monocytach oraz IL-1
w limfocytach T
→ Estrogeny hamują dojrzewanie osteoklastów przez
hamowanie wytwarzania RANKL, PGE2 i czynnika
pobudzającego wzrost kolonii makrofagów (M-CSF)
Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne
kości
→ Estrogeny przez wzrost wytwarzania IL-6 w komórkach
zrębu siateczki pobudzają w osteoblastach wytwarzanie
białka OPG (osteoprotegeryny)
i zwiększają inaktywację RANKL
→ Estrogeny przez zwiększenie wytwarzania TGF-β w
komórkach zrębu przyspieszają proces apoptozy
osteoklastów
→ Niedobór 17β-estradiolu → zmniejszenie aktywności
osteoblastów → zwiększenie aktywności osteoklastów na
skutek braku hamowania osteoklastów przez osteoblasty
na drodze parakrynnej oraz w wyniku braku hamowania
przez estrogeny pobudzającego działania parathormonu
na osteoklasty → osteoporoza pomenopauzalna
Podręcznik prof. Jańca strony 874
- 875
Wpływ menopauzy na starzenie się skóry
publikacja
Przygotować
→ wpływ estrogenów na skórę
→ zmiany skórne związane z menopauzą
→ wpływ HTZ na skórę
→
działania niepożądane
estrogenów !!! (ryzyko
onkologiczne i inne; stosujemy
tylko gdy objawy systemowe
menopauzy są uciążliwe; zmiany
skórne nie są wskazaniem do
substytucji hormonalnej)
Zastosowanie estrogenów
2. Estrogeny w menopauzie.
3. Zaburzenia miesiączkowania
Estradiol - działania niepożądane
1. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności,
jadłowstręt, wymioty, skurcze jelitowe, wzdęcia, żółtaczka
cholestatyczna, ułatwione powstawanie kamieni żółciowych).
2. Zaburzenia układu moczowo – płciowego (zatrzymywanie H
2
O
i
Na
+
w organizmie, krwawienia i plamienia z dróg rodnych,
nadmierne wytwarzanie śluzu w szyjce macicy,
uczynnienie
objawów endometriozy, hiperplazja blony
sluzowej macicy, objawy
podrażnienia pęcherza
moczowego).
3. Zaburzenia endokrynologiczne (zwiększenie stężenia glukozy
we krwi i obniżenie tolerancji na węglowodany).
4. Zaburzenia ze strony OUN (bóle głowy, depresje, niepokój,
zawroty głowy, uczucie zmeczenia).
Estradiol – dz. niepożądane c.d.
5. Zaburzenia dermatologiczne (wypadanie włosów, skórne
reakcje
alergiczne, wysypki, wybroczyny, świąd skóry,
przebarwienia na skórze, grzybica pochwy).
6. Zaburzenia sercowo-naczyniowe (podwyższenie ciśnienia
tętniczego, nasilenie bólów migrenowych).
7. Zaburzenia hematologiczne związane ze zwiększeniem
krzepnięcia krwi zakrzepowe; zwiększa stężenie protrombiny
i czynników krzepnięcia VII, VIII, IX i X (zapalenie żył,
zatorowość płucna, zakrzepica naczyń mózgowych).
8. Nie można też wykluczyć możliwości zakrzepicy naczyń
wieńcowych i naczyń siatkówki oraz zapalenia nerwu
wzrokowego.
Estradiol – dz. niepożądane c.d.
9. Estradiol może wywołać lub zaostrzyć porfirię.
10. Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.
11. Może powodować rozwój nowotworów piersi, macicy i
wątroby.
12. Może powodować nadwrażliwość na noszone soczewki
kontaktowe.
13. Podczas stosowania plastrów na skórę może się pojawić
świąd i podrażnienie skóry w miejscu naklejenia plastra.